CC BY
23
УДК 616.24036.1206:616.131008.331.1 DOI: 10.22141/2224-1485.6.62.2018.153931
Радченко Г.Д.
Науково-консультативний експертний центр легеневоÏппертензИ ДУ «ННЦ «1нституткардюлоп!' iMeHi академiка М.Д. Стражеска» НАМН Укра'ни, м. Ки'в, Укра'на
HoBi можливост лкування легенево'| артерiальнol та xp0Hi4H0i трoмбoембoлiчнol легенево!' гтертензи в Укра'|'ш
Резюме. Метою даног статтi був огляд данихлтератури щодо ефективностi та безnечностi за-стосування бозентану в лжувант легеневог гшертензи. Окрiм того, висвiтлюються питання дiа-гностики, класифжаци та патогенезу легеневог гтертензи. Автор дшшов висновку, що бозентан е достатньо ефективним препаратом як у монотерапи, так i в складi комбшованог терапи пащен-тiв iз легеневою артерiальною гтертензiею. При хротчнш тромбоемболiчнiй легеневш гшертензи застосування бозентану е можливим, але позитивт змши не е такими вираженими, як у пацiентiв iз легеневою артерiальною гтертензiею. Розглядаються дат лтератури щодо можливих побiчних явищ бозентану та способiв х уникнути.
Ключовi слова: легенева гтертензiя; специфiчна тератя; блокатори рецепторiв ендотелшу; бо-зентан
ОГЛЯД АРТЕРИАЛЬНАЯ8 ^
REVIEW " ГИПЕРТЕНЗИЯ ^
Вступ
Легенева гiпертензiя (ЛГ) — це гемодинамiч-ний та патофiзiологiчний стан, який характеризуемся тдвищенням середнього тиску в легеневш артерп (ЛА) > 25 мм рт.ст., що ощнюеться за дани-ми катетеризацп правих вщдЫв серця [1]. Видшя-ють бшьше 50 хвороб, при яких можливим е збшь-шення рiвня АТ у ЛА. Серед них 80 % пов'язано iз захворюваннями лiвих вщдЫв серця, 10 % — iз захворюваннями легень, iншi — з ураженням ле-геневих артерш (так звана легенева артерiальна гiпертензiя — ЛАГ), хрошчною тромбоемболiею легенево! артерп (хрошчна тромбоемболiчна легенева гiпертензiя — ХТЕЛГ) або багатофакторним/ нез'ясованим мехашзмом виникнення. Тобто з огляду на визначення е зрозумшим, що здебшь-шого ЛГ — це не хвороба, а стан. Виключення становлять лише ЛАГ та ХТЕЛГ, що вiдмiчають-ся в меншш кiлькостi випадкiв. Саме для цих категорш пацiентiв сучасними рекомендацiями схвалено застосування специфiчного медикаментозного лжування, адже саме для них отримано
докази ефективност в клжчних дослiдженнях. Bei iншi категорИ хворих (група 2, 3 та бшьшють 5-ï) потребують лiкування основного захворюван-ня, i специфiчна тератя може або змшити стан хворого, або навиъ погiршити, збiльшивши частоту серцево-судинних ускладнень i смерт [1].
Дана стаття присвячена огляду даних щодо спе-цифiчноï терапИ саме пацieнтiв i3 ЛАГ та ХТЕЛГ. Особливий наголос зроблено на блокатори рецеп-торiв ендотелiну. Ця група препарапв лише у 2018 рощ вперше вийшла на украшський ринок, i в укра-шських лiкарiв ще немае достатнього досвщу ЗСх за-стосування.
Етiопатогенетична класифiкацiя легенево!' rinepTeH3iï (ESC, 2015)
1. Легенева артер1альна гiпертензiя
1.1. Шопатична.
1.2. Спадкова.
1.2.1. Мутащя гена, що кодуе рецептори морфо-генетичного протешу юсткового мозку — BMRP2.
1.2.2. Мутац1я гена активiн-рецептороподiбноï кiнази ALK1 та ендоглiну (з уродженою геморапч-
© «Артергальна ггпертензгя» / «Артериальная гапертензия» / «Hypertension» («Arterial'naâ gipertenziâ»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky A.Yu., 2018
Для кореспонденцГ'': Радченко Ганна Дмитргвна, ДУ «ННЦ «1нститут кард1ологГГ ¡мен академгка М.Д. Стражеска» НАМН УкраТни, вул. Народного Ополчення, 5, м. Ки'Гв, 02000, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Ganna Radchenko, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine', Narodnogo Opolcheniya st., 5, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: [email protected]
ною телеангюеи^ею або без не!, ENG), кавеоль ну-1 (CAV1), KCN.
1.2.3. Невщомо! етiологГi.
1.3. ЛГ, асоцшована з лжами або токсинами.
1.4. ЛГ, асоцшована:
1.4.1. 1з захворюваннями сполучно! тканини.
1.4.2. ВIЛ-iнфекцiями.
1.4.3. Портальною гiпертензieю.
1.4.4. Уродженими вадами серця.
1.4.5. Шистосомозом.
1' Венооклюзивна хвороба легенiв i/або геманп-оматоз легеневих каmлярiв.
1" Персистуюча ЛГ немовлят.
2. ЛГ, асоцшована з ураженням лiвоi половини серця
2.1. Систолiчна дисфункщя.
2.2. Дiастолiчна дисфункщя.
2.3. Захворювання клапатв.
2.4. Вроджена/набута обструкщя притоку/eid-току та вроджена кардюмюпатгя.
3. ЛГ, асоцшована Í3 захворюваннями легешв та/ або гшокаею
3.1. При хротчнш обструктивнш хворобi легетв.
3.2. При нтерстищальних хворобах легетв.
3.3. При тших захворюваннях легетв 3Í змшаними обструктивно-рестриктивними причинами.
3.4. При порушент дихання nid час сну.
3.5. При гтовентиляцшнш патологи альвеол.
3.6. При хротчному перебувант на високогiр'i.
3.7. При вадах розвитку легень.
4. Хрошчна посттромбоемболiчна легенева гшер-тенз1я та iншi види обструкцп легенево^ артерп
4.1. Хротчна тромбоемболiчна легенева гтертен-
зiя.
4.2. Iншi види обструкцп легеневоi артерп.
4.2.1. Ангюсаркома.
4.2.2. Iншi внутршньосудинш пухлини.
4.2.3. Артерпти.
4.2.4. Вроджеш стенози легенево! артерп.
4.2.5. Паразитарнi захворювання (ехшококоз).
5. ЛГ Í3 нев1домими та/або багатофакторними ме-ханвмами
5.1. Гематологiчнi захворювання: хротчна гемо-лтична анемiя, мieлоnролiферативнi захворювання, сnленектомiя.
5.2. Системт захворювання: саркоИдоз, гктюци-тоз Х, лiмфангiолейомiоматоз.
5.3. Метаболiчнi порушення: хвороби накопичення глкогену, хвороба Гоше, захворювання щитоnодiбноi залози.
5.4. Iншi причини: пухлинна обструкщя, фiброзую-чий медiастинiт, хротчна ниркова недостаттсть, сегментарна ЛГ.
Визначення та патогенез легеневоТ apTepiOAbHOí ппертензп
ЛАГ та ХТЕЛГ дiагностуються лише при кате-теризаци правих вщдшв серця. При цьому повинш рееструватися таю параметри: рiвень середнього
артерiального тиску (АТ) в ЛА > 25 мм рт.ст., тиск заклинювання легенево! артерп (ТЗЛА; тиск у ль вому передсердГ) < 15 мм рт.ст. та onip легеневих артерш > 3 WU. При цьому мають бути вiдсутнiми ознаки захворювання легень. У pазi з ХТЕЛГ мають бути ознаки наявносп тpoмбiв у легеневiй артерГ!. Важливим е визначення всГх вказаних вище параме-трГв та хвилинного об'ему кровГ (ХОК). Так, якщо опГр ЛА менше 3 WU, навiть коли середнш АТ в ЛА > 25 мм рт.ст. та ТЗЛА < 15 мм рт.ст. та шдвищеним е ХОК, то така ЛГ, найiмoвipнiше, пов'язана з гемо-динамГчним перевантаженням (при тиреотоксико-зГ, за наявностГ артерювенозно! ФГстули в пащенпв, якГ перебувають на гемодГалГзГ, при вагГтностГ). Вона належить до групи 5 та не потребуе специфГчного лГ-кування.
ЕпГдемГологГя ЛАГ описана в декГлькох реестрах [1]. НайбГльш низька оцГнка поширеностГ ЛАГ та щопатично! ЛАГ становить 15 та 5,9 випадку на мГльйон дорослого населення вщповщно. Найниж-ча частота виникнення ЛАГ становить 2,4 випадку на 1 млн дорослого населення на рж. У бврош по-ширенГсть i частота розвитку ЛАГ знаходяться в дГапазонГ 15—60 осГб на 1 млн населення i 5—10 ви-падкГв на 1 млн на рж вщповщно. Приблизно половина пащенпв Гз ЛАГ, яю внесенГ в реестр, мають щопатичну, спадкову або Гндуковану лжами ЛАГ. Основною причиною розвитку асоцшовано! ЛАГ е захворювання сполучно! тканини, найчастше — системний склероз. Серед пащентш Гз спадковою ЛАГ найчастше виявляють мутацГю гена рецепто-рГв BMPR II (рецептори юстково-морфогенетично-го протешу типу 2). ОкрГм того, описано ще близько 20 гешв, якГ також асоцГюються з ЛАГ. Останшм часом також стали видГляти в окрему пщгрупу па-щентш, якГ вщповщають позитивно при проведен-нГ вазореактивного тесту. Таких хворих називають responders, i вони становлять менше 10 % пащенпв з щопатичною ЛАГ.
Прогноз ЛАГ та ХТЕЛГ е не дуже втшним. До ери застосування специфГчно! терапГ! середня три-валГсть життя пащенпв Гз ЛАГ становила 3 роки. За останшми даними европейських спещалГзованих центрГв, протягом 5 рокГв виживае в середньому 75 % хворих (рис. 2). Найпрший прогноз мають па-цГенти Гз системним склерозом. Найкращий — пащ-енти з позитивним вазореактивним тестом.
До ЛАГ належать рГзш за етГологГею стани, що мають однаковГ патогенетичнГ мехашзми, якГ при-зводять до ремоделювання легеневих судин (насам-перед артерГол) через пролГферащю та гГпертрофГю гладком'язових клгтин, вазоконстрикцГю, дисфунк-цГю ендотелГю та утворення тромбу in situ (рис. 3). Щ змГни структури судин асоцГюються Гз зменшенням активностГ простациклшсинтетази, що призводить до зменшення кГлькостГ дуже важливого вазодила-татора — простациклшу, збГльшенням активностГ та кГлькостГ рецепторГв ендотелГну-1, зменшенням продукцГ! та збГльшенням руйнування оксиду азоту
(N0), що викликае зменшення внутрГшньоклггин-ного циклГчного аденозинмонофосфату (цГМФ). При хротчнш тромбоемболГ! легенево! артерГ! (ХТЕЛА) мають бути наявними також тромботич-ш маси в системi ЛА, яю проростають сполучною тканиною та е основною мехашчною причиною збiльшення опору та АТ у ЛА. Але зменшення про-свГту уражених тромбами артерш (головних плок, сегментарних та субсегментарних) призводить до збiльшення току кровi в артер1ях, якi не були ура-женi, що, зi свого боку, пщвищуе навантаження на ендотелш мшких артерiй та за певних умов запускае вищевказат патогенетичт механiзми ремоделю-вання. У приблизно 2 % хворих пiсля перенесено! гостро! ТЕЛА може виникати ХТЕЛГ. Основним методом лГкування ХТЕЛА е х1рурпчний (тромбенд-артерiоектомiя або балонна анпопластика). У разi резидуально! (яка залишаеться пiсля операцп) ЛГ або при значнш початковiй мiкроангiопатГ! (отр легеневих судин бiльше 15 WU) може застосовува-тися специфiчна терапш, що впливае на патологiчнi ланки ремоделювання легеневих судин. Вважаеть-ся, що пащенти, якГ позитивно вГдповГли на вазоре-активний тест при тривалому спостереженнi, мають лише гшертрофго гладком'язових клГтин та вазо-констрикщю без плексиморфного ушкодження. Саме тому в них ефективними е антагонюти каль-цГЮ.
Специфiчна терапiя ЛАГ
Як вказувалося вище, видГляють три основш па-тогенетичнi шляхи ремоделювання легеневих судин. На сьогоднГ сучасна терапш ЛГ здатна впливати на щ три механiзми (рис. 3). ОкрГм того, до специфГч-но! терапи вГдносять антагонiсти кальцiю. Щ препа-рати з'явилися найпершими. На сьогоднГ доведено, що ця група препаратГв ефективна лише у хворих на ЛАГ, що позитивно вГдповГли на вазореактивний тест. У цих пащентГв трохи шший механГзм ЛАГ — вазоконстрикцГя та гшертроф1я гладком'язових клГтин без пролГферацГ! та плексиморфного ураження. Тому антагонГсти кальщю е саме такими, що впли-вають на цГ механГзми та значно покращують клшч-ний стан та прогноз пащентГв. У всГх шших хворих Гз ЛАГ застосування антагонютГв кальцГю е марним, а шодГ шкГдливим (наприклад, при зниженому ХОК).
Група простанощв (препарати — епопростенол, тепростенГл, Глопрост) е потужними вазодилатато-рами. Але дГють щ препарати дуже короткий час, адже в органГзмГ людини Гснують механГзми, яю протидГють простациклГнам та шактивують !х. Тому препарати дано! групи мають застосовуватися або постГйно (в/в шфузш епопростенолу, п/ш постш-не введення тепростенГлу за допомогою помп), або дуже часто (кожш 2 години вдихання Глопросту), що е незручним для пацГента. Як правило, вони вико-ристовуються в пацГентГв Ш—ГУ функцГонального класу або за вщсутностГ ефекту вГд використання комбГнацГ! шших груп препаратГв. Вщмша ще! гру-
пи препаратГв може супроводжуватися попршен-ням стану пацieнтiв, що обумовлюе необхiднiсть ¡!х прийому пожиттево або до проведення трансплан-тацГ! легень. Деякою мiрою недолiки застосування простагландишв усувае застосування нового препарату силексипаг, що е агошстом рецепторiв 12. Вiн застосовуеться per os два рази на добу в максимально толерантнш дозь Проте силексипаг не мае бГльшу, н1ж у парентеральних простанощв, ефективнiсть i, як правило, застосовуеться як мюток перед переходом на парентеральне введення або ж при побiчних явищах парентеральних препаратГв.
У судинах легень вiдмiчаеться дуже високий рь вень фосфодiестерази 5-го типу (ФДЕ-5), що стало шдгрунтям до застосування блокаторiв ФДЕ-5 при ЛАГ. На сьогодш iснують докази ефективностi сил-денафГлу, варденафiлу та тадалафшу [1]. Вони мо-жуть застосовуватися як в монотерапГ! (у пацiентiв iз високим функцiональним класом), так i в комбшацГ! з блокаторами ендотелiнових рецепторiв. Основний механiзм дГ! — це зменшення руйнування цГМФ. У результата вщбуваються вазодилатацiя та анти-пролiферацiя. ОкрГм того, iснуе препарат рюцигу-ат, що збгльшуе синтез цГМФ. Теоретично рюци-гуат мае деяю переваги перед блокаторами ФДЕ-5, адже при ЛАГ Гз часом вщбуваеться зменшення синтезу цГМФ, i блокаторам ФДЕ-5 немае на що дГяти. Проте практично немае клшчних дослщжень, яю б продемонстрували переваги в ефективност рюци-гуату над блокаторами ФДЕ-5. А враховуючи висо-ку цшу рюцигуату, не можна сказати, що вш зможе замшити блокатори ФДЕ-5, серед яких е багато ге-неричних (вщповщно дешевших) аналопв.
Одним Гз найбГльш важливих порушень при ЛАГ е збГльшення ендотелшу-1 (рис. 4). Його ви-сока концентрацГя виявляеться в легеневих артерь ях [2] та циркулюючш кровГ [3]. Це призводить до вазоконстрикцГ!, гшертрофГ! гладком'язових клГтин судин, фГброзу та запалення. КонцентрацГя ендо-телшу-1 сильно корелюе Гз тяжыстю та прогнозом ЛАГ [2—4]. Синтез ендотелшу-1 вщбуваеться через розщеплення залишкового пептиду попередника, вщомого гад назвою «препроендотелш-1». Спочат-ку утворюеться великий ендотелш-1, що складаеть-ся з 38 амшокислот. ПотГм гад впливом ендотелш-конвертуючого ферменту утворюеться ¡зоформа, яка складаеться з 21 амшокислоти. Ендотелш дГе на рецептори двох титв — ЕТ-А та ЕТ-В. Саме через щ рецептори медшються фГзюлопчш та патоло-пчш ефекти ендотелшу-1. Рецептори ендотелшу-1 типу А в основному знаходяться в гладком'язових клгтинах судин, та ¡¡¡х активацГя призводить до вазоконстрикцГ!. Рецептори ендотелшу-1 типу В також знаходяться в гладком'язових клгтинах судин, але ¡¡¡х активац1я разом Гз вазоконстрикщею викликае гшерплазш гладко! мускулатури [5, 6]. ОкрГм того, рецептори ЕТ-В е в клггинах ендотелш, де вони стимулюють вивГльнення вазодилататорних та ан-типролГферативних субстанцш — простациклтв
[7]. У фГзюлопчних умовах домшуючим ефектом стимуляцГ! ЕТ-В рецепторГв е вазодилататорна вщ-повГдь. Проте при патолопчних станах, наприклад ЛАГ, стимуляцГя ЕТ-В рецепторГв призводить до вазоконстрикцГ! та судинно! пролГферацГ! [8]. Оби-два типи ендотелшових рецепторГв е вщповщаль-ними за фГброз, вазоконстрикцГю та запалення, якГ вщбуваються пщ впливом ендотелГну [9, 10]. Також стимуляцГя обох титв рецепторГв е важливою у ви-никненнГ гГпертрофГ! мюкарда та мГокардГального фГброзу [7].
Вивчення ключово! ролГ ендотелГну-1 у патоге-незГ ЛАГ не могло не привести до створення препа-ратГв, якГ блокують його рецептори. До таких пре-паратГв вщносять бозентан, що з'явився першим, амбризентан, ситаксентан, маситентан. Вони вщ-рГзняються селективнютю блокади рецепторГв ЕТ-А та ЕТ-В (амбризентан блокуе переважно рецептори типу А) та !х безпечнГстю. Компан1я «Пфайзер» у 2010 роцГ вГдкликала ситаксентан Гз продажу в усГх крашах свГту та припинила клГнГчнГ дослщження через два випадки смертГ пацГентГв Гз ЛАГ вщ гостро! печшково! недостатностГ. На сьогоднГ немае до-казГв, що селективнГ блокатори ендотелшових рецепторГв бГльш ефективш, н1ж неселективнГ. У 2018 рощ в Укра'ш з'явилося декглька аналопв бозента-ну, якГ увГйшли до нащонально! програми Гз забез-печення лГками пацГентГв Гз ЛАГ та ХТЕЛГ. ДалГ ми розглянемо особливостГ призначення, данГ щодо клГнГчно! ефективностГ та безпечностГ застосування саме бозентану.
lcTopi9 створення
В 1985 рощ вперше з'явилося повщомлення про коронарний вазоконстриктор, що можуть ви-робляти ендотелГальш клГтини, а в 1988 рощ було вщкрито ендотелГн (Hickey K.A. et al. // Am. J. Physiol. — 1985. — 248. — Р. 550-556; Yanagisawa M. еt al. // Nature. — 1988. — 332. — Р. 411-415). За своею дГею ендотелГн схожий на кардГотоксичний яд дуже небезпечно! гадюки (Atractaspis engaddensis), яка живе в 1зра'Ы. В 1994 рощ Мартин Клозель, яка очолювала групу фармакологГв, якГ працювали в компанГ! Hoffman-La-Roche (Basel, ШвейцарГя), повГдомила про вГдкриття бозентану, що становив собою непептидний антагонГст рецепторГв ендоте-лГну типГв А та В. Спочатку дослщники припускали, що вони створили новий препарат для лГкуван-ня системно! артерГально! гГпертензГ! та серцево! недостатностГ. ОкрГм того, вони позищювали його як препарат вГд спазму мозкових артерГй та для лГкування нирково! недостатностГ. При серцевГй недостатностГ препарат вивчався в дослГдженнГ REACH-1, що було припинено достроково в 1997 роцГ через виявлену токсичнГсть тих доз, якГ засто-совувалися (250 мг двГчГ на день). Результати цього дослщження повшстю не були опублГкованГ. ОкрГм того, у дослГдженнГ ENABLE бозентан погГршував перебГг у пацГентГв Гз серцевою недостатнГстю та
призводив до збГльшення затримки рГдини в ор-ганГзмГ. ДослГдження при артерГальнГй гГпертензГ! також закшчилися нГчим. Проте у 2001 рощ в США та у 2002 рощ у бврош бозентан був схвалений для застосування в пащенпв Гз ЛАГ [11, 12]. У 2013 роцГ продажГ бозентану становили 1,3 млрд доларГв США. У 2015 рощ патент на бозентан закшчився i з'явилися генерики. У 2017 рощ з'явилося повь домлення про те, що FDA ухвалило застосування нових таблеток бозентану 32 мг для перорально! суспензГ! в дГтей вГком вГд 3 рокГв.
Фармакок'тетика, фармакодинамка та спосб застосування
Бозентан становить собою речовину з невеликою молекулярною масою 551,61 г/моль, що погано розчиняеться у водГ [12]. Вш е доступним у виглядГ таблеток у дозГ 62,5 та 125 мг для дорослих та у виглядГ таблеток для суспензГ! в дозГ 32 мг для дггей. Бозентан е шдуктором ферменпв CYP2C9 та CYP3A4, на якГ також впливають циклоспорин, глГбенкламГд, симвастатин та варфарин. СумГсне застосування цих препаратГв Гз бозентаном призво-дить до зниження !х концентрацГ!. При цьому може пГдвищуватися рГвень трансамГназ. КомбГноване використання циклоспорину та глГбенкламГду з бо-зентаном протипоказано. 1нпбггори CYP2C9 (флю-коназол, амюдарон) та CYP3A4 (кетоконазол, гтра-коназол) пГдвищують концентрацГю бозентану. При поеднанш бозентану з оральними контрацептивами знижуеться концентрац1я гормонГв, через що така контрацепщя стае не надГйною [13].
ВсГ блокатори рецепторГв ендотелГну признача-ються per os. Бозентан вважаеться неселективним блокатором (ЕТА : ЕТВ 20 : 1), у той же час амбризентан — селективним (ЕТА : ЕТВ 260 : 1) [14]. Як правило, у дорослих не потрГбно змГнювати почат-кову дозу бозентану залежно вщ статп, вГку, маси тГла або наявностГ м'яких порушень функцГ! печГнки [15]. Порушення функцГ! нирок також не потребуе корекцГ! дози бозентану. Не Гснуе значного клГнГч-ного досвГду застосування бозентану в пацГентГв на гемодГалГзГ. Проте з огляду на данГ, що бозентан бГльшою мГрою зв'язуеться з бГлками кровГ, можна припустити, що бозентан не видаляеться при ге-модГалГзГ. БГоеквГвалентнГсть бозентану становить 50 %. Прийом trn не впливае на бюеквГвалентнють. ПГсля всмоктування 98 % зв'язуется Гз альбумшом. МетаболГзуеться бозентан у печГнцГ за участю систе-ми ензимГв цитохрому Р450 (CYP3A4 i CYP2C9.18). В результат утворюються три метаболГти, один з яких — Ro 48—5033 е бюлопчно активним i вщпо-вГдае за 20 % дГ! бозентану. Виводиться бозентан у незмГнному виглядГ або у виглядГ метаболГтГв через бГлГарну систему, тГльки 3 % виводиться нирками. ПерГод напГввиведення становить 5—8 годин. Через те, що бозентан працюе через систему цитохрому Р450, прийому бозентану слщ уникати при помГр-ному або тяжкому ураженнГ печГнки або при почат-
ГИПЕРТЕНЗИЯ ■-
ковому рiвнi печшкових трансамшаз бшьше 3 вiд верхнього нормального граничного рiвня.
Ендотелiн е дуже сильним стимулятором кль тинно! пролiферащi, фiброзу та запалення. Блокада ендотелшових рецепторiв бозентаном призводить до збшьшення концентрацп ендотелiну у 2—3 рази при гострому прийомi. При хротчному прийомi вплив на концентрацiю ендотелшу не такий вира-жений. Бозентан був протестований на декшькох тваринних моделях ЛАГ. При застосувант моделей щурiв iз хронiчною гiпоксiею бозентан не тшьки за-
no6iraB розвитку ЛГ, але й призводив до оберненого розвитку вже встановлено! ЛГ та судинного ремо-делювання. Бозентан показав, що вш впливае i на судинне ремоделювання, i на гшертрофго правого шлуночка. Бозентан шпбуе пресорнi ефекти ендо-телiнових пептвддв на рецептори типу А i В, призводить до зменшення рiвня артерiального тиску та периферичного системного опору в рiзних моделях щурiв з артерiальною гiпертензiею без виникнення тахiфiлаксïï. Порiвняно iз цими патолопчними си-туацiями бозентан не викликае достовiрного зни-ження артерiального тиску в нормотензивних тва-ринних моделях, за виключенням нормотензивних морських свинок. Зниження артерiального тиску, шдуковане бозентаном, як правило, не асоцгоеться з пiдвищенням частоти серцевих скорочень.
- Лагенеаа ri™pTe№3ia— -
Тромбоз il Sttt
Пггертрэфя мед! та гютовщекн* ¡нтиии
Втармннэ артерстэна — varus Cyüi« —
X
j g
Мкротроиботтнэ фсрмаци
Ппексифчриие ушкщненнп
From Piazza & Goldhaber. NEJM. 2011
Рисунок 1. Патогенетичн мехашзми виникнення легеневоï apTepianbMoï ппертензп
Выживания, % 100
П1СЛЯ 2000 -1995-1999 - До 1992
12
60
14 36 48 Час (Micniii)
Sitbon O. et al. ERS, 2007; Abstract
Рисунок 2. Вплив сучасно/ терапи на виживання пац1ент1в з ЛАГ
ПрепроендотелЫ
i
ПроендотелЫ L-apriHiH
Шлях через оксид азоту
т
1
Арахщонова Ьцитрутн кислота
! Ендотелш
Селективш ЕРА
1 1
Оксид азоту
; о
т i
Простагландин 12
Простациклш (простагландин 12)
s
Ендотел1н-А- « рецептор
ЕндотелЫ-В- ' рецептор
Неселекгивш ЕРА
Вазоконстрикщя та прсмнферащя
ГЦ
е i
I ► цГМФ ФДГ-5 I
О
Стимулятори ГЦ
цАМФ <
Аналоги простагландину 12
Селекгивш агошсти непростагландин-12 рецептор! в
Вазодилатащя та антипрол1феращя
Вазодилатащя та антипршнферащя
Блокатори ФДГ-5
Рисунок 3. Три терапевтичн шляхи впливу при легеневй артеральнй ппертензн Примтки: ГЦ — гуаншшциклаза, ЕРА — антагонсти ендотелнових рецептор1в, цАМФ — цикл'чний аденозинмонофосфат, цГМФ — цикл'чний гуанлмонофосфат, ФДГ — фосфатдепдрогеназа.
Рисунок 4. Розподл pe^nTopiB до ендотелну в ендотели та гладком'язових клтинах та шляхи впливу маситентану, бозентану, амбризентану та ix активних метаболтв Примтки: eNOS — ендотел'шльна синтетаза оксиду азоту, ET-1 — ендотелн-1, NO — оксид азоту, PLC — фосфолпаза С, PIP2 — фосфатидилнозитол-4,5^фосфатаза, IP3 — нозитол-1,4,5-трифосфат, DAG — д'1ацилгл'1церол, PKC — протеУнк'наза С, SR — саркоплазматичний ретикулум, IP3R — рецептор iнозитол-1,4,5-трифосфату.
Рисунок 5. Виживання на бозентан та передбачуване виживання за даними реестру
Таблиця 1. Рекомендован дози бозентану в дтей та дорослих
Початкова доза (першi 4 тижт) Пщтримуюча доза (з 5-го тижня)
Доро^ (> 12 pokíb) Маса тта > 40 кг Маса тта < 40 кг 62,5 мг два рази на день 62,5 мг два рази на день 125 мг два рази на день 62,5 мг два рази на день
Д^и bíkom < 12 pokíb Маса тiла < 10 кг Маса тта 10-20 кг Маса тта 20-40 кг Маса тта > 40 кг 15,6 мг в день 31,25 мг в день 31,25 мг два рази на день 62,5 мг два рази на день 15,6 мг два рази на день 31,25 мг два рази на день 62,5 мг два рази на день 125 мг два рази на день
Дози бозентану та режим призначення в дорос-лих та дГтей наведет в табл. 1. Як видно з табл. 1, першГ 4 тижш призначаеться початкова доза, що збГльшуеться на 5-му тижт.
При сумюному застосувант бозентану з шшими препаратами для лГкування ЛГ особливу увагу по-трГбно придшяти комбшаци з блокаторами фосфо-дГестерази-5. ЛГкування бозентаном 62,5 мг два рази на добу асощювалося Гз збГльшенням клГренсу сил-денафГлу у два рази. ЗбГльшення дози бозентану до 125 мг два рази на добу призводить до подальшого збГльшення клГренсу силденафГлу. Це демонструе дозозалежне зниження концентрацГ! силденафГлу в плазмГ аж до 55 % на фот прийому бозентану. Для тадалафшу концентрацГя знижуеться на 41,5 %. При цьому силденафГл суттево збГльшуе концентрацГю бозентану в кровГ та частоту побГчних ефекпв.
КлЫчна ефективнсть бозентану при легеневй ппертензИ
КлшГчш дослГдження продемонстрували ефек-тивнГсть бозентану (покращання якостГ життя, фь зичного стану, функцГонального класу та виживан-ня) у пащенпв Гз ЛАГ (табл. 2), що дозволило йому стати першим ухваленим та зареестрованим FDA блокатором ендотелшових рецепторГв.
Ефективтсть у хворих з Шопатичною ЛАГ. Першим було плацебо-контрольоване пГлотне дослГдження Channick зГ спГвавторами, в якому 32 пащенти з щопатичною або асоцГйованою зГ скле-родермГею ЛАГ були рандомГзоваш для отримання або плацебо, або бозентану (62,5 мг два рази на день
протягом 4 тижшв, а поим 125 мг два рази на день) впродовж 12 тижшв [16]. Первинною кшцевою точкою було збГльшення дистанцГ! при 6-хвилинному тесть Вторинними кшцевими точками були змши гемодинамГки, Гндексу Borg, функцГонального класу, побГчнГ явища, клшчне погГршення. У пацГентГв на бозенташ дистанцГя збГльшилась на 70 м у кшщ дослГдження порГвняно з пацГентами на плацебо, у яких дистанцГя попршилась на 6 м. При цьому спо-стерГгалися покращання серцевого Гндексу та зниження опору легеневих судин, покращання функцГонального класу Всесвиньо! оргашзацп охорони здоров'я (ВООЗ), Гндексу Borg. ТГльки 3 пащенти були виключеш з дослГдження, i всГ вони були в гру-пГ плацебо. При продовженш лГкування до 12 мюя-цГв позитивний вплив бозентану зберГгався. ПГзнГше в дослГдженнГ Rubin ефектившсть бозентану майже за тими самими параметрами була шдтверджена для бшьшоГ юлькосп хворих Гз ЛАГ [17]. ОкрГм того, у дослГдженнГ Galie покращувалися ехокардюграфГч-нГ параметри (серцевий шдекс, функцГя правого шлуночка, розмГр правого шлуночка, розмГр пери-кардГально! шфузп) через 16 тижшв лГкування бозентаном [18]. ДГастолГчна функцГя лГвого шлуночка покращилася через зменшення компресГ! лГвого шлуночка дилатованим та гГпертрофованим правим шлуночком, венозний вГдпк покращився вторинно до зменшення тиску в правому передсердГ. До усГх цих дослГджень включалися пацГенти з функцю-нальними класами III та IV. бдиним дослщженням щодо виживання було спостереження McLaughlin, в якому порГвнювали виживання хворих на бозен-
Таблиця 2. Ефекти бозентану в пащентш з щюпатичною легеневою артер'шльною ппертенз'1ею
Параметри, як покращувалися Дослщження Достовiрнiсть
Виживання (порiвняно з передбачу-ваним за даними реестру) McLaughlin < 0,01
Час до клУчного попршення Rubin = 0,005
Дистан^я при 6-хвилинному TecTi Rubin Channick < 0,001 = 0,021
Кардюпульмональна гемодинамка Channick < 0,001 для CI, тиску в ПП, ЛСО
Функцюнальний клас ВООЗ Rubin = 0,04
Якють життя Keogh < 0,001 для фiзичноT активност
Ехокардiографiчнi параметри Galie = 0,007
Примтки: С1 — серцевий iндекс, ПП — праве передсердя, ЛСО — легеневий судинний опр.
таш з юторичними даними реестру Нацюнального шституту здоров'я (рис. 5) [19].
В цьому спостереженш брали участь тшьки па-цiенти III та IV функцюнального класу. Бозентан використовувався як препарат першо! лшп. Шсля 12 та 24 мiсяцiв спостереження 85 та 70 % пащенпв залишалися на бозентанi. В шших 7 % до бозентану додавали шшу терапiю. Дворiчне виживання ста-новило 89 % у тих, хто приймав бозентан, та 57 % в груш контролю. У дослщженш А. Keogh зi сшвавто-рами бозентан покращував якiсть життя [20]. В ш-шому спостереженш Sitbon ефективнiсть бозентану порiвнювали з групою внутрiшньовенного введення епопростенолу. Шсля корекци за ступенем тяжкостi не було знайдено вiдмiнностей у дворiчному вижи-ваннi м1ж групами л^вання, що е дуже важливим, адже епопростенол на той час був единим препаратом, який покращуе виживання в пащентш iз ЛАГ [21]. У великому багатоцентровому дослщженш вивчали виживання 103 пащенпв III та IV функщ-онального класу з iдiопатичною ЛАГ на бозенташ Тривалiсть спостереження становила 24 ± 15 мюя-щв. Виживання становило 92, 89 та 79 % на етапах 1, 2 та 3 роки вщповщно. При цьому прогнозоване виживання, за даними реестру, — 71, 61 та 51 % вщповщно [22]. В цьому реестрi внутршньовенний епопростенол додавали 30 пащентам, вентавю — 6 пащентам. Тривалють спостереження становила
12 ± 10 мюящв. Причинами додавання шшо! тераш! були зменшення дистанцп 6-хвилинного тесту або попршення серцевого iндексу.
Ефективтсть бозентану при шших формах ЛАГ. Вщносно багато дослщжень ефективностi бозентану було проведено за участю пащенпв iз системни-ми захворюваннями сполучно! тканини, а особливо
13 системним склерозом (склеродермiею). Вiдомо, що близько 25 % пащенпв iз лiмiтованою шкiрною формою склеродерм^ мають ЛАГ [23]. Рщше вона зустрiчаеться при вовчаку, змiшанiй формi системного захворювання сполучно! тканини та ревматоидному артритi. Як правило, специфiчне лiкування ЛАГ при системних захворюваннях не дае таких вражаючих результатiв, як лжування щюпатично! ЛАГ, що, можливо, пов'язано з декшькома факторами: рiзним патогенезом, бшьш старшим вiком хворих, iз тим, що ЛГ виникае на rai довготривало! хвороби. Згщно з дiючими керiвництвами всi пащ-енти зi склеродермiею мають бути скриноваш на на-явнiсть ЛГ та порушення функцп легень [24].
У два рандомiзованi пiлотнi плацебо-конт-рольованi дослщження було включено 66 пащенпв iз ЛАГ, асоцiйованою iз захворюваннями сполучно! тканини, III та IV функцюнального класу [16, 17]. 44 пащенти отримували бозентан, та 22 пащенти — плацебо. Група активного л^вання вiдрiзнялася бiльшою тяжшстю хвороби, меншою дистанцiею при 6-хвилинному тестi та бiльшим ОЛС. Пд впли-вом бозентану дистанц1я 6-хвилинного тесту збшь-шилася на 22 метри, що було недостовiрно порiв-
няно з плацебо. Але час до клтчного погiршення значно i достовiрно збiльшився при прийомi бозентану, що може свщчити про сповшьнення хвороби. У подальшому 64 пащенти iз 66 продовжили участь вже у вщкритому дослiдженнi. 40 iз цих пацiентiв залишалися на бозенташ, один отримував простано!-ди в комбшацп з бозентаном, та 23 пащенти припи-нили прийом бозентану. Середня тривалiсть терапп бозентаном становила 1,8 ± 0,8 року. Виживання становило 85,9 % на еташ один рж та 73,4 % — два роки серед 40 пащенпв на бозенташ У 25 % покра-щився функцюнальний клас. В iншому спостереженш серед 45 пащенпв на бозенташ, яких спосте-рiгали в рутиннш практицi, виживання становило 81 % на еташ один рж та 71 % — два роки [25]. Подь бш результати були отримаш i в дослщженш Girgis зi спiвавторами [26]. О^м того, бозентан ревматологи застосовують для запобiгання виникненню ви-разок на кшщвках, що зафiксовано в шструкци до препарату.
Вщомо, що В1Л-1 глжопротеш 120 стимулюе продукцiю ендотелшу. Рiвень ендотелiну значно збiльшуеться в пащенпв iз судинними ускладнен-нями В1Л-шфекцп. Вважаеться, що це пщвищення рiвня ендотелiну е однiею з основних причин ви-никнення ЛАГ при В1Л-шфекци. Sitbon зi сшвавто-рами описали досвiд застосування бозентану протя-гом 16 тижнiв у 16 пащенпв iз ВIЛ-iнфекцiею [27]. Дистанцiя 6-хвилинного тесту достовiрно збшь-шилася на 91 метр, покращилися функцiональний клас та показники гемодинамжи, ехокардiографГi та якiсть життя. При цьому жоден пащент не помер та не спостерпалося взаемоди бозентану з антиретро-вiрусною терапiею.
Легенева гiпертензiя при вроджених вадах сер-ця розвиваеться за наявностi системно-легеневого шунта. При цьому може бути шунт злiва направо та зправа налiво (синдром Ейзенменгера). В першо-му випадку можливим е хiрургiчне лiкування, якщо ЛСО не перевищуе 4 WU/m2 [1]. При синдромi Ейзенменгера та ЛСО бшьше 8 WU/m2 оперативне втручання абсолютно протипоказане. Призначення вазодилатуючо! терапи може призводити до зни-ження системного опору та теоретично до збшьшен-ня шунтування. Але дослщження N. Galie зi сшв-авторами показало, що при синдромi Ейзенменгера 16-тижнева терап1я бозентаном не попршувала са-турацiю, збiльшувала дистанцiю 6-хвилинного тесту на 53,1 м та зменшувала ЛСО та середнш тиск у легеневш артерп [28]. В шшому дослiдженнi протя-гом 15 ± 10 мiсяцiв у 57 % пащенпв спостерiгалося достовiрне покращання функцiонального класу та середньо! сатураци в споко! — з 81 до 84 %, але не дистанцп 6-хвилинного тесту [29].
У 2013 рощ опублжовано данi обсервацшного спостереження за хворими iз синдромами Дауна та Ейзенменгера [30]. Ва пащенти належали до III функцюнального класу та отримували бозентан. Середнш вж становив 29,6 ± 11,2 року (57 % були
чоловжами). Початкова доза бозентану 62,5 мг двГчГ на день збГльшувалася до 125 мг двГчГ на день на 5-му тижш лжування. Через 52,2 ± 3,9 мюяця спостере-ження дистанцГя 6-хвилинного тесту збГльшилася з 199,6 ± 69,1 до 303,7 ± 99,9 м (Р < 0,05) та сатуращя в кшщ тесту пГдвищилася з 61,6 ± 7,6 до 74,7 ± 6,2 % (P < 0,05). За даними ехокардюграфп, час пришвид-шення (acceleration time) пГдвищився з 62,9 ± 11,6 до 83,0 ± 9,6 м/с (P = 0,0156), а стввГдношення час пришвидшення/час вигнання — з 0,24 ± 0,04 до 0,30 ± 0,02 (P = 0,0156). Автори зробили висно-вок, що бозентан значно покращуе толерантнють до фГзичного навантаження та сатурацГю при на-вантаженш в дорослих хворих Гз синдромами Дауна та Ейзенменгера. Тобто наявшсть синдрому Дауна не впливае на ефективнють перорального прийому бозентану.
В цьому ж, 2018, рощ були опублжоваш даш ще одного метааналГзу ощнки ефективностГ бозентану в пацГентГв Гз вродженими вадами серця [31]. Зага-лом проаналГзованГ данГ 17 дослГджень, 3 Гз них були педГатричними, до яких було залучено 456 пацГентГв Гз вродженими вадами серця. 91,7 % лГкувалися бо-зентаном строком не менше н1ж 6 мюящв. ТерапГя супроводжувалася збшьшенням дистанцп 6-хви-линного тесту, покращанням функщонального кла-су ВООЗ, зменшенням шдексу Borg та збшьшенням сатурацп в споко! Покращувалися також гемодина-мГчш показники: зменшувався середнГй тиск у ЛА та ЛСО. Проте було недостатньо даних для ощнки впливу бозентану на частоту серйозних ускладнень.
Як вже вказувалося вище, основним методом ль кування ХТЕЛГ е хГрурпчний, проте юнуе висока частка пацГентГв, яких визнають неоперабельними (через супутш стани), або ж тсля проведення опе-раци ЛГ залишаеться через наявшсть дистального ураження судин. В рГзних дослщженнях Гз рГзним перюдом спостереження (до 3 рокГв) лГкування бо-зентаном асоцГювалося з покращанням функщонального класу ВООЗ, фГзичних можливостей та кардюпульмонально! гемодинамГки [31—35]. Musk зГ спГвавторами у вГдкритому дослГдженнГ виявили, що лГкування бозентаном при ХТЕЛГ покращуе показники гемодинамГки та функцюнальш можли-востГ так само, як i в пацГентГв з щопатичною ЛАГ [36]. В багатоцентровому дослГдженнГ BENEFIT, в якому порГвнювали бозентан Гз плацебо протя-гом 4 мГсяцГв, терап1я бозентаном знижувала ЛСО, рГвень натрГйуретичного пептиду та продовжува-ла час до попршення стану, але не спостерГгалося рГзницГ порГвняно з плацебо у величиш дистанцп 6-хвилинного тесту [37]. В останньому метааналь зГ (включено данГ 10 рандомГзованих дослГджень та 1185 пацГентГв) було проведено порГвняння ефективностГ та безпечностГ бозентану в пацГентГв Гз ЛАГ та ХТЕЛГ [38]. Виявлено, що в пацГентГв Гз ЛАГ бозентан збГльшував дистанщю 6-хвилинного тесту на 35,7 м, зменшував середнГй тиск у ЛА на 5,7 мм рт.ст., збГльшував CI на 0,4 л/хв/м2, зменшував ЛСО
на 305 дин • с/см-5, запобГгав попршенню функцГ-онального класу порГвняно з плацебо. В той же час у пацГентГв Гз ХТЕЛГ на бозенташ спостерГгалися лише збГльшення CI на 0,3 л/хв/м2 та зменшення ЛСО на 176 дин • с/см-5. В обох групах не вГдмГча-лося достовГрного впливу на смертнГсть та частоту побГчних подГй бозентану та плацебо, за виключен-ням пГдвищення ризику змГн печГнкових ферментГв на фонГ бозентану в обох групах хворих на ЛГ. Таким чином, бозентан виявився менш ефективним при ХТЕЛГ, н1ж при ЛАГ, i наразГ в шструкци до бозентану немае показань до лГкування ХТЕЛГ.
Бозентан дослГджували в педГатричнш практицГ. Описано три рГзнГ дозовГ режими залежно вГд маси тГла та використання епопростенолу [39]. Виявле-но, що фармакокГнетика бозентану та гемодина-мГчнГ змГни в дГтей дуже схожГ з такими в дорослих. Rosenzweig зГ спГвавторами спостерГгали 86 дГтей з ГдГопатичною або асоцГйованою з вродженими вадами серця або захворюваннями сполучно! тканини ЛАГ [40]. Строк спостереження становив 14 мГсяцГв. У 46 % пацГентГв функцюнальний клас ВООЗ по-кращився та спостерГгалося достовГрне зниження середнього тиску в ЛА та ЛСО. Виживання на етапах один та два роки становило 98 та 91 % вГдповГдно. При цьому бозентан був безпечним та добре пере-носився диъми.
У 2017 рощ було опублжовано результати рандо-мГзованого дослГдження, в якому вивчали фармако-кГнетику бозентану в дГтей Гз ЛАГ вжом вщ 3 мГсяцГв до 12 рокГв залежно вГд режиму прийому — 2 мг/кг два рази на день та 2 мг/кг три рази на день [41]. Виявилося, що фармакокГнетика не вГдрГзнялася, а тому не мае сенсу призначати препарат три рази на день. Описаний випадок успГшного застосу-вання бозентану для лГкування немовля, яке на-родилося недоношеним Гз масою тГла 912 г [42]. У зв'язку з недоношешстю в дитини вщмГчалися ознаки гшоплазп легень, що асоцшеться з ризи-ком виникнення персистуючо! ЛГ немовлят. За-стосовували стандартну тератю (дистресову тера-пГю, оксид азоту, силденафГл), з 23-го дня додали бозентан (початкова доза — 1 мг/кг кожш 12 годин, потГм 2 мг/кг кожш 12 годин). Стан дитини значно покращився.
Безпечнсть та переносимсть бозентану
Основними побГчними ефектами бозентану е порушення функци печшки та пГдвищення печГн-кових трансамшаз. Чому вони виникають, до кшця невГдомо, але вважаеться, що це пов'язано з втру-чанням бозентану в екскрецГю жовчГ. Частота пГдвищення трансамшаз, бГльша н1ж у 3 рази вГд верхньо! меж1 норми, становила 9,7 % у великому плацебо-контрольованому дослГдженнГ (цГльовГ дози — 125 або 250 мг два рази на добу), але при цьому на дозГ 125 мг два рази на день вона становила лише 4 % [17] та 14,9 % — в бГльш тривалому обсервацшному спостереженш [19]. ПостмаркетинговГ опитування
Таблиця 3. Монторування функц'й' печ'/нки
PiBeHb АЛТ/АСТ Лiкування та рекомендацп з мошторування
< 3 pa3iB вщ верхньоТ межi норми Повторити аналiз, монiторувати кожнi два тижнi, виявити Ышл можливi причини пiдвищення (Ышл препарати, алкоголь, дисфункцiя бiлiарноT системи)
> 3 та < 5 pa3iB вщ верхньоТ межi норми Повторити аналiз, знизити стартову дозу або зупинити прийом бозентану, мошторувати АЛТ, АСТ кожш два тижш, спробувати вiдновити прийом, якщо досягнуто рiвень, який був до початку дослщження
> 5 та < 8 pa3iB вщ верхньоТ межi норми Повторити аналiз, зупинити прийом бозентану, мошторувати АЛТ, АСТ кожш два тижш, спробувати вщновити прийом в початковм дозi, якщо досягнуто рiвень, який був до початку дослщження
> 8 разiв вщ верхньоТ межi норми Повторити аналiз, зупинити тератю назавжди
> 3 разiв вщ верхньоТ межi норми в поеднанш з пiдвищенням б^рубЫу бiльше 2 разiв вiд верхньоТ межi норми Зупинити тератю бозентаном
з використанням штернет-ресурсу показали, що серед 4994 пащенпв з щопатичною ЛАГ, яю були включенi в дослщження в перiод iз травня 2002 р. по листопад 2004 р. i приймали тератю бозентаном 35 тижшв, частота пщвищення печiнкових ферменпв становила 8,4 % [43]. Це пщвищення було оберне-ним тсля зупинки прийому бозентану. Як правило, ферменти пщвищуються в першi 6 тижшв лжуван-ня, але це може вщбутися на iнших етапах лжуван-ня. Саме тому мошторувати функцiю печiнки по-трiбно при кожшй змiнi дози та щомюячно. Тактика при пiдвищеннi трансамiназ наведена в табл. 3.
О^м пщвищення рiвня трансамiназ, лiкування бозентаном може асощюватися iз зниженням гемо-глобшу та гематокриту до 10 %. Тому рекомендо-ваним е контроль рiвня гемоглобiну пiсля першого мюяця лiкування i кожнi три мгсящ. Причина зни-ження гемоглобiну до кшця не вщома, але можли-вим пояснениям цього може бути затримка рщини на бшьше розведення кровi, що пов'язано з блокадою ЕТВ-рецепторiв, якi е в гломерулах нирок.
Бозентан мае тератогенний ефект та протипо-казаний при ваптность Не рекомендований вш також у перюд лактацп. 1ншими побiчними ефек-тами е головний бшь, почервонiния лиця та син-
копальш стани, що пов'язанi iз системною вазоди-латацiею.
Не дуже багато дослщжень щодо синдрому вщмь ни. Вщкрите австралiйське дослiдження показало, що 2 % пащентш померли тсля припинення прийому бозентану [20]. Це були пашенти, у яких спо-стерiгалося погiршения стану на фон терапп. Тому наразi е невщомим, чи пов'язанi смертi з бшьш тяжким прогресуючим перебяом само! хвороби або з вщмшою бозентану.
Можливост застосування бозентану в комбнованй терапИ ЛАГ
Зпдно з останшми рекомендацiями [1] з дiагнос-тики та лiкувания легенево! гшертензп, комбшова-на терапiя повинна застосовуватися бшьш широко, тому що вона дозволяе д1яти на декшька шлях1в (простациклiновий, ендотелiновий, через оксид азоту). Все бшьше накопичуються данi в клшчних дослщженнях, в яких вiдмiчаються переваги комбь новано! терат! над монотератею. Так, у метааналiзi за участю 858 пацiентiв комбiнована терап1я порiв-няно з контрольною зменшувала ризик клiнiчного погiршения стану на 52 %, достовiрно збiльшувала на 22 м дистанцго при 6-хвилинному тестi та зни-
Таблиця 4. Рекомендацп з ефективност стартово/ комб'шовано)' медикаментозное терапилегеневоi ппертензп зпдно з функцональним класом ВООЗ (ESC, 2015)
Лкування Клас/piBeHb AOKa3iB
ВООЗ-ФК II ВООЗ-ФК Ill ВООЗ-ФК IV
Амбризентан + тадалафт 1 В 1 В 11в С
l4mi БЕР + ФДЕ-5 11а С 11а С 11в С
Бозентан + силденафт + епопростенол - - 11а С 11а С
Бозентан + епопростенол 11а С 11а С
1ншл БЕР або ФДЕ-5 + п/ш трепростант 11в С 11в С
lншi БЕР або ФДЕ-5 + Ышл в/в аналоги простациклшу 11в С 11в С
Примтки: * — посл'щовн'сть наведена зг'щно з рейтингом, БЕР — блокатори ендотелнових рецептор'в, ФДЕ-5 — блокатори фосфод'1естерази-5, в/в — внутршньовенно, п/ш — пщшюрно, ФК — функц'юнальний клас.
жувала середш показники тиску в легеневш артерщ правому передсердi та ЛСО [44]. Частота виникнен-ня серйозних побiчних явищ була однаковою в групах, та за частотою загально'Г смерт рiзницi виявле-но не було, що автори пояснювали малим об'емом статистично'Г вибiрки.
Комбшована терап1я може застосовуватися або в послщовному режимi, або одразу як стартова. При послщовному режимi спочатку призначають один препарат, а при недостатнш його ефективностi до-дають iнший (табл. 4 та 5). Як правило, критерiями ефективностi е досягнення I—II функщонального класу, нормaлiзaцiя ХОК та плазмового рiвня натрш-уретичного пептиду. При цьому значно покращу-еться прогноз. Пдгрунтям для стартово'Г комбшо-вано'Г терапИ е те, що пaцiенти з ЛАГ мають високу смертнiсть i немае часу проводити послщовну тера-пiю. У дослiдженнi BREATHE-2 вперше порiвню-вали ефективнiсть стартово'Г комбшовано'Г терапИ «бозентан + епопростенол» iз монотерaпiею епо-простенолом [45], але суттево'Г рiзницi мгж групами отримано не було. Пiзнiше в шшому спостереженнi порiвняли дaнi 23 пащентш, якi рaнiше не лкували-ся та почали отримувати комбшащю епопростено-лу з бозентаном, iз даними ретроспективно! групи, яка отримувала епопростенол [46]. Виявилося, що в груш комбшацИ достовiрно знижувався ЛСО, але рiзницi у виживaннi виявлено не було. Пшотне до-слщження початково'Г потршно'Г терапИ в бшьш тяж-ко'Г категорИ хворих (n = 19) продемонструвало дов-готривалу користь [47]. У дослщженш AMBITION комбшац1я амбризентану та тaдaлaфiлу порiвняно з
монотератею тльки амбризентаном або тадалафшом у пaцiентiв iз вперше виявленою ЛАГ II—III функщ-онального класу ВООЗ знижувала на 50 % частоту подай, покращувала толерaнтнiсть до фiзичного на-вантаження та зменшувала рiвень нaтрiйуретичного пептиду [48]. Рекомендаций щодо застосування стар-тово'Г та послщовно'Г комбшовано'Г терапИ наведено в табл. 4, 5. Як видно, бозентан може широко застосовуватися в комбшованому лшуванш ЛАГ.
Особливу увагу слщ звернути на комбшащю бозентану iз силденафшом, адже щ препарати зручнi для використання (прийом per os) та заре-естроваш на вiдмiну вiд iнших в Украшь У досль дженнi Hoeper зi спiвaвторaми описaнi 9 пащеипв, у яких на фонi терапИ бозентаном спостерiгaлося спочатку клiнiчне покращання, а потiм зниження толерaнтностi до фiзичного навантаження [49]. ïм через 11 мгсящв терапИ бозентаном додатково при-значали силденaфiл. Через три мгсящ лiкувaння дистанц1я 6-хвилинного тесту в середньому збшь-шилася на 115 м, i це покращання зберпалося через 9 мгсящв л^вання. У маленькому нiмецькому дослщженш, в яке було залучено рiзних пaцiентiв iз ЛАГ, в тому чи^ iдiопaтичною та aсоцiйовaною з вродженими вадами серця, продемонстроваш покращання толерантност до фiзичного навантаження та зниження середнього тиску в легеневш артерИ на фош комбшацИ силденaфiлу та бозентану [50]. При цьому комбшац1я добре переносилася хворими, але один пащент помер раптово через не вказаш в статт причини. Як вказувалося вище, бозентан може взаемод1яти iз силденaфiлом — збшь-
Таблиця 5. Рекомендацп з ефективност посл'щовно)' комбшованоУ медикаментозной терап'й легенево)' ппертензп згщно з функцональним класом ВООЗ (ESC, 2015)*
Лшування Клас/piBeHb доказ!в
ВООЗ-ФК II ВООЗ-ФК III ВООЗ-ФК IV
Маситентан у доповнення до силденафту 1 В I В На С
Рюцигуат у доповнення до бозентану 1 В I В На С
Селексипаг у доповнення до БЕР або ФДЕ-5 1 В I В На С
Силденафт у доповнення до епопростенолу - - I В На В
Трепростант (Ыгаляцмно) у доповнення до силденафту або бозентану 11а В На В На С
1лопрост (Ыгаляцмно) у доповнення до бозентану 11в В Ив В Мв С
Тадалафт у доповнення до бозентану 11а С На С На С
Амбризентан у доповнення до силденафту 11в С Ив С Нв С
Бозентан у доповнення до епопростенолу - - Ив С Ив С
Бозентан у доповнення до силденафту 11в С Ив С Нв С
Силденафт у доповнення до бозентану 11в С Ив С Нв С
1ншл подвмш комбЫаци 11в С Ив С Нв С
1ншл потрмш комбЫацп 11в С Ив С Нв С
Рюцигуат у доповнення до силденафту або шших ФДЕ-5 Ill В III В III В
ПримТки: * — посл'щовшсть наведена в алфавтному порядку, БЕР — блокатори ендотелнових рецептор1в, ФДЕ-5 — блокатори фосфод1естерази-5, ФК — функцюнальний клас.
шуеться концентрацiя бозентану i зменшуеться концентрацiя силденафiлу. У дослiдженнi Hoeper 3i спiвавторами не спостерiгалося збiльшення частота шдвищення рiвня трансамiназ на фош комбь нацИ силденафiлу та бозентану порiвняно з моно-терашею бозентаном [51].
McLaughlin зi сшвавторами дослiджували ком-бiнацiю бозентану з шопростом (ця комбiнацiя е можливою в Украш) в багатоцентровому рандо-мiзованому подвiйному слiпому дослiдженнi [52]. Включалися хворi з ЛАГ (група 1) та функщональ-ним класом III, якi приймали iнгаляцiйно шопрост (5 мкг) або плацебо на фош стабiльноï монотерапïï бозентаном протягом 12 тижшв. Комбшоване ль кування супроводжувалося збiльшенням дистанцïï при 6-хвилинному тестi на 26 м, значним покра-щанням функцiонального класу та пролонгашею часу до погiршення стану. При цьому лжування було безпечним для пащенпв.
Висновки
Таким чином, неселективний (подвiйний) бло-катор ендотелшових рецепторiв бозентан е вщнос-но безпечним та ефективним препаратом для лшу-вання ЛАГ. Його застосування супроводжуеться покращанням стану пацiентiв (функцюнального класу), толерантностi до фiзичного навантаження, якостi життя та виживання. Основним побiчним ефектом е пщвищення рiвня печiнкових фермен-тiв, який потрiбно контролювати, i залежно вiд змш проводять корекцiю прийому та дози бозентану. У зв'язку з тим, що бозентан впливае на систему ци-тохрому Р450, пацiенти мають перебувати в тiсному контактi з лжарем та сповiщати його при шщацИ прийому iнших пероральних препарапв, а особливо контрацептивiв та антибютиюв. Бозентан мае до-кази ефективност при майже всiх формах ЛАГ як у монотерапИ, так i в комбшацИ з iншими препаратами для лжування ЛАГ.
Конфлжт iHTepeciB. Автор заявляе про вщсутнють конфлiкту iнтересiв при пiдготовцi даноï статтi.
Список лiтератури
1. Gali N, Humbert M, Vachiery J. et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) //European Heart Journal. — 2015. — 37. — Р. 67-119. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehv317
2. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of Endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension //N. Engl. J. Med. — 1993. — 328. — Р. 1732-9.
3. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L. et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension //J. Am. Coll. Cardiol. — 2004. — 43. — Р. 13-24.
4. Galie N., Grigioni F., Bacchi-Rggianin K. et al. Relation of endothelin-1 to survival in patients with primary pulmonary hypertension // Eur. J. Clin. Invest. — 1996. — 26. — P. 273.
5. Clozel M., Gray G.A., Breu V. et al. The endothelin ETB receptor mediates both vasodilation and vasoconstriction in vivo// Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1992. — 186. — P. 867-73.
6. Neylon C.B., Avdonin P.V., Dilley R.J. et al. Different electrical responses to vasoactive agonists in morphologically distinct smooth musclecell types// Circ. Res. — 1994. — 75. — P. 733-41.
7. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. — 1995. — 333. — P. 356-63.
8. Benigni A., Ramuzzi G. Endothelin antagonists // Lancet. — 1999. — 353. — P. 133-8.
9. Filep J.G., Fournier A., Foldes-Filep E. Acute proinflammatory actions of endothelin-1 in the guinea pig lung: Involvement of ETA and ETB receptors // Br. J. Pharmacol. — 1995. — 115. — P. 227-36.
10. Katwa L.C., Guarda E, Weber K.T. Endothelin receptors in cultured adult rat cardiac fibroblasts // Cardiovasc. Res. — 1993. — 27. — P. 2125-9.
11. USBosentan label"(PDF). FDA.. October 2016. Retrieved 6 August 2017. For label updates see FDA index page for NDA 021290 "Tracleer (bosentan) 62.5 mg and 125 mg film-coated tablets". UK Electronic Medicines Compendium. May 2017. Retrieved: 6 August 2017.
12. Tracleer (bosentan) [product information]. http://www. rxlist.com/cgi/generic3/tracleer.htm. Accessed: June 17 2012.
13. Giersbergen V.P.L., Halabi A., Dingemanse J. Pharmacokinetic interaction between bosentan and the oral contraceptives norethisterone and ethinyl estradiol // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 44(3). — P. 113-118.
14. Dingemanse J., Giersbergen V.P.L. Clinical pharmacology of bosentan, a dual endothelin receptor antagonist // Clin. Pharmacokinet. — 2004. — 43(15). — P. 1089-1115.
15. Giersbergen V.P.L., Popescu G., Bodin F., Dingemanse J. Influence of mild liver impairment on the pharmacokinetics and metabolism of bosentan, a dual endothelin receptor antagonist// J. Clin. Pharmacol. — 2003. — 43(1). — P. 15-22.
16. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study // Lancet. — 2001. — 358. — P. 1119-23.
17. Galie N., Hinderliter A.L., Torbicki A. et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist Bosentan on echocardiography and Doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension//J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41. — P. 1380-6.
18. Rubin L.J., Badesch D.B., Barst R.J. et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — P. 896-903.
19. McLaughlin V.V., Sitbon O., Badesch D.B. et al. Survival with firstline bosentan in patients with primary pulmonary hypertension //Eur. Respir. J. — 2005. — 25. — P. 244-9.
20. Keogh A.M., McNeilK.D., Wlodarczyk J. et al. Quality of life in pulmonary arterial hypertension: improved and maintained with bosentan // J. Heart Lung. Transplantation. — 2007. — 26. — P. 181-7.
21. Barst R.J., Rubin L.J., Long W.A. et al. A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension. The Primary
Pulmonary Hypertension Study Group // N. Engl. J. Med. — 1996. — 334. — P. 296-302.
22. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry //Ann. Intern. Med. — 1991. — 115. — P. 343-9.
23. Hoeper M.M. Pulmonary hypertension in collagen vascular disease//Eur. Respir. J. — 2002. — 19. — P. 571-6.
24. Black C. Pulmonary arterial hypertension: are we doing enough to identify systemic sclerosis patients at high risk of this rare condition?//Rheumatology (Oxford). — 2005. — 44. — P. 141-2.
25. Williams M.H., Das C., Handler C.E. et al. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension: improved survival in the current era//Heart. — 2006. — 92. — P. 926-32.
26. Girgis R.E., Mathai S.C., Krishnan J.A et al. Long-Term outcome of Bosentan treatment in idiopathic pulmonary arterial hypertension and pulmonary arterial hypertension associated with the scleroderma spectrum of diseases// J. Heart Lung Transplantation. — 2005. — 24. — P. 1626-31.
27. Sitbon O., Gressin V., Speich R. et al. Bosentan in pulmonary arterial hypertension associated with HIV infection //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2004. — 170. — P. 1212-17.
28. Galie N., Beghetti M., Gatzoulis M.A, et al. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome // Circulation. — 2006. — 114. — 48-54.
29. Kotlyar E, Sy R., Keogh A.M. Bosentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension associated with congenital cardiac disease// Cardiol. Young. — 2006. — 16. — P. 268-74.
30. Crepazet R, Romeo C, Montanaro D., De Santis S. Long-term results of treatment with bosentan in adult Eisen-menger's syndrome patients with Down's syndrome related to congenital heart disease // BMC Cardiovascular Disorders. — 2013. — 13. — P. 74.
31. Hong-Yu Kuang, Yu-Hao Wu, Qi-Jian Yi, Jie Tian, Chun Wu, We Nian Shou, Tie-Wei Lu. The efficiency ofendothelin receptor antagonist bosentan for pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart disease A systematic review and meta-analysis // Medicine. — 2018. — 97. — 10(e0075).
32. Hughes R.., George P., Parameshwar J. et al. Bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension // Thorax:. — 2005. — 60. — P. 707.
33. Hughes R.J., Jais X., Bonderman D. et al. Bosentan in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: efficacy at 1 year//Eur. Respir. J. — 2006. — 28. — P. 138-43.
34. Hoeper M.M., Kramm T., Wilkens H. et al. Bosentan Therapy for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension // Chest. — 2005. — 128. — P. 2363-7.
35. Bonderman D., Nowotny R., Skoro-Sajer N. et al. Bosen-tan Therapy for Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension // Chest. — 2005. — 128. — P. 2599-603.
36. Musk M., Chambers D., Lawrence S. et al. Bosentan improves WHO functional class, exercise capacity and RV size in inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) // J. Heart Lung Transplantation. — 2006. — 25. — P. 77.
37. Jais X., Ghofrani A., Hoeper M.M. et al. Bosentan for inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): a randomized, placebo-controlled trial//Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2007. — 173. — A896.
38. Chen X., Zhai Z., Huang Ke, Wanmu Xie Jun, Wan Chen Wang. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systemic review and meta analysis // Clinical Respiratory Journal. — 2018. https://doi.org/10.1111/crj.12774
39. Barst R.J., Ivy D., Dingemanse J. et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric patients with pulmonary arterial hypertension // Clin. Pharmacol. Ther. — 2003. — 73. — P. 372-82.
40. Rosenzweig E.B., Ivy D.D., Wilditz A. et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 46. — P. 697-704.
41. Berger R., Gehin M., Beghetti M., Dunbar Ivy, Andjela Kusic-Pajic A., Peter Cornelisse P., Grill S., Bonnet D. and the FUTURE-3 investigators. A bosentan pharmacokinetic study to investigate dosing regimens in paediatric patients with pulmonary arterial hypertension: FUTURE-3 // British Journal of Clinical Pharmacology. — 2017. — 83. — P. 1734-1744.
42. Tabar M.L., Deshpande G., Xiao J. The use of bosentan in persistent pulmonary hypertension // Journal of Paediatrics and Child Health. — 2018. — 54(Suppl. 1). — P. 3-128.
43. Gabbay E., Fraser J., McNeil K. Review of bosentan in the management of pulmonary arterial hypertension // Vascular Health and Risk Managemen. — 2007. — 3(6). — P. 887-890.
44. Galiè N., Palazzini M., Manes A Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses // Eur. Heart J. — 2010. — 31. — P. 20802086.
45. Humbert M., Barst R.J., Robbins I.M. et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2//Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — P. 353-359.
46. Kemp K.., Savale L., O'Callaghan D.S. et al. Usefulness of first-line combination therapy with epoprostenol and bosentan in pulmonary arterial hypertension: an observational study // J. Heart Lung Transplant. — 2012. — 31. — P. 150-158.
47. Sitbon O., Jaïs X., Savale L. et al. Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hypertension: a pilot study // Eur. Respir. J. — 2014. — 43. — P. 1691-1697.
48. Galiè N., Barbera J.A., Frost A. et al. Initial Use of Am-brisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arterial Hypertension // New Engl. J. Med. — 2015. — 379. — P. 834-844.
49. Hoeper M.M., Faulenbach C., Golpon H. et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension // Eur. Respir. J. — 2004. — 24. — P. 1007-10.
50. Lunze K.., Gilbert N., Mebus S. et al. First experience with an oral combination therapy using bosentan and sildenafilfor pulmonary arterial hypertension // Eur. J. Clin. Invest. — 2006. — 36. — 3. — P. 32-8.
51. Hoeper M.M., Kiely D.G., Carlsen J. et al. Safety profile of pulmonary arterial hypertension patients treated with bosentan and sildenafil: results from the European surveillance program // Am. J. Resp. Crit. Care Med. — 2005. — 169. — P. 135.
52. McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. — 174. — P. 1257-63.
OTpuMaHO 05.12.2018 ■
Радченко Г.Д.
Научно-консультативный экспертный центр легочной гипертензии, ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев, Украина
Новые возможности лечения легочной артериальной и хронической тромбоэмболической
легочной гипертензии в Украине
Резюме. Целью данной статьи был обзор данных литературы относительно эффективности и безопасности применения бозентана в лечении легочной гипертензии. Кроме того, освещаются вопросы диагностики, классификации и патогенеза легочной гипертензии. Автор делает вывод, что бозентан является достаточно эффективным препаратом как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии пациентов с легочной артериальной гипертензией. При
хронической тромбоэмболической легочной гипертензии применение бозентана возможно, но положительные изменения являются не такими выраженными, как у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Рассматриваются данные литературы о возможных побочных явлениях бо-зентана и способах их избежать.
Ключевые слова: легочная гипертензия; специфическая терапия; блокаторы рецепторов эндотелина; бозентан
G.D. Radchenko
Scientific and Consultative Expert Center for Pulmonary Hypertension, State Institution "National Scientific Center "M.D. Strazhesko Institute of Cardiology" of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine", Kyiv, Ukraine
New possibilities in the treatment of pulmonary arterial and chronic thromboembolic pulmonary
hypertension in Ukraine
Abstract. The aim of this paper is the review of literature data about effectiveness and safety of bosentan in the treatment of pulmonary hypertension. In addition, it considers some aspects of diagnosis, classification and pathogenesis of pulmonary hypertension. It is concluded that bosentan is effective both as monotherapy and in combination therapy of patients with pulmonary arterial hypertension. In patients with chronic
thromboembolic pulmonary hypertension, it is possible to use bosentan, but positive changes are less significant than in patients with pulmonary arterial hypertension. Data about possible adverse effects of bosentan and ways to avoid them are considered.
Keywords: pulmonary hypertension; specific therapy; endothelin receptor blockers; bosentan
