CC BY
33
Оригинальные исследования
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 612-002.46-618.005.13
ПАЛ1ВНКО I.A.1, КАРМАЗИНА О.М.1, ШЕПЕТЬКО I.C.2, KAPMA3IH Я.О.1, ТАРАСЕНКО ОМ.2, СИНИЦЯ Ю.П.1 1Нацюнальний медичний ун/верситет¡м. О.О. Богомольца 2Micbi<a кл/нчна л/карня № 3, м. Ки!в
ЗАСТОСУВАННЯ Ь-АРПННУ В ЛкУВАНЫ СИСТЕМНО! СКЛЕРОДЕРМП
Лжування системних захворювань сполучно! тканини лишаеться дуже складною та тяжкою задачею, незважаючи на досягнення сучасно! фармакологи. Системна склеродермiя (ССД) (зпдно з МКХ-10 — прогресуючий системний склероз, М 34.0) — полюрганне захворювання стадiйного перебиу з характерними вазоспастичними судин-ними реакцiями i прогресуючою генералiзованою васкулопатею з iшемiчними порушеннями, при якому розвиваються своерiднi автоiмуннi роз-лади, що супроводжуються активацiею фiброзо-утворення з надлишковим вiдкладенням колагену та шших компонентiв екстрацелюлярного ма-триксу у тканинах.
У грут системних захворювань сполучно! тка-нини ССД за частотою виникнення займае друге мюце пiсля системного червоного вовчака. Пер-винна захворюванiсть становить 2,7—12 випад-кiв, поширенiсть — 4—126 випадюв на 1 млн на-селення. Захворювання частiше трапляеться у вод 30—50 роюв, ж1нки хворшть у 3—7 разiв частiше, н1ж чоловiки.
Причина розвитку хвороби не з'ясована, при-пускаеться роль генетичного (у хворих наявш хромосомнi аберацп, часто трапляються антиге-ни HLA-B8, -A9, -A10, -B35, -CW4, -DR3, -DR5) та шфекцшних (вiрусних), хiмiчних, бiологiчних факторiв, що сприяють реалiзацii генетичного дефекту. Характер перебиу ССД, вiсцеральнi ушко-дження асощюються з певними антигенами.
Згiдно з сучасними уявленнями, основою патогенезу ССД е порушення взаемодп м1ж ендотель альними та гладком'язовими кл^инами судинно! стiнки, фiбробластами, макрофагами, моноцитами, Т- i В-лiмфоцитами, тучними клггинами. По-рушуеться взаемодiя як м1ж цими клiтинами, так i з компонентами матриксу сполучно! тканини. Основш етапи патогенезу ССД (за В.А. Насоно-вою, 6.Л. Насоновим, 2003 р. [21]):
— активацiя/пошкодження судинного ендотелго;
— iнфiльтрацiя пошкоджено! шюри активо-ваними (експресуючими DR-антиген) Т^мфо-цитами;
— синтез цитокiнiв — 1Л-1, -4, -6 та iн.;
— пролiферацiя фiбробластiв i синтез колагену I та III титв;
— вившьнення з тромбоцитiв тромбоцитарно-го фактора росту та трансформуючого фактора росту Р;
— селекцiя популяцп фiбробластiв, що функ-цiонують у режимi тдвищено! синтетично! актив-носп та стiйкi до апоптозу;
— активащя тучних клiтин, що синтезують триптазу (активуе трансформуючий фактор росту Р), видшення гiстамiну (стимулюе пролiферацiю фiбробластiв i синтез компонентiв матриксу) та еозинофшьного катiонного бiлка.
Патогенез ССД схематично представляють як складний багатоетапний процес, що починаеть-ся, iмовiрно, з мiкроваскулярного пошкодження [33, 36]. Вже на раншх етапах хвороби спостерь гаеться генералiзована васкулопапя, прогресу-вання яко! призводить до фiброзноl гшерплазп iнтими, фiброзу адвентищ!, рiзкого звуження та/або обл^ерацп судин iз подальшою iшемiею [10, 39]. Припускаеться, що пошкодження ендо-телш мiкросудин асоцiюеться з автоiмунними та запальними реакцiями [33, 39]. Наслщок цих про-цесiв — активащя фiбробластiв — головна подiя розвитку фiброзу [31, 36]. Активованi фiброблас-ти в пошкоджених тканинах трансформуються в мiофiбробласти, що починають синтезувати бшки екстрацелюлярного матриксу в надлишковiй кшь-костi, що завершуеться фiброзуванням тканин та оргашв. Таким чином, стадшний перебiг ССД за-кономiрно призводить до розвитку необоротних поширених фiброзних змiн, якi визначають висо-ку швалвдизащю хворих та загальний несприятли-вий прогноз захворювання.
Порушення функщ! ендотелiю спостериаеть-ся при рiзних патологiчних станах та хворобах, таких як артерiальна гiпертензiя [4, 11], iшемiч-на хвороба серця [1, 18], хрошчна хвороба нирок [15, 16, 24, 27], цереброваскулярна патолопя [6, 28], цукровий дiабет [11] тощо. Згiдно з сучасними поглядами, ендотелш — не просто натв-проникна мембрана, яка вистеляе внутрiшню
© Палiенко I.A., Кармазина О.М., Шепетько 1.С., Кармазiн Я.О., Тарасенко О.М., Синиця Ю.П., 2013 © «Медицина невщкладних сташв», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
поверхню серця та судин, а дифузно розияний по вих тканинах активний ендокринний орган, що безперервно продукуе бiологiчно активнi ре-човини. Однiею з головних функцш ендотелiю е збалансоване вивiльнення регуляторних субстан-цiй, визначальних для цЫсно! роботи системи кровообiгу. Цi речовини вшграють важливу роль у дiяльностi органiзму, зокрема в регулящ! тонусу судин (секрещя вазоактивних регуляторiв), пiдтриманнi !х анатомiчно! будови (синтез та ш-гiбування факторiв пролiферащ!), пiдтриманнi гемостазу (синтез та шпбування факторiв фiбри-нолiзу та агрегацп тромбоцитiв), беруть участь у процесах мюцевого запалення (продукування про- та протизапальних факторiв). Дисфункцiя ендотелiю характеризуеться дисбалансом вазо-дилатуючих (N0, простациклш, ендотелiальний фактор гшерполяризацп, натрiйуретичний пептид С-типу та ш.) та вазоконстрикторних (ен-дотелiн-1, тромбоксан А2, простагландин Н2) субстанцiй. Пiд впливом рiзних пошкоджуючих факторiв (механiчних, шфекцшних, обмiнних, iмунокомплексних тощо) здатнiсть ендотель альних клiтин вивiльняти релаксуючi фактори зменшуеться, вiдбуваеться поступове виснажен-ня компенсаторно! дилатуючо! здатностi судин, а утворення судинозвужуючих факторiв зберта-еться або збшьшуеться, тобто формуеться стан ендотелiально! дисфункщ! [4, 7, 12, 34]. Системна вазомоторна ендотелiальна дисфункщя е по-казником ризику розвитку серцево-судинних катастроф та обумовлюе перебп судинних уражень при системному червоному вовчаку [13, 23, 29], ревматоидному артрит [17, 19, 29], системних васкулггах [26], визначае розвиток, кишчш прояви та прогноз при ССД [2, 5, 9, 22].
Розвитку фiброзу при ССД передуе уражен-ня дрiбних артерш, артерiол та капiлярiв шюри, шлунково-кишкового тракту, нирок, серця, ле-гень. При цьому порушуеться регуляцiя кровотоку i розвиваеться синдром Рейно, який може бути першою ознакою захворювання. Пiсля по-шкодження ендотелiю та базально! мембрани ввд-буваеться потовщення iнтими, звуження просвггу судин та !х облiтерацiя. Прогресування цих пору-шень призводить до зменшення кiлькостi дрiбних судин, що спричинюе хронiчну iшемiю шкiри та внутршшх органiв. При кашляроскопп шгтьо-вих валикiв виявляють зменшення числа катля-рiв, а також розширення та звивистiсть капiлярiв, що залишилися. Розростання та розширення не-ушкоджених капiлярiв шкiри призводить до появи телеанпектазш.
Ушкодження ендотелiю при ССД пояснюють рiзними причинами. У сироватцi деяких хворих на ССД присутнш гранзим А — фермент iз групи серинових протеаз, що секретуеться активовани-ми Т^мфоцитами i розщеплюе колаген IV типу, викликаючи таким чином пошкодження базаль-но! мембрани судин. Крiм того, сироватка деяких хворих на ССД пошкоджуе ендотелш через опосе-
редкованi механiзми антитшозалежноi клггинно1 цитотоксичностi. Можливо також, що в пошко-дженнi ендотелiю та розвитку фiброзу бере участь фактор некрозу пухлини.
Певну роль вiдiграe судинний спазм, оскшьки вiдновлення кровотоку, що настае за ним, може запускати мехашзми, якi призводять до фiбро-зу та оклюзп судин. У розвитку судинного спазму беруть участь вазоактивш речовини. Так, при охолодженш з ендотелiальних клiтин хворих ССД вившьнюеться ендотелiн-1, що звужуе судини, стимулюе скорочення гладких м'язiв, активуе фiбробласти. Судинозвужуюча дiя ендотелшу-1 пригнiчуеться оксидом азоту (NO), що також ви-робляеться ендотелiальними клггинами. У хворих на ССД не вщбуваеться компенсаторного шдви-щення рiвня NO, можливо, через порушення його синтезу.
Ураження чутливих нервiв при ССД також сприяе спазму судин, оскшьки призводить до де-фiциту судинорозширюючих нейропептидiв.
Ураження ендотелiю супроводжуеться тдви-щенням рiвня фактора згортання VIII (фактора фон Вшлебранда) у сироватщ. Зв'язування фактора фон Вшлебранда з субендотелiальним шаром сприяе активацп тромбоцитiв, викиду речовин, що збшьшують проникнiсть судин та сприяють розвитку набряку. Крiм того, активованi тромбо-цити видiляють тромбоцитарний фактор росту та трансформуючий фактор росту р. Перший викли-кае пролiферацiю гладком'язових клггин, а також хемотаксис та пролiферацiю фiбробластiв, дру-гий — стимулюе синтез колагену фiбробластами. Щ та iншi цитокiни викликають фiброз iнтими, а при проникненнi через пошкоджений ендотелiй призводять до фiброзу адвентицп та периваску-лярних тканин.
Функцiональний стан вазомоторно'1 функцп ендотелiю периферичних судин при системних васкулггах та системних захворюваннях сполучно1 тканини характеризуеться зниженням реактив-ностi та резервних можливостей судинного русла та супроводжуеться зниженням ендотелш-залеж-но1, ендотелiй-незалежноi вазодилатацп, змен-шенням коефiцiенту чутливостi ендотелш до реактивно! гшеремп, а також змшами швидкiсних характеристик кровотоку.
Дефiцит NO е одшею з визначальних ланок ендотелiальноi дисфункци. NO — сигнальна молекула, що бере участь у регуляцп ряду фiзiо-логiчних процеив, таких як розширення крово-носних судин, передача нервових iмпульсiв та iмунна вiдповiдь. Роль NO в пвдтриманш судинного гомеостазу полягае в регуляцп судинного тонусу, пролiферацii та апоптозу, регуляцп оксидантних процеив. N0 мае ангюпротектив-ш властивостi [8], вiдповiдае за протизапальш ефекти, такi як iнгiбування експресп молекул клгтинно! адгезп ICAM-1 (intercellular adhesion molecules-1 — молекули мiжклiтинноi адгезп 1-го типу), VCAM-1 (vascular cellular adhesion
molecules-1 — молекули адгезп судинного ендо-телiю 1-го типу) та тканинного фактора; шпбу-вання вившьнення хемокiнiв, таких як МСР-1 (monocyte chemoattractant protein-1 — моноци-тарний хемотаксичний фактор 1-го типу). NO блокуе агрегащю тромбоцитiв та здшснюе фь бринолiтичний ефект [35].
Субстратом для синтезу NO е амшокислота L-аргшш. У фiзiологiчних умовах утворення NO забезпечуе фермент NO-синтаза. Другим продуктом реакцп е L-цитрулш.
Аргiнiн (8-гyанiдин-a-амiновалерiанова кислота) — основна a-амшокислота, L-форма яко! входить до 20 амшокислот, що кодуються гене-тичним кодом (кодони ЦГА, ЦГУ, ЦГГ, ЦГЦ, АГА та АГГ в мРНК) i становлять основу бшюв. Для людини аргшш е напiвнезамiнною амшо-кислотою, тобто бiохiмiчнi шляхи для 11 бюсин-тезу iснyють, проте в певш перiоди життя, зокре-ма штенсивного росту та розвитку, а також при деяких захворюваннях вони не можуть забезпе-чувати достатньо! кiлькостi ще'1 сполуки, через що вона повинна потрапляти в оргашзм iз 1жею. Середньодобова потреба споживання аргiнiнy становить 5,4 г. Найбшьша кiлькiсть аргшшу в органiзмi катаболiзyеться за участю ферменту аргiнази (мае два iзоферменти) до орнiтинy та сечовини в печшщ. Аргiназа, ймовiрно, регулюе доступ аргшшу до шших шляхiв його метаболiз-му. Так, аргiназа, збшьшуючи свою активнiсть в умовах запалення або травм, обмежуе викорис-тання аргшшу для синтезу NO i збшьшуе доступ аргiнiнy для утворення пролшу, необхiдного для синтезу колагену. Крiм цього, при рiзних па-тологiчних станах збiльшyеться кiлькiсть ендо-генного iнгiбiтора NO-синтази асиметричного диметиларгшшу, що також порушуе утворення N0 [3].
Таким чином, застосування L-аргшшу в лжу-ваннi пацiентiв iз судинними факторами ризику та ознаками ендотелiальноI дисфункцп е патоге-нетично обГрунтованим.
Мета роботи — ощнити клiнiчну ефективнiсть застосування L-аргiнiну (препарат ^вортш фiрми «Юрiя-Фарм») у комплексному л^ванш хворих на ССД.
^вортш е субстратом для МО-синтази — ферменту, що каталiзуе синтез оксиду азоту в ендо-телюцитах. Препарат активуе гуанiлатциклазу та шдвищуе рiвень циклiчного гуанозинмонофосфа-ту (цГМФ) в ендотелп судин, зменшуе активащю та адгезiю лейкоцитiв i тромбоципв до ендотелiю судин, пригнiчуе синтез проте!шв адгезп УСЛМ-1 та МСР-1, таким чином, запобпаючи утворенню й розвитку атеросклеротичних бляшок, пригш-чуе синтез ендотелшу-1, що е потужним вазокон-стриктором i стимулятором пролiферацli та мь грацп гладких мюципв судинно! стiнки. Тiвортiн також пригшчуе синтез асиметричного диметил-аргiнiну — потужного ендогенного стимулятора оксидативного стресу.
Об'ект та методи досл1дження
Обстежено та пролжовано згiдно з рекоменда-цiями [14] 37 хворих (34 жшки та 3 чоловжи) на ССД iз хронiчним перебiгом, 2-1 стадп (генераль зовано!), з активнiстю 1-2-го ступеня, з уражен-ням рiзних оргашв та систем. Загальна характеристика обстежених пащенпв наведена в табл. 1.
Проводилось клжчне, лабораторне (загаль-ний аналiз кровi, бiохiмiчний аналiз кровi, вмiст СРП, антитiл до Бс1 70 у кровi, загальний аналiз сечi), iнструментальне (ЕКГ, ЕхоКГ, реовазо-графiя кiнцiвок, рентгенографiя оргашв грудно! порожнини, суглобiв кистей, стоп, ЕФГДС або рентгеноскотя стравоходу, шлунка). Всi хворi були розподiленi на 2 групи, рiвнозначнi за вжом, статтю, ступенем ураження внутрiшнiх оргашв. Пащентам 1-1 групи (20 хв) у схему лжування був включений препарат ^вортш у дозi 100 мл (4,2 г аргшшу пдрохлориду) внутршньовенно кра-плинно 1 раз на день, на курс 10 шфузш. Пащен-ти 2-1 групи (17 хворих) отримували лжування без препарату ^вортш.
Таблиця 1. Характеристика обстежених хворих
Показник Кiлькiсть хворих
Абсолютна ктьшсть %
Ктьшсть па^ен^в 37
— Жшки 34 92
— Чоловти 3 8
Середнш вiк, роки 53,0 ± 4,5
Тривалiсть хвороби, роки 1,5-7
Ураження оргаыв i систем:
— Периферичн судини (синдром Рейно) 37 100
— Шшра та II придатки (набряк, тгментаци, депiгментацií) 37 100
— Суглоби (артралги, полiартрит) 35 95
— М'язи ^алги, мiопатiя) 21 56
— Шлунково-кишковий тракт (езофапт, гастропатiя) 22 59
— Органи дихання (базальний пневмосклероз) 14 39
— Серце (скарги, змши ЕКГ та ЕхоКГ) 28 75
Таблиця 2. Динамка кл1н1чних симптом1в пд впливом л1кування
Показник 1-ша група (n = 20) 2-га група (n = 17)
До лжування Шсля лжування До лшування Шсля лжування
Абс. к-ть % Абс. к-ть % Абс. к-ть % Абс. к-ть %
Вщчуття холоду в шн^вках 20 100 3 15* 17 100 9 53
Поколювання, онiмiння кiнчикiв пальцiв 20 100 2 10* 16 94 12 70
Бть у кiнцiвках при ходьбi 15 75 1 5* 13 76 9 53
Артралги 19 95 4 20* 16 94 6 35
Мiалгií 12 60 2 10* 9 53 8 47
Дисфагiя, регургiтацiя 13 65 10 50 8 47 6 35
Дискомфорт у передсерднш дiлянцi 10 50 2 10* 8 47 4 23
Серцебиття, перебоí серцево'| дiяльностi 9 45 1 5* 6 35 4 23
Прим1тка: * — р < 0,05.
Результати та Тх обговорення
У результат проведеного лiкування спостерь гався позитивний клжчний ефект в обох групах хворих, але в пащенпв 1-1 групи вiн був бшьш ви-раженим порiвняно з патентами 2-1 групи. Отри-манi даш наведенi в табл. 2.
Так, полшшення периферичного кровообiгу (зникнення ввдчуття холоду в кiнцiвках, поколю-вання, ошмшня кiнчикiв пальцiв, болю в нижшх кiнцiвках при ходьбi) було вiрогiдно частiше у хворих 1-1 групи, нiж у хворих 2-1 групи (р < 0,05). Покращення периферичного кровообiгу тдтвер-джено не тшьки суб'ективними симптомами, але й даними реовазографп кiнцiвок — реографiчний iндекс верхнiх кiнцiвок пiсля лжування у хворих 1-1 групи збшьшився на 12,0 ± 2,3 %, що свiдчить про зростання пульсового кровонаповнення, дикротичний iндекс зменшився на 11,0 ± 1,4 %, що ввдображае зменшення периферичного опору судин. У хворих 2-1 групи тако1 динамiки не спостерк'алось. Отриманi данi свiдчать про мож-ливiсть покращення периферичного кровообiгу через вплив на ендотелш судин призначенням Ь-аргшшу [16, 32, 37]. Пд впливом Тiвортiну зменшились бiль у м'язах, прояви синдрому Рей-но, набряк шюри, що свiдчить про покращення в мжроциркуляторному руслi, полшшення обмь ну речовин. Також у хворих 1-1 групи порiвняно з 2-ю групою спостерiгався вiрогiдний (р < 0,05) позитивний вплив на стан серцево-судинно'1 сис-теми: зменшились ввдчуття дискомфорту в перед-серднш дiлянцi, у переважно'1 бiльшостi хворих зникли порушення серцевого ритму (синусова тахiкардiя, екстрасистолiчна аритмiя). Позитивний вплив Ь-аргшшу при шемп мюкарда показано в багатьох дослвдженнях [25, 31]. Ураження серця при ССД обумовлено фiброзом мiокарда, його гiпертрофiею, iшемiею, збiльшенням кон-центрацп ioнiв Са в кардiомiоцитах, що призво-дить до зниження еластичност лiвого шлуночка, порушення розслаблення серцевого м'яза, змши нормального спiввiдношення раннього та тзньо-го наповнення лiвого шлуночка, збiльшення кш-цево-дiастолiчного об'ему лiвого шлуночка, що,
у свою чергу, призводить до гемодинамiчного пе-ревантаження лiвого передсердя, його дилатацп, появи ектотчно'1 активностi у виглядi суправен-трикулярних порушень ритму. За даними ЕхоКГ у 35 % обстежених хворих спостерталось збшь-шення величини вiдношення розмiру лiвого передсердя до кiнцево-дiастолiчного розмiру лiвого шлуночка (непрямого показника порушення дiа-столiчноI функцп лiвого шлуночка) до 0,83—0,01 (проти 0,77—0,01 у здорових), що сввдчить про порушення функцп розслаблення лiвого шлуночка. Ыд впливом препарату Тiвортiн у хворих 1-1 групи вiдмiчена тенденцiя до нормалiзацri цього показника. Попереднi дослщження свiдчать про позитивний вплив Ь-аргшшу в лiкуваннi серцево'1 недостатностi з дiастолiчною дисфункцiею лiвого шлуночка [38].
При застосуванш препарату Тiвортiн у комплексному л^ванш хворих на ССД не спостерпа-лось побiчних негативних впливiв.
Таким чином, використання препарату ^вор-тiн у дозi 100 мл (4,2 г аргшшу гiдрохлориду) вну-трiшньовенно краплинно 1 раз на добу протягом 10 дшв у комплексному лжуванш хворих на ССД дозволяе посилити клжчний ефект i мае добру переносимють.
Висновки
Препарат Тiвортiн фiрми «Юр1я-Фарм» мае позитивний клiнiчний ефект в комплексному ль куваннi хворих на ССД у дозi 100 мл (4,2 г аргшшу пдрохлориду) внутршньовенно краплинно 1 раз на добу, на курс л^вання 10 дшв.
Використання препарату ^вортш у хворих на ССД дозволяе покращити периферичний крово-тiк (зменшення болю в кшшвках, ознак синдрому Рейно), мжроциркуляцш (зменшення болю в м'язах, вщчуття онiмiння кiнчикiв пальцiв, набря-ку шкiри).
Пiд впливом препарату ^вортш спостерiгалась тенденцiя до зменшення дiастолiчноI дисфункцп мiокарда у хворих на ССД. На нашу думку, цей напрям застосування препарату ^вортш потребуе подальшого дослвдження.
Список л1тератури
1. Агеев Ф.Т. Коррекция эндотелиальной дисфункции — ключ к успеху лечения сердечно-сосудистых заболеваний // Сердце. — 2003. — № 1. — С. 22-26.
2. Алекперов Р.Т., Тимченко А., Насонов Е.Л. Молекулы адгезии при системной склеродермии // Тер. архив. — 2003. — № 5. — С. 91-95.
3. Бабушкина А.В. L-аргинин с точки зрения доказательной медицины // Украгнський медичний часопис. — 2009. — № 6(74). — С. 1-6.
4. Белоусов Ю.Б., Намсараев Ж.Н. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции// Фар-матека. — 2004. — 6 (84). — С. 62-72.
5. Болотная Л.А., Хаустова Н.Н. Коррекция дисфункции эндотелия при ограниченной склеродермии // Международный медицинский журнал. — 2006. — № 1. — С. 79-82.
6. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. — Харьков, 2006. — 92 с.
7. Головченко Ю.И., Трещинская М.А. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции // Consilium Medicum Ukraina. — 2008. — № 3. — С. 38-40.
8. Гуревич М.А., Стуров Н.В. Дефицит оксида азота и поддержание сосудистого гомеостаза: роль мононитратов и проблемы цитопротекции // Трудный пациент. — 2006. — № 3. — С. 23-29.
9. Гусева Н.Г., Алекперов Р.Т., Невская Т.А., Раденска-Ло-повок С.Г. Патология сосудов при системной склеродермии // Вести Рос. АМН. — 2003. — № 7. — С. 34-38.
10. Гусева Н.Г. Системная склеродермия // Я.А. Сигидин, Н.Г. Гусева, М.М. Иванова. Диффузные болезни соединительной ткани. — М.: Медицина, 2004. — С. 343-487.
11. Дениюк В.1., Хребтш Г.1. Ендотелiальна дисфункщя та шсулшорезистенттсть у пацieнтiв з артерiальною гiпертензieю — «двi сторони одтег медалр> // Consilium Medicum Ukraina. — С. 3-5.
12. Ельский В.Н., Ватутин Н.Т., Калинкина Н.В., Салахо-ва А.М. Роль дисфункции эндотелия в генезе сердечно-сосудистых заболеваний // Журн. АМН Украгни. — 2008. — № 14. — С. 51-62.
13. Ильин М.В., Мальцева П.А., Волкова А.С. и др. Исследование взаимосвязи между показателями эндотелийзависи-мой вазореактивности, кислородозависимого метаболизма и апоптоза нейтрофилов при системной красной волчанке и системной склеродермии // Паллиативная медицина и реабилитация. — 2011. — № 3. — С. 17-19.
14. Коваленко В.Н., Шуба Н.М. Номенклатура, классификация, критерии диагностики и программы лечения ревматологических болезней. — Киев, 2004. — 156 с.
15. Колесник М.О., Лапчинська I.I, Тащук В.К. та т. Ендотелiальна дисфункщя та ремоделювання судинног стшки при хротчтй хворобi нирок // Кардюваскулярт усклад-нення у хворих на хротчну хворобу нирок. — Кигв, 2010. — С. 127-129.
16. Курята О.В., Фролова 6. О. Застосування шфузыног форми L-аргтну в комплексному лжувант хворих з хротчним захворюванням нирок II i III ступеня у поеднант з шемiчною хворобою серця // Клш. та експер. дослiдж. — С. 235-238.
17. Лысенко Н.В. Эндотелий-1 и циклический гуа-нозинмонофосфат в плазме крови больных ревматоидным артритом, ассоциированном с синдромом Рейно // Украгнський ревматологiчний журнал. — 2002. — № 1(7). — С. 57-60.
18. МалаяЛ.Т., КоржА.Н., БалковаяЛ.Б. Эндотелиальная дисфункция при патологии сердечно-сосудистой системы. — Харьков, 2000. — 432 с.
19. Мясоедова Е.Е., Мясоедова С.Е., Обжерина С.В., Омельяненко М.Г. Эндотелиальная дисфункция и кардиова-скулярный риск при ревматоидном артрите // Вестник Российского государственного университета. — 2007. — № 4. — C. 14-18.
20. Нам И.Ф.Особенности изменений эндотелиальной дисфункции у больных системной красной волчанкой на фоне различной терапии // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2011. — Т. 7, № 4. — С. 822-827.
21. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Руководство для практикующих врачей. — М.: Литтерра, 2003. — 507 с.
22. Ребров А.П., Кароли Н.А., Орлова Е.Е. Эндотелиальная дисфункция у больных системной склеродермией // Клиническая медицина. — 2006. — № 7. — С. 28-31.
23. Серикова С.Ю., Козловская Н.Л., Шилов Е.М. Дисфункция эндотелия у больных системной красной волчанкой //Терапевтический архив. — 2010. — № 2. — С. 70-74.
24. Синяченко О.В., Зяблицев С.В., Чернобривцев П.А. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе мезангиаль-ных гломерулонефритов // Украгнський журнал нефрологи та дiалiзу. — 2007. — № 2(14). — С. 36-38.
25. Слободський В.А. Досвiд застосування Твортш аспар-тат при лжувант пацieнтiв зi стабыьною стенокардieю напруження // Укр. мед. часопис. — 2009. — № 5(73). — С. 40-43.
26. Стрижаков Л.А., Кривошеев О.Г., Семенова Е.Н., Коган Е.А. Кардиологические аспекты системных васкулитов // Consilium Medicum. — 2008. — Т. 10, № 11.
27. Топчий И.И., Кориенко А.Н., Щенявская Е.Н. и др. Содержание циркулирующих клеток эндотелия, уе-кадгерина и стабильных метаболитов оксида азота у больных ХБП и ГБ в динамике лечения с применением L-аргинина // амейна медицина. — 2010. — № 3. — С. 35-39.
28. Трещинская М.А. Патогенетически обоснованный подход к превентивной терапии цереброваскулярной патологии // Украгнський хiмiотерапевтичний журнал. — 2012. — № 3(26). — С. 234-240.
29. Хусаинова Д.К. Эндотелиальная дисфункция у больных ревматоидным артритом // Казанский медицинский журнал. — 2005. — Т. 8, № 1. — С. 42-46.
30. Abraham D.J., Krieg T., Distler J., Distler O. Overview of pathogenesis of systemic fibrosis // Rheumatology. — 2009. — 48(Suppl.). — 1113-1117.
31. Bednarz,B., Jaxa-Chamiec T., Maciejewski P. et al. Efficacy and safety of oral L-arginine in acute myocardial infarction. Results of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled ARAMI pilot trial // Kardiol. Pol. — 2005 May. — 62(5). — 421-7.
32. Bocchi E.A., Vilella de Moraes A.V., Esteves-Filho A. et al. L-arginin reduces heart rate and improves hemodynamics in severe congestive heart failure // Clin.Cardiol. — 2000. — 23(3). — 205210.
33. Varga J., Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisistem fibrotic disorder // J. Clin. Invest. — 2007. — 117. — 557-67.
34. Gornik H.L., CreagerM.A. Arginin and endothelial and vascular health // J. Nutr. — 2004. — 134. — 2880S-2887S.
35. Chatterjee A., Catravas J.D. Endothelial nitric oxide (NO) and its pathophysiologic regulation // Vascul. Pharmacol. — 2008. — 49(4-6). — 134-140.
36. Hunzelmann N., Brinckmann J. What are the milestones in the pathogenesis of systemic sclerosis? // Ann. Rhеum. Dis. — 2010. — 69(Suppl. I). — 152-156.
37. Lekakis J.P., Papathanassiou S., Papaioannou T.G. et al. Oral L-arginine improves endothelial disfunction in patients withessential hypertension //Int. J. Cardiol. — 2002. — 86(2-3). — 317-323.
38. Orea-Tejeda A., Orozco-Gutierrez J., Castillo-Martinez L. et al. Влияние L-аргинина и цитрулина на функцию эндотелия сосудов у пациентов с сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка сердца // Terapia. — 2012. — № 5(69). — C. 44-48.
39. Sakkas L.I., Chikanza I.C., Platsoucas C.D. Mechanisms of disase: the role of immune cells in the pathogenesis of systemic sclerosis // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. — 2006. — 2. — 679-85.
Отримано 06.03.13 □
