CC BY
15
БАТУШК1Н В.В., ГЕМА А.1., КУПЧЕНКО Г.М., АЖДАР1 Хосрошахi М., КУЗЬМЕНКО В.В. Мська клЫчна лкарня № 5 м. Киева
ВПЛИВ ВАЛСАРТАНУ НА КЛШЧНИЙ ПЕРЕЫГ АРТЕРiАЛЬНОÍ ППЕРТЕНЗП, ЗМШИ ВНУТРШНЬОСЕРЦЕВОТ ГЕМОДИНАМiКИ ТА РiВНi ПРОЗАПАЛЬНИХ ЦИТОКiНiВ У ПiСЛЯiНФАРКТНОМУ ПЕРiОДi
Резюме. З метою визначення впливу шестимсячного призначення валсартану (Вальсакору) на клМчний пере-би артерiальноiгшертензи (АГ) у тслящфарктному перiодi, динамку артерiального тиску (АТ) та змгни вну-тршньосерцевог' гемодинамки з аналiзом показнитв функци ендотелш та лабораторних факторiв запалення були обстежет 152 хворi на середню та тяжку АГ (середнш вж 71,3 ± 6,8 року), ят лкувалися з дiагнозом «гострий нфаркт мшкарда». амдесяти хворим був призначений Вальсакор у дозi 320 мг на добу, 82 хворим (контрольна група) — лiзиноприл 40мг на добу. Вихiднi значення АТстановили: систолiчного — 158,4 ± 12,2мм рт.ст., дiастолiчного — 93,0 ± 6,2ммрт.ст. та були порiвняннi по групах.
Гтотензивна тератя Вальсакором у дозi 244,6 ± 12,1 мг на добу не поступалася за ефективтстю лiзиноприлу в дозi 26,8 ± 2,6 мг на добу та сприяла зменшенню систолiчного АТ на 28,7 ± 3,4 мм рт.ст., дiастолiчного АТ — на 14,6 ± 2,6 мм рт.ст., максимально впливаючи на добову варiабельнiсть систолiчного АТ, достовiрно знижуючи и на 49,3—61,8 % (тч/день), та шдекс часу дiастолiчного АТ.
Запобкання прогресуванню ремоделювання лiвого шлуночка при використант Вальсакору у хворих на АГ в т-сляшфарктному перюдi пов'язане перш за все з покращенням лiвошлуночковоi функци — зростання фракци викиду на 8,3 % (р < 0,05), гальмуванням лiвошлуночковоi дилатаци, яке було порiвнянним iз таким тд впливом 1АПФ лiзиноприлу, та достовiрним зменшенням маси мокарда лiвого шлуночка у 74,6 % хворих. Призначення Вальсакору або лiзиноприлу активно впаивало на динамку прозапальних цитоктв, достовiрно зменшуючи рiвень показниюв системного запалення. Значення ТНФ-а протягом шестимкячного лкування зменшувалися достовiрно краще саме в грут Вальсакору.
Тератя Вальсакором у хворих на АГ не гiрше, тж лiзиноприлом, вiдновлювала ендотелiальну функщю судин у виглядi достовiрного тдвищення об'емног' швидкостi кровотоку на 42,3 %, зросту шдексу реактивностi судин на 23,1 % протягом 6-мкячного лкування.
При вiдсутностi побiчних дш Вальсакор у максимальнш дозi краще переносився, тж лiзиноприл, особливо хво-рими з цукровим дiабетом, ускладненим нефропатичним синдромом.
Ключовi слова: артерiальна гiпертензiя, шфаркт мокарда, валсартан, порушення ендотелiальноi функци, маркери запалення.
КЛ1Н1ЧН1 ДОСЛ1ДЖЕННЯ
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
Призначення гшотензивно! терапп у хворих у шсляшфарктному перiодi мае сво! певш особливос-й [2, 6, 11]. Шсля перенесеного гострого шфаркту мюкарда (Г1М) ризик розвитку наступно! фатально! або нефатально! коронарно! подГ! бтьший, якщо рiвень артерiального тиску (АТ) залишаеться пщви-щеним [11]. У великих плацебо- або активноконтро-льованих рандомiзованих дослщженнях, яй проводили на еташ реабштаци шсля Г1М, було показано, що призначення деяких бета-блокаторiв, iнгiбiторiв ангютензинперетворюючого ферменту (1АПФ), блокаторiв рецепторiв до ангютензину II (БРА II) призводило до достовiрного зменшення серцево-судинно! захворюваносй та смертносй [1, 6, 11, 15].
На жаль, у бшьшосй випадыв дизайн дослщжень був сфокусований на вивчення прямих органопро-
текторних властивостей препарайв, а не на знижен-ня АТ. Тому в деяких iз них даш про змши АТ дуже скуш або про них не повщомляеться [12]. Якщо ж змши АТ вщом^ то майже завжди виявляеться, що АТ нижчий у групах активно лшованих пашен-йв. При аналiзi результайв таких дослщжень iнодi тяжко визначити, чи пов'язане зменшення ризику ускладнень з дiею самого препарату або зi змшами рiвня АТ.
Незалежно вщ механiзмiв дц, юнують безпере-чш докази на користь призначення ЬАПФ, БРА II у хворих на артерiальну гшертензш (АГ) шсля перенесеного ПМ, особливо ускладненого систолiч-ною дисфункшею [11, 15]. Бшьше того, доведено, що о^м ренш-анпотензин-альдостероново! сис-теми (РААС) у системному кровотош, активац1я
яко! призводить до короткострокових ефекпв, таких як вазоконстрикцiя, пiдвищення АТ, секрецiя альдостерону, юнують локальнi (тканиннi) РААС у рiзноманiтних органах та тканинах, у тому чи^ в серцi, нирках, мозку, кровоносних судинах. Пщ-вищена актившсть тканинних РААС зумовлюе тривалi ефекти анпотензину II, що проявляються структурно-функщональними змiнами в органах-мiшенях та призводять до розвитку таких патолопч-них процесiв, як гiпертрофiя мюкарда, мiофiброз, атеросклеротичне ураження судин мозку, ураження нирок та iнше.
З шшо! сторони, на вiдмiну вщ iнгiбiторiв АПФ, блокатори АТ1-ангiотензинових рецепторiв не впли-вають на розмiри iнфаркту мiокарда (1М) пiсля перев'язки вшцево! артери у собак, кролиыв та па-цюкiв. У той же час у морських свинок вони обме-жують розмiри шфаркту мiокарда так само ефектив-но, як i iнгiбiтори АПФ, кардюпротективна дiя яких пов'язана з потенщюванням ефектiв кашкре'ш-й-шново! системи. Щ та iншi експериментальнi данi дають пiдставу припускати, що у людини та деяких видiв тварин блокатори АТ^анпотензинових ре-цепторiв можуть мати кардюпротективш властивос-тi, послабляючи серцево-судинш та цитотоксичнi ефекти ангiотензину II, яй опосередковуються АТ1-рецепторами, а також непрямим способом збтьшу-ючи утворення брадикiнiну, оксиду азоту та проста-гландинiв шляхом стимуляцп АТ2-анпотензинових рецепторiв [10, 14].
Валсартан вважаеться активним препаратом (на вiдмiну вщ кандесартану або лозартану), не-оборотним антагошстом АТ1-рецепторiв (на вiдмiну вщ лозартану або епросартану), його спорщнешсть до АТ1-рецепторiв у 20 000 разiв бiльша, н1ж до ре-цепторiв пiдтипу АТ2. Препарат не мае спорщненосп до а1-, а2- та P1-адренорецепторiв, а також до пстамь нових, субстанци Р, GABA А, GABA В, мускарино-вих, 5-НТ1 та 5НТ2, бензодiазепiнових, т-ошатних, аденозин-1 рецепторiв та кальцiевих канашв. Також валсартан пригнiчуе вс опосередкованi АТ1-рецепторами ефекти анпотензину II, включаючи вазопресорну вiдповiдь та секрещю альдостерону, характеризуеться поеднанням бтьш високо! афш-ностi, н1ж у шших представникiв сартанiв, iз доброю переносимютю, вiдсутнiстю ризику значущих лжар-ських взаемодiй та простотою використання [14].
Призначення валсартану в гострому перiодi 1М е виправданим з точки зору його ефективного впливу на переб^ пiсляiнфарктного ремоделювання, мар-кери запалення, ендотелiальну дисфункцiю, гальму-вання процеав зросту, стимульованих безпосеред-ньо анпотензином II, та пригнiчення патолопчно! нейрогуморально! активацп у хворих на Г1М похи-
лого в1ку при значно меншш к1лькост1 випадк1в по-бГчно! дГ1 або погано! переносимосп [4, 12, 13].
Прозапальш цитокши вщграють важливу роль у патолопчному ремоделюванш лГвого шлуночка (ЛШ), стимулюючи гшертрофш, альтерацш та екс-пресш фетального гена, що шдукуе апоптоз. Пщви-щення рГвшв прозапальних штерлеййшв i ТНФ-а у плазмГ хворих на iшемiчну хворобу серця (1ХС) вва-жають не тiльки показниками активносп запальних реакцiй, порушення стабiльностi гемоваскулярного гемостазу, активацГ1 внутрiшньосудинного тромбо-утворення, а й фактором пошкодження кардюмю-цитГв шляхом безпосереднього впливу цитоышв на геном, ферментативнi реакцГ1, обмшш та енергетич-нГ процеси в них [9].
Останш лГтературнГ даш свщчать, що в людини, окрГм АПФ-залежного шляху перетворення ангю-тензину I в ангютензин II, юнують альтернативнГ шляхи — за участю хГмаз, катепсину G, тонГну та шших серинових протеаз. ХГмази, або хГмотрипси-ноподГбнГ протеази, являють собою гшкопротеши з молекулярною масою близько 30 000 Да. ХГмази мають високу специфГчнГсть щодо ангГотензину I. У рГзних органах та тканинах переважае або АПФ-залежний, або альтернативнГ шляхи утворення ангГотензину II. Так, у тканиш мюкарда людини знайде-на кардГальна серинпротеаза, 11 ДНК та мРНК. При цьому найбГльша кГлькГсть цього фермента мютить-ся в мГокардГ лГвого шлуночка, де на долю х1мазного шляху припадае бГльше 80 %. ХГмазозалежне утворення ангГотензину II переважае в мюкардГальному штерстици, адвентицГ! та медГ1 судин, тодГ як АПФ-залежне — у плазмГ кровГ.
Вивчення впливу шестимГсячного призначення валсартану на клшчний перебГг АГ в шсляшфар-ктному перГодГ, змши АТ та внутрГшньосерцево! ге-модинамГки з аналГзом змГн функцГ! ендотелш та ла-бораторних факторГв запалення було метою нашого дослщження. Як препарат порГвняння був обраний 1АПФ лГзиноприл, який дозволений до використання в гострому перюдГ шфаркту мюкарда.
Матерiали та методи дослщження
Нами обстежено 152 хворих на середню та тяжку АГ (середнш вГк 71,3 ± 6,8 року), яы лГкувалися з дГагнозом Г1М у кардГологГчному вщдшенш для хворих на шфаркт мГокарда КМКЛ № 5 у 2010—2011 роках. Г1М був пГдтверджений клГнГчними, електро-кардГографГчними та лабораторними даними. За-лежно вГд призначено! терапГ! всГ хворГ були розпо-дГленГ на 2 групи: I групу складали 70 хворих, яким з метою гшотензивного впливу був призначений Вальсакор® — валсартан компанГ! KRKA (Слове-нГя), у II групу увшшли 82 хворГ, якГ приймали лГзи-
ноприл. Середня тривалють АГ становила 12,3 ± 4,6 року. Вихщний piBeHb АТ становив: систолiчний (САТ) 158,4 ± 12,2 мм рт.ст., дiастолiчний (ДАТ) 93,0 ± 6,2 мм рт.ст. та був порiвнянним по групах.
За кшшко-анамнестичними характеристиками групи були подiбнi.
Пiсля стабiлiзацГi стану пацieнта (першi 24—48 годин) хворим призначали: в I груш Вальсакор® 40 мг двiчi на добу, у II груш — лiзиноприл 2,5 мг двь 4Í на добу. Протягом першого тижня дози препаратiв пщвищували пiд контролем АТ до досягнення максимально переносимо! або цГльово!: валсартану — 320 мг, лiзиноприлу — 20 мг на добу. При необхщ-ностi, з метою кращо'! корекцй' АТ, хворим додавали 12,5—25 мг гщрохлорпазиду (Вальсакор Н, Лшра-зид). Крiм АТ, контролювали самопочуття хворих, змiни центрально! та периферично! гемодинамiки, наявнiсть порушень нирково! функцГ!.
Пщ час дослiдження оцшювали ефективнiсть препаратiв у планi попередження несприятливих подiй протягом 6 мюяшв лiкування, гiпотензивну дiю, переносимiсть та безпечшсть тривало! терапГ!.
Добовий монГторинг АТ проводили за допо-могою портативного регiстратора «ДГаКард», АТ «Сольвейг», з автоматичними вимiрюваннями АТ в денний час кожн 15 хв, у шчний час — кожн 30 хв. Цiльовим вважався АТ вдень нижчий 140/90 мм рт.ст., вночi — 125/75 мм рт.ст. ЕхоКГ серця прово-дилося на апарай Phillips HD7 перед призначенням першо'! дози препарату, через 1 та 6 мюяшв. Визнача-ли в динамщ змiни основних внутршньосерцевих характеристик серця за загальноприйнятими методиками.
Визначення концентрацГ! СРП проводили за до-помогою iмунотурбодиметричного методу дГагнос-тичним набором Cormay (Польща) на бiохiмiчному аналiзаторi Cobas. Середньомежовi значения показ-ника, попередньо визначенi в 20 осГб вiком 71,3 ± 8,6 року, становили 6,7 ± 1,4 мг/л.
Дослiджения рiвнiв штерлейкшу-6 (1Л-6) та тумор-некротичного фактора а (ТНФ-а) проводили за допомогою твердофазного iмуиоферментного методу реактивами ProCon (Росiя). Середньомежо-вi значення показниыв, попередньо визначених у 20 оаб вiком 67,3 ± 4,7 року, вщповщно становили 3,8 ± 0,7 пг/л та 51,0 ± 6,2 пг/л [4].
Функцюнальну активнiсть ендотелш резистив-них артерiол дослщжували флоуметричним методом за допомогою тесту реактивно! гiперемii.
Венозна оклюзивна флоуметрiя характеризува-лась вимiрюваниям об'емно! швидкостi кровотоку до та на шку реактивное гшеремГ! з визначенням iндексу реактивносй (IP) за оригiнальною методикою [3].
Результати та Тх обговорення
У процесi титрування гiпотензивноi дози 58 (86,6 %) хворим I групи дозу Вальсакору® пщвищу-вали з 80 до 160 мг на добу. У 19 (28,4 %) хворих для досягнення цГльових значень АТ доза валсартану зростала до 320 мг на добу. Таким чином, 67,2 % оаб продовжували приймати Вальсакор® 80 мг двiчi на добу, у 28,4 % хворих ефективна доза препарату становила 160 мг двiчi на добу. На кшець дослщження середня доза Вальсакору® становила 244,6 ± 12,1 мг на добу. На вщмшу вщ хворих I групи, ефективно! або цшьово! дози лiзиноприлу (20 мг на добу) з до-брим гiпотензивним ефектом досягли 48 (57,1 %) хворих. У 24 (28,6 %) хворих II групи протягом перших 10 дшв призначена терапiя не впливала ефек-тивно на АТ — доза лiзиноприлу була пщвищена до 40 мг на добу. Середньоефективна доза лiзиноприлу на кшець дослщження становила 26,8 ± 2,6 мг на добу. За рахунок добро! переносимосп, передбачува-но'! гшотензивно! дГ! термiн титрування Вальсакору® в середньому становив 8,3 дня, тодi як лiзинопри-лу — 9,7 дня. Така ефективна терапiя обумовлювала стабiлiзацiю АТ на цiльових рiвнях до кiнця термiну дослiджения.
Динамжа показникiв 24-годинного монiторингу АТ шсля 6-мiсячного лiкувания наведена в табл. 1.
Як видно з даних табл. 1, гшотензивна тера-пiя Вальсакором® та лiзиноприлом, призначена протягом 6 мюяшв пiсля ПМ, призвела до до-стовiрного гiпотензивного ефекту, максимально знижуючи САТ вдень на 18,3 % (з 156,5 ± 6,2 мм рт.ст. до 127,8 ± 4,6 мм рт.ст.) у I груш та на 20,4 % (з 152,6 ± 6,3 мм рт.ст. до 121,4 ± 4,3 мм рт.ст.) в II груш, ДАТ вночi на 18,0 % (з 78,6 ± 2,8 мм рт.ст. до 64,2 ± 2,7 мм рт.ст.) та на 18,5 % (з 76,4 ± 2,7 мм рт.ст. до 62,8 ± 2,4 мм рт.ст.) вщповщно.
Аналiз варiабельностi АТ передбачае оцшку його вщхилень вщ криво!' добового ритму, i на практиш показано, що при пщвищенш варiабельностi систо-лiчного АТ бiльше 11,9 мм рт.ст. для денного перюду, 9,5 мм рт.ст. для тчного ризик виникнення серцево-судинних ускладнень збшьшувався на 60—70 % [12]. Перед призначенням дослщжувано! терапГ! варiа-бельшсть АТ протягом доби у хворих обох груп була значно пщвищена, що е негативним фактором ри-зику ураження органiв-мiшеней, зокрема розвитку патологiчного ремоделювання серця. У процеа лГ-кування варГабельнГсть САТ вдень вГрогщно знизи-лась на 61,8 % у I груш та на 56,5 % — у другш. Вщповщно, тривалють перюду, протягом якого рГвень АТ перевищуе нормальш величини (Гндекс часу (ЫЧ) АТ), як удень, так i вночГ зменшувалася на 27,2— 40,1 %. Причому в групГ Вальсакору® денш змГни I4 САТ були дещо бГльшими та вГрогГдними. !снують
Таблиця 1. Зм'/ни добових показниюв АТу хворих на АГтсля лкування Вальсакором® i л1зиноприлом
Показники Групи до^дження
добового 1 група (Вальсакор®) (n = 70) II група ^зиноприл) (n = 82)
мошторингу АТ До лiкування Через 6 мюя^в До л^ування Через 6 мюя^в
САТ (мм рт.ст.) День Hi4 156,5 ± 6,2 129,2 ± 5,8 127,8 ± 4,6* 114,6 ± 4,2 152,6 ± 6,3 127,4 ± 4,1 121,4 ± 4,3* 110,8 ± 4,4
ДАТ (мм рт.ст.) День Hi4 92,3 ± 5,8 78,6 ± 2,8 78.1 ± 4,3 64.2 ± 2,7* 88,1 ± 3,9 76,4 ± 2,7 79,8 ± 3,4 62,8 ± 2,4*
Варiабельнiсть САТ (мм рт.ст.) День Hi4 19,6 ± 2,3 13,4 ± 1,1 7,5 ± 2,1** 6,8 ± 2,9* 20,0 ± 2,4 14,8 ± 1,1 8,4 ± 1,6** 7,6 ± 1,2*
Варiабельнiсть ДАТ (мм рт.ст.) День Hi4 9,4 ± 1,2 8,1 ± 1,2 6,1 ± 1,7 7,8 ± 1,8 7,9 ± 1,6 8,0 ± 2,0 6,4 ± 1,7 7,3 ± 2,2
1Ч САТ (%) День Hi4 38,4 ± 6,2 42,1 ± 4,8 23,4 ± 3,6* 21,7 ± 3,2** 36,7 ± 4,2 41,2 ± 5,1 26,8 ± 3,5 20,2 ± 3,8**
1Ч ДАТ (%) День Hi4 24,8 ± 2,6 20,2 ± 2,4 15,2 ± 1,8* 12,9 ± 1,2* 22,1 ± 2,1 20,5 ± 2,1 14,8 ± 1,8* 13,1 ± 1,2*
Примтки: * — р < 0,05 щодо аналопчного показника казника до лiкування.
двi фази дц анпотензину II на судини — пресорна та депресорна. Перша вщбуваеться за рахунок взаемо-дп з АТ^рецепторами, друга — з АТ2-рецепторами. Депресорна фаза посилюеться при лжуванш блока-торами ангiотензинових рецепторiв. Aнгiотензин III утворюеться переважно з анпотензину II. Вш вза-емодiе i з АТ^, i з АТ2-рецепторами. Aнгiотензини II та III стимулюють синтез альдостерону в клубоч-ковiй зонi кори надниркових залоз. АТ^блокатори ангiотензинових рецепторiв гальмують ус ефекти ангiотензину II та III, що викликаються взаемодь ею з ATj-рецепторами. Спричиняючи реактивну гiперренiнемiю, вони збтьшують утворення анпо-тензину II та III. В умовах блокади AT1-рецепторiв надлишок ангiотензину III стимулюе АТ2- й АТ3-рецептори, спричиняючи депресорну дю [9, 10]. Це сприяе додатковому гшотензивному ефекту, змен-шуючи частоту виникнення несприятливих подш у процесi тривалого спостереження.
Необхщно вiдмiтити, що в процесi титрування лiзиноприлу майже у кожного 4-го хворого визна-чалися епiзоди симптомно! гшотензп. У 3 хворих вь ком понад 70 рокiв призначення першо! дози 1АПФ призвело до надмiрного зниження САТ, що вимага-ло призначення додаткового лiкування. У процес подальшого спостереження цим хворим був при-значений Вальсакор®, показники AT нормалiзува-лися i були стабтьними протягом усього термiну дослщження. Отриманi результати вказують на те,
до л^вання;
р < 0,01 щодо аналопчного по-
що при виборi 1АПФ чи БРА II з ппотензивною метою у хворих шсля Г1М повинен враховуватися старечий вш.
При аналiзi клiнiчного переб^ АГ у хворих у шсляшфарктному перiодi зверталася увага на виникнення таких несприятливих подш, як серцево-судинна смерть, повторний 1М, шсульт, розвиток ознак серцевогх недостатносй (СН). Отриманi данi наведенi в табл. 2.
Протягом перюду спостереження несприятливi поди вiдмiчалися у 35 (23,0 %) дослщжуваних хворих. Серед них померли, мали повторний (нефатальний) 1М або шсульт 15 (9,9 %) осiб. Як i оч1кувалося, машфеста-ц1я симптом1в серцево!' недостатностi протягом перiоду спостереження спостерцалася у 20 (13,1 %) пацieнтiв. За жорсткими к1нцевими точками (серцево-судин-на смерть, повторний шфаркт, 1нсульт) серед хворих на АГ, яй приймали рiзнi види ппотензивно! терапИ (Вальсакор®, лiзиноприл), протягом 6 мюящв пiсля Г1М достовiрних розб1жностей не вiдмiчалося (р = 0,3).
Прогресування симптомiв СН пiд час тераш! спостерiгалося значно рiдше, н1ж в iнших аналогiч-них дослщженнях [2, 5, 6]. Задуха при фiзичному на-вантаженнi, застiйнi явища у легенях, набряки ниж-шх кiнцiвок тощо вiдмiчалися у 9 (12,9 %) хворих, якi приймали Вальсакор®, та в 11 (13,4 %) з групи лiзиноприлу. 1з них 18 (90,0 %) було госпiталiзовано. Важливiсть виявлення клiнiчних симптомiв СН у раннiй термiн Г1М широко дискутуеться в сучаснiй
Таблиця 2. Кльксть несприятливих подй у хворих на АГ похилого вку протягом 6 м1сяц1в псля Г1М, % (n)
Ознака Група спостереження Термш спостереження Усього
1-й мюяць 3-й мюяць 6-й мюяць
Повторний 1М, iнсульт або серцево-судинна смерть I (n = 70) 2,8 (2) 2,8 (2) 1,4 (1) 7,0 (5)
II (n = 82) 4,8 (4) 2,4 (2) 3,6 (3) 12,2 (10)
Серцева недостатнють (бiльше II класу за NYHA) I (n = 70) 4,2 (3) 2,8 (2) 5,6 (4) 12,9 (9)
II (n = 82) 15,6 (4) 20,0 (2) 13,4 (5) 13,4 (11)
Побiчнi дií або погана переносимють I (n = 70) 1,4 (1) 1,4 (1) 0 2,8 (2)*
II (n = 82) 6,2 (5) 3,6 (3) 2,4 (2) 12,2 (10)
Примтка: * — р < 0,05 щодо аналопчного показника II групи.
Таблиця 3. Зм1ни показниюв серцевоi гемодинамки у хворих на АГ псля Г1М при л'1куванн'1
Вальсакором® та л'зиноприлом
Групи хворих Перюд Показники ЕхоКГ
КС1 (мл/м2) КД1 (мл/м2) ФВ (%) ММЛШ (г)
Iгрупа 1-й тиждень 38,3 ± 2,1 66,1 ± 3,0 42,1 ± 1,1 224,6 ± 5,7
N = 70 6-й мюяць 42,9 ± 2,2 78,6 ± 3,3* 45,4 ± 1,4* 217,8 ± 5,2**
II група 1-й тиждень 39,8 ± 2,1 68,7 ± 3,3 42,0 ± 1,3 221,4 ± 5,2
N = 82 6-й мюяць 42,0 ± 2,1 76,0 ± 3,4 44,7 ± 1,3 219,1 ± 5,4
Примтки: * — р < 0,05 при порiвняннi з аналопчними вихдними показниками; ** — р = 0,053 при порiв-нянн1 з аналопчним вихдним показником; ФВ — фракц1я викиду; ММЛШ — маса м'юкарда л'того шлу-ночка.
лiтературi [1, 6, 8]. На думку ряду провгдних кардго-логгв, вони мають визначальний характер для при-значення 1АПФ або БРА II.
Клшгчш результати вщповщали змгнам ЕхоКГ-показникгв внутргшньосерцево! гемодинамiки. За-галом ознаки дилатацг! порожнини лiвого шлуночка вважаються основними маркерами шслягнфарктно-го ремоделювання та спостерггаються у всгх хворих з Г1М незалежно вщ призначено! терапп [8, 9]. Разом iз тим головне завдання лiкаря — зменшити цi про-цеси шляхом призначення вщповщних препаратiв [11]. Згщно з даними табл. 3, дилатащя порожнини лiвого шлуночка у хворих I та II груп протягом термгну лiкування зростала. Зокрема, ми визначали збiльшення вщповщно по групах кгнцево-систолгч-ного iндексу на 10,8 % та 5,3 %, кшцево-дгастолгч-ного — на 16,0 % (р = 0,037) та 9,7 % (р > 0,05) щодо вихщного значення.
У шестимгсячний термгн iнфаркту вiдновлення систолгчно! функцг! лiвого шлуночка у хворих на АГ, як i очiкувалося, було неповним, бгльший прирiст фракцг! викиду (ФВ) визначався в груш Вальсакору®, нгж серед хворих II групи (8,3 та 6,1 % вгдповгдно). Важливо, що вщновлення глобально! скоротливостг вщмгчалось у 19 (27,1 %) хворих з групи Вальсакору® й тгльки у 10 (12,2 %) пацгентгв, якг приймали лгзиноприл (р < 0,05). Отриманг результати узгоджу-ються з даними T-VENTURE Study (2009), у якому тривале лгкування 241 хворого на ПМ призвело до достовгрного зростання ФВ на 12,8 % в груш валсар-
тану, тодг як у груш !АПФ цей показник збгльшував-ся лише на 7,4 % (р > 0,05) [13].
Перевага протекторних властивостей валсарта-ну у випадках лгвошлуночково! дисфункцг! внаслг-док ПМ пов'язана з гальмуванням альтернативних шляхгв утворення ангготензину II, якг значно ак-тивуються пщ час ПМ та вгдгграють велику роль у процесах сердцево-судинного ремоделювання [7, 8]. Поряд гз корекцгею динамгчних показникгв серцево! скоротливостг, якг служать маркером пгслягнфар-ктного ремоделювання та предиктором розвитку застгйно! серцево! недостатностг, факт зменшення маси мгокарда лгвого шлуночка (ММЛШ) вважаеть-ся дуже важливим для оцгнки подальшого прогнозу перебггу АГ у хворих на ПМ. У Фремгнгемському дослгдженнг було встановлено, що пгсля появи елек-трокардгографгчних ознак ггпертрофг! лгвого шлу-ночка 5-ргчна смертнгсть досягае 35 % серед чоловг-кгв та 20 % серед жгнок 35—64 рокгв; у бгльш старших вгкових групах цг показники становлять 50 та 35 % вгдповгдно [2, 5,11]. Значним е зв'язок електрокар-дгографгчних ознак ГЛШ з розвитком мозкового гнсульту та застгйно! серцево! недостатностг. ГЛШ за ехокардгографгчними критергями асоцгюеться гз значним зростанням ризику смертг незалежно вгд присутностг або вгдсутностг IXC.
Кращий регрес ММЛШ вгдзначався пгсля шес-тимгсячно! терапг! Вальсакором®. У I груш значне зменшення (бгльше 10 %) ММЛШ визначалося у 52 (74,5 %) пацгентгв, тодг як у груш лгзиноприлу
Початок лiкування
0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
1-й мюяць 6-й мюяць
□ ПОШК (I)
□ ПОШК (II)
IP (I) IP (II)
Рисунок 1. Динам1ка показниюв об'емно/ швидко-ст кровотоку та ндексу реактивност пщ впливом л1кування Вальсакором® та л'зиноприлом ухворих
на АГ в пслянфарктному пер1од1 Прим1тка: * — р < 0,05 щодо аналопчних показниюв на початку л'1кування; ПОШК — показник об'емноI швидкост кровотоку.
ттьки в половини. Таким чином, те, що в майже на 50 % бтьшо! ылькосп хворих значно регресува-ла ММЛШ шд впливом Вальсакору® при лжуванш АГ шсля Г1М, повинно розглядатися не лише як наслщок гшотензивно! дИ препарату, але й органо-протекторно!. Доведено, що блокатори рецепторiв ангiотензину II викликають зворотний розвиток п-пертрофи лiвого шлуночка у хворих на АГ. Щ влас-тивостi у них бшьш вираженi, н1ж в атенололу. Данi препарати схож1 за ефектившстю до iнгiбiторiв АПФ [11]. Зворотний розвиток ппертрофи при лiкуваннi блокаторами АТ1-рецепторiв зумовлений прямою антипролiферативною дieю на кардiомiоцити та фi-бробласти, а також зниженням системного АТ. Пре-парати дано! групи також сприяють новоутворенню капiлярiв [9].
Блокатори АТ1-рецепторiв мають певну вазопро-тективну дiю. Зокрема, вони вщновлюють порушену вазомоторну функцш ендотелiю, зменшують тов-щину внутршньо! оболонки (iнтими) резистивних артерiй та збшьшують !х просвiт у хворих на АГ [11].
Покращення функцюнального стану кардюмю-цитiв сприяе зменшенню вираженостi процесiв шс-ляiнфарктного ремоделювання лiвого шлуночка, клiнiчним проявом якого виступае серцева недо-статнiсть [5, 6, 11].
Дисфункц1я ендотелiю при АГ характеризуется ненормальною (порушеною) ендотелшзалежною релаксацiею судин, що, з одше! сторони, призводить до стiйкого пщвищення АТ та неспроможностi роз-
ширюватись та забезпечувати збiльшення кровотоку серця пщ час навантаження — з шшо!'. Як свщчать результати флоуметрИ пiд час госпiталiзацiï, вихiднi показники об'eмноï швидкостi кровотоку в уах хворих на Г1М були значно знижеш. Це знаходить шд-твердження i в роботi S. Verma, M. Strauss (2004), що показали порушення ендотелiйзалежних судинних реакцш у хворих на АГ в шсляшфарктному перiодi, якi не залежать вщ ступеня ураження мiокарда [15].
Зменшення ендотелiйзалежноï вазодилатащï та збтьшення чутливостi й вираженостi вщповь дi при дïï гуморальних вазоконстрикторiв та шших факторiв запалення можуть впливати на рiвень АТ i попршувати прогноз перебiгу Г1М у хворих iз АГ. Доведений прямий взаемозв'язок м1ж ступенем ен-дотелiальноï дисфункцп' та негативним прогнозом перебiгу Г1М [8].
При сприятливому перебiгу Г1М внаслiдок л^-вання ендотелiальна функцiя вiдновлюeться, що видно на приклад приросту об'емно'1" швидкостi кровотоку та збшьшення iндексу реактивносй (рис. 1).
В умовах пщвищеного вмiсту ангiотензину II на rai блокади АТ1-рецепторiв проявляються захиснi властивосй цього пептиду, що реалiзуються за ра-хунок стимуляцИ АТ2-рецепторiв i виражаються у виглядi вазодилатащ", уповтьненш пролiфератив-них процесiв. Крiм того, на фош пiдвищеного рiвня анпотензину I i II вщбуваеться утворення анпотен-зину-(1—7). Ангiотензин-(1—7) утворюеться з анпотензину I п1д дiею нейтрально'1' ендопептидази i з анпотензину II пщ дiею пролтово'1" ендопептидази. Вiн е ще одним важливим ефекторним пептидом РААС, що справляе додаткову вазодилатуючу та натршуре-тичну дiю. Ефекти ангiотензину-(1—7), опосередко-ванi через так званi АТх-рецептори, поки нещенти-фiкованi [8].
Отримаш експериментальнi данi й результати окремих клшчних дослщжень досить суперечливi. Можливо, на тлi блокади АТ1-рецепторiв збтьшу-еться ендотелiйзалежний синтез i вивтьнення оксиду азоту, що сприяе вазодилатащ", зменшенню агре-гаци тромбоцийв i зниженню пролiферацïï клiтин.
Додавання Вальсакору® або лiзиноприлу до стандартноï терапïï сприяло скорiшому вщновлен-ню функцiонального стану ендотелiю судин: збшьшення приросту об'емноï швидкостi кровотоку спо-стерiгалося вже з перших дшв прийому препаратiв, на 30-й день цей показник в I та II групах зростав вщповщно на 24,9 та 26,1 % (р < 0,05) вщ вихщного рiвня.
Недавнi дослiдження дисфункцïï ендотелш при артерiальнiй гiпертензiï дозволяють припустити, що кардюваскулярш ефекти блокаторiв анпотензино-вих рецепторiв можуть бути також пов'язаш з мо-
*
*
Таблиця 4. Динамка р1вн1в СРП та прозапальних циток'ш'в у хворих АГ псля Г1М пД впливом лкування _Вальсакором® i л'зиноприлом_
Досл1джуваниИ показник Групи досл1дження Час спостереження
До л1кування 1-И мюяць 6-И м1сяць
СРП, мг/л 1 (n = 70) 24,4 ± 2,7 27,1 ± 4,4 17,3 ± 2,1*
II (n = 82) 25,8 ± 2,6 28,0 ± 8,3 16,9 ± 1,8*
1Л-6, пг/мл I (n = 70) 69,5 ± 7,5 45,6 ± 5,0 26,0 ± 2,2*
II (n = 82) 54,8 ± 6,4 31,5 ± 6,4 19,4 ± 1,2*
ТНФ-а, пг/мл I (n = 70) 217,8 ± 20,2 192,4 ± 19,7 108,10 ± 10,8*#
II (n = 82) 198,1 ± 20,0 168,1 ± 13,7 139,3 ± 12,2
Примтки: * — р < 0,05 при порiвняннi з аналопчним показником в 1-шу добу; # — р < 0,05 при порiвняннi з аналопчним показником II групи.
дудящею ендотел1ю 1 впливом на продукцш оксиду азоту [7, 10].
Позитивш змши 1Р протягом 1 мюяця лжування буди дещо повшьшшими (зростання на 17,4 % вщ вихщного в обох групах). У подальшому показни-ки функщонального стану ендотелш продовжува-ли зростати та наприкшш термшу спостереження (6 мюящв) п1д впливом вщповщно! терапп, об'емна швидысть кровотоку в I та II групах збшьшилася до-стов1рно на 42,3 %, а 1Р — на 23,1 % пор1вняно з да-ними при госштал1зацп.
Наша практика показала, що додавання щ-льових доз Вальсакору® до стандартно! терапи значно покращувало функцш ендотелш ре-зистивних судин уже протягом перших тижшв лшування. Вазопротективна д1я шпбггора ре-цептор1в анпотензину II валсартан, пов'язана з блокадою АТ1-рецептор1в 1 стимулящею АТ2- 1 АТх-рецептор1в, що супроводжуеться активаць ею В2-брадикшшових рецептор1в 1 шдвищеним утворенням оксиду азоту 1 простагландишв [11]. Шд впливом препарайв ше! групи вщбуваеться послаблення наявно! у хворих на АГ, цукровий д1абет 1 атеросклероз дисфункци ендотелш, що проявляеться зменшенням вазоконстрикци та збшьшенням вазодилатаци.
Пщвищення при СН р1вня мед1атор1в запалення тюно корелюе з попршенням прогнозу. 1х негативна д1я у хворих на ПМ опосередкована активащею процейв ремоделювання.
Вихщш значення СРП, IЛ-6, ТНФ-а (табл. 4) були бшьше шж утрич1 вищими пор1в-няно з хворими на хрошчну шем1чну хворобу серця аналопчного в1ку [4]. У процес ефектив-ного л1кування показники прозапально! ланки цитокш1в поступово зменшувались, набуваючи максимально! (достов1рно!) р1знищ наприкш-щ термшу дослщження. Необхщно вщмггити, що ефективна терашя Вальсакором® за ефек-том пригшчення таких фактор1в запалення, як СРП, IЛ-6, не поступалася повнодозовому л1-
куванню 1АПФ. Разом i3 тим достовiрнi змши ргвня ТНФ-а спостерiгались лише у хворих I групи: його значення зменшувалося на 40,6 % (р < 0,05) порiвняно з хворими групи лгзино-прилу (рис. 2).
Griendling K.K., Marphy T.J., Wayne R. et al. (1993) рангше вiдмiчали, що ангiотензин II безпосередньо моделюе NF-kappa B у цитоплазмi зрiлих фагоци-тгв, викликаючи початок транскрипцГ! багатьох за-пальних хемокгнгв та цитокгнгв, включаючи 1Л-1Р, 1Л-6 та 1Л-8, MCP-1, CAM-1, 1ФН-у та ТНФ-а [7]. Механгзм залучення ТНФ-б у процес дилатацГ! лг-вого шлуночка пов'язаний з активацгею та пошко-джуючою дгею металопроте!наз. Активацгя останнгх призводить до розчинення фГбрилярного колагену, що огортае та зв'язуе кардюмюцити у волокна. Очевидно, це призводить до порушення структури мГо-кардГальних волокон, деструкцГ! та патологГчного ремоделювання мгокарда [9].
Негативне прогностичне значення пГдвищених ргвнгв прозапальних цитокгнгв вщзначали й гншг ав-тори [1, 6].
С-реактивнии , „ . „Тумор-некротичнии lнтерлеикiн-6 . проте1н___фактор-а
zr
□ Вальсакор
□ Л1зиноприл
Рисунок 2. Динамiка зм'ш факторiв запалення пД
час б-мсячного л1кування валсартаном Примтка: * — р < 0,05 при порiвняннi з аналопч-ним показником II групи.
0
ч
■2 1,0
i 0,4 £
група 1 (n - 70) -
V
-
ВР 0,59; 95% ДИ
~ ~ -
0,33-0,98, р - 0,03
90 Днi
Рисунок 3. Композитна кнцева точка «користь/безпека» б-мсяного л1кування АГ Вальсакором® псля Г1М у похилому вц (модель Каплана — Мейера)
У хворих Í3 повторним Г1М, а також померлих вщ серцево-судинних причин píbhí СРП та 1Л-6 були вищими в 2,1 та 1,5 раза вщповщно, шж у цiлому по дослщжуванш популяци'.
Кардiотоксичний ефект СРП проявляеться через активування системи комплементу в макроальбу-мiнових комплексах, що призводить до змш юнно! проникностi мембран кардюмюципв [11]. Виникае пщвищення внутрГшньоклГтинного вмiсту кальцiю та ушкодження клГтини. Цей процес мае провщ-не значення в патологiчному ремоделюваннi серця внаслщок Г1М [4].
Таким чином, наше дослщження показало, що блокада рецепторiв ангiотензину II за допомогою Вальсакору® редукуе генерацiю бiльшостi вищена-ведених цитокiнiв, i зокрема ТНФ-а, та гальмуе за-пальний процес.
Хворi зазвичай краще переносили лiкування Вальсакором®, нiж лiзиноприлом. Найчастiшим проявом негативно! дГ! призначеного лiкування була надмiрна ппотензивна дГя, що супроводжу-валася переважно загальномозковою симптоматикою. Вона вiдмiчалася у 10 (14,3 %) хворих з I групи та 19 (23,2 %) — з друго! (р = 0,17). Цей феномен переважно спостерГгався протягом першого мюяця лiкування та вимагав ильки корекцГ! дози препаратiв.
Протягом 6 мюяшв лiкування тГльки у 2 (6,0 %) осГ6 з I групи зареестрували погану переносимють призначено! тераш!. В групГ лГзиноприлу цей показ-ник у 2 рази був вищим (ВР 0,23; 95% Д1 0,04-0,92; р = 0,033) (за Mantel — Haenszel).
За лГтературними даними, найбiльш части-ми несприятливими ефектами БРА II е головний бГль, запаморочення, загальна слабысть. У нашо-му досладженш цГ симптоми спостерiгалися у хворих, яы приймали валсартан у дозГ 320 мг на добу. Зменшення дози препарату в процесГ титрування швелювало неврологГчнГ симптоми. Антагошсти ангГотензинових рецепторГв не справляють прямо-
го впливу на метаболiзм брадикшшу, субстанцГ! Р, iнших пептидiв i внаслiдок цього не спричиняють сухого кашлю, що нерщко з'являеться при лшу-ваннi iнгiбiторами АПФ. Як вже згадувалося, не-гiпотензивнi побiчнi ефекти спостерiгались в 11 (13,4 %) хворих, якi приймали лiзиноприл (табл. 3). Найбшьш часто вiдмiчався сухий кашель — у 4 (4,9 %) хворих та диспептичш розлади — у 3 (3,7 %) хворих. В шших 3 (3,7 %) хворих спостерiгалося пiдвищення рiвня креатиншу в пiвтора-два рази, що спонукало нас вщмшити препарат у цих хворих. 1ще в 1 хворого з II групи вщмчалася гшерка-лieмiя, що також потребувала корекцГ! лiкування. Треба зауважити, що решта 3 хворi страждали вщ супутнього цукрового дiабету, ускладненого ла-тентною нефропатieю. Ми наголошуемо на придь леннi особливо! уваги контролю нирково! функцп при призначеннi високих доз 1АПФ лiзиноприлу хворим на цукровий дiабет, ускладнений нефропа-тичною проте!нурiею. Протягом 6 мiсяцiв л^ван-ня кiлькiсть хворих iз макропроте!нурiею в II групi зросла з 2 до 5 оаб, тодi як у групi Вальсакору® не збшьшувалася. Бiльше того, в 1 хворого I групи з вихщною проте!'нурiею 0,102 г/л через 6 мюяшв п-потензивного лiкування Вальсакором® рiвень бш-ка в сечi зменшився втричi (до 0,033 г/л).
Враховуючи практичну доцiльнiсть, був розро-блений композитний показник при використанш того чи iншого антигiпертензивного засобу — «користь/безпека», який включав випадки серцево-судинно! смертi, решфаркту, iнсульту, кiлькiсть госпiталiзацiй внаслiдок попршення серцево! недо-статностi та частоту побiчних ефектiв протягом тер-мшу дослiдження.
Результати наведенi на рис. 3.
У шестимюячний термiн композитна кшце-ва точка «користь/безпека» була визначена у 16 (22,9 %) хворих I групи та у 32 (39,0 %) друго! (ВШ 0,46; 95% Д! 0,24-0,99; р = 0,033). Цей факт озна-чае, що вiдносний ризик розвитку випадкiв серце-во-судинно! смертi, решфаркту, шсульту, кiлькiсть госпiталiзацiй внаслiдок попршення серцево! недо-статностi або частота побiчних ефектiв зменшуеться на 41 % (р = 0,03) при використанш в комплекснш гшотензивнш терапГ! Вальсакору® замiсть лiзино-прилу. Ышими словами, необхiдно пролiкувати 6 хворих на артерiальну гiпертензiю з перенесеним ПМ за допомогою Вальсакору® замють лiзинопри-лу, щоб попередити розвиток несприятливих подiй в 1 хворого протягом 6 мюяшв.
Висновки
1. Ппотензивна терапiя блокатором рецепторiв до ангютензину II Вальсакором® у дозi 244,6 ± 12,1 мг
ю 0,9
о 0,8
0,7
0,6
0,5
0
120
150
80
на добу не поступалася за ефектившстю ÏHri6ÏTopy ангютензинперетворюючого ферменту лiзиноприл у дозi 26,8 ± 2,6 мг на добу та сприяла зменшенню систолiчного АТ на 28,7 ± 3,4 мм рт.ст., дiaстолiчно-го АТ на 14,6 ± 2,6 мм рт.ст., максимально вплива-ючи на добову варiабельнiсть систолiчного АТ, до-ei^ip^ знижуючи ïï на 49,3—61,8 % (тч/день) та iндекс часу дiастолiчного АТ.
2. Запобiгання прогресуванню патолопчного ремоделювання лiвого шлуночка при використан-нi Вальсакору® у хворих на АГ в шсляшфарктному пеpiодi пов'язане перш за все i3 покращенням лiво-шлуночково!" дисфункци': зростання фракцп' викиду на 8,3 % (р < 0,05), гальмування лiвошлyночковоï дилатацп", яке було поpiвнянним з дieю 1АПФ лiзи-ноприл, та достовipне зменшення маси мiокаpда ль вого шлуночка в 74,6 % хворих.
3. Призначення Вальсакору® або лiзинопpилy активно впливало на динамiкy прозапальних ци-токiнiв, достовipно зменшуючи piвень показникiв системного запалення. Значення ТНФ-а протягом шестимюячного лiкyвaння зменшувалися досто-вipно краще саме в груш блокатора pецептоpiв до aнгiотензинy II Вальсакор®.
4. Терап1я Вальсакором® у хворих на АГ не rip-ше, н1ж лiзинопpилом, вiдновлювaлa ендотелiaльнy фyнкцiю судин у виглядi достовipного пiдвищення об'емно!' швидкостi кровотоку на 42,3 %, сприяла зростанню шдексу pеaктивностi судин на 23,1 % протягом 6-мюячного лiкyвaння.
5. При вщсутносй побiчних дiй Вальсакор® у дозi 320 мг на добу краще переносився, н1ж лiзинопpил 40 мг на добу, особливо хворими з цукровим дiaбе-том, ускладненим нефропатичним синдромом. На вщмшу вщ останнього Вальсакор® не впливав на розвиток нових випадйв протешурп", сприяв зменшенню piвня бiлкa в сеч^ тим самим покращуючи прогноз лiкyвaння.
Список лператури
1. Амосова К.М., Чоп'як В.В., Рябцев О.В. та in. Змши по-казнитв системного запалення у хворих похилого вжу з гострим шфарктом мокарда i3 зубцем Q nid впливом лжування з вклю-ченням рiзних доз iнгiбiтора ангштензинперитворюючого ферменту // Укранський кардiологiчний журнал. — 2005. — № 1. — С. 21-25.
2. Батушкн В.В. Вплив дiротону у високих дозах на осо-бливостi nеребiгу гострого нфаркту мюкарда без зубця Q у nацieнтiв iз супутньою гтертотчною хворобою залежно вiд ступеня порушення функци ендотелж й тромбоцитарного гемостазу // Укратський медичний часопис. — 2005. — № 1. — С. 62-67.
3. Батушкн В.В., Мальчевський В.Л., Гема А.1. та н. Споаб дiагностики порушення функщонального стану ендотелж пе-
риферичних артерм в oci6 з гострим коронарним синдромом // Декларащйний патент на корисну модель 7425 7 А61В8/06 15.06.2005. Бюл. № 6. — С. 4-5.
4. Батушкин В.В., Мальчевский В.Л., Кузменко В.В. и др. Показатели функции левого желудочка и противовоспалительный эффект валсартана у больных с острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста//Артериальная гипер-тензия. — 2009. — № 1 (приложение). — С. 11.
5. Батушкт В.В. Iнгiбiтори ангютензин-перетворюючого ферменту в корекци ендотелiальноi дисфункцй при гострому iнфарктi мюкарда без елевацй' сегменту ST // Украгнський медичний альманах. — 2008. — № 5. — С. 15-18.
6. Пархоменко А.Н., Иркин О.И., Кушнир С.П. и др. Сравнительная оценка ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента разных поколений у больных с острым инфарктом миокарда: влияние на процесс ранней дилатации полости левого желудочка сердца // Украшський кардiологiчний журнал. — 2004. — № 3. — С. 26-29.
7. Flammer A.J., Steffel J. et al. Endothelium of vessels with hipertensión: the target or a reason? // Hot topics in cardiolody / Ed. by S.D. Volta, P.A. Poole-Wilson. — 2009. — Issue 15. — P. 9-19.
8. Griendling K.K., Marphy T.J., Wayne R. et al. Molecular biology of the rennin-angiotensin system // Clin. Invest. — 1993. — Vol. 87. — P. 1816-1828.
9. EleuteriE, DiStefanoA., Genta F.T. et al. Stepwise increase of angiotensin II serum levels is related to haemodynamic and functional impairment in stable chronic heart failure // Cardiovascular prevention and rehabilitation. — 2011. — Vol. 18. — Р. 607-620.
10. Kurtz, T.W. Молекулоспецифические эффекты блокато-ров рецепторов ангиотензина, не связанные с их влиянием на РАС// Здоров'я Украгни. — 2009. — № 3. — С. 1-3.
11. Mancia G., DeBacker G, Dominiczak A. et al. Guidelines for the management of arterial hypertension2007: Task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertens. — 2007. — Vol. 5. — P. 1105-1187.
12. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both //N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 13. — P. 1893-1906.
13. Suzuki H., Geshi E., Nanjyo Sh. et al. // Inhibitory Effect of Valsartan Against Progression of Left Ventricular Dysfunction After Myocardial Infarction. T-VENTURE Study // Circ. J. — 2009. — Vol. 73. — Р. 918-924.
14. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Angiotensin II type receptor antagonists decreased plasma levels of tumor necrosis factor alpha, interleukin-6 and soluble adhesion molecules in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiovasc. — 2000. — Vol. 35. — P. 714-721.
15. Verma S., Strauss M. Angiotensin receptor blockers and myocardial infarction // B.M.J. — 2004. — Vol. 329. — Р 12481249.
Отримано 04.10.11 □
Батушкин В.В., Гема А.И., Купченко Г.М., Ашдари Хосрошахи М., Кузьменко В.В. Городская клиническая больница № 5 г. Киева
ВЛИЯНИЕ ВАЛСАРТАНА НА КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ, ИЗМЕНЕНИЯ ВНУТРИСЕРДЕЧНОЙ ГЕМОДИНАМИКИ И УРОВНИ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ
Резюме. С целью определения влияния шестимесячного назначения валсартана (Вальсакор®) на клиническое течение артериальной гипертензии (АГ) в постинфарктном периоде, динамику артериального давления (АД) и изменения внутрисердечной гемодинамики с анализом показателей функции эндотелия и лабораторных факторов воспаления было обследовано 152 больных со средней и тяжелой АГ (средний возраст 71,3 ± 6,8 года), лечившихся с диагнозом «острый инфаркт миокарда». Семидесяти больным был назначен Вальсакор® в дозе 320 мг в сутки, 82 больным (контрольная группа) — лизиноприл 40 мг в сутки. Исходные значения АД составили: систолического — 158,4 ± 12,2 мм рт.ст., диастолического — 93,0 ± 6,2 мм рт.ст. и были сопоставимы по группам.
Гипотензивная терапия Вальсакором® в дозе 244,6 ± 12,1 мг в сутки не уступала по эффективности лизиноприлу в дозе 26,8 ± 2,6 мг в сутки и способствовала уменьшению систолического АД на 28,7 ± 3,4 мм рт.ст., диастолического АД — на 14,6 ± 2,6 мм рт.ст., максимально воздействуя на суточную вариабельность систолического АД, достоверно снижая ее на 49,3-61,8 % (ночь/день), и индекс времени диастолического АД.
Предотвращение прогрессирования ремоделирования левого желудочка при использовании Вальсакора® у больных с АГ в постинфарктном периоде связано прежде всего с улучшением левожелудочковой функции (рост фракции выброса на 8,3 %; р < 0,05), торможением левожелудочковой дилатации, которое было сопоставимо с таковым при воздействии ИАПФ лизиноприла, и достоверным уменьшением массы миокарда левого желудочка у 74,6 % больных.
Назначение Вальсакора® или лизиноприла активно влияло на динамику провоспалительных цитокинов, достоверно уменьшая уровень показателей системного воспаления. Значения ТИФ-а в течение шестимесячного лечения уменьшались достоверно лучше именно в группе валсартана.
Терапия Вальсакором® у больных АГ не хуже, чем лизиноприлом, восстанавливала эндотелиальную функцию сосудов в виде достоверного повышения объемной скорости кровотока на 42,3 %, роста индекса реактивности сосудов на 23,1 % в течение 6-месячного лечения.
При отсутствии побочных действий Вальсакор® в максимальной дозе лучше переносился, чем лизиноприл, особенно больными с сахарным диабетом, осложненным нефропатическим синдромом.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, валсартан, нарушения эндотелиальной функции, маркеры воспаления.
Batushkin V.V., Gеmа А.I., Кupchеnkо G.M., Аshdаri М. Khosroshakhi, Кuzmеnkо V.V. Municipal Clinical Hospital № 5 of Kyiv, Ukraine
VALSARTAN EFFECT ON ARTERIAL COURSE OF ARTERIAL HYPERTENSION, CHANGES OF INTRACARDIAL HEMODYNAMICS AND PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES LEVELS AFTER STROKE
Summary. To determine the effect of a six-month use of Valsacor® on the clinical course of hypertension in the post-stroke period, the dynamics of blood pressure (BP) and changes in intracardiac hemodynamics with an analysis of indicators of endothelial function and laboratory inflammatory factors there have been examined 152 patients with moderate and severe hypertension (mean age 71.3 ± 6.8 years old) treated for a diagnosis of acute myocardial infarction. Valsacor® dosed 320 mg per day was prescribed to 70 patients, 82 patients (a control group) were treated with lisinopril 40 mg per day. Baseline BP values were: systolic BP — 158.4 ± 12.2 mmHg, diastolic BP — 93.0 ± 6.2 mm Hg and were comparable in the groups.
Antihypertensive therapy with Valsacor® in a dose 244.6 ± 12.1 mg per day is not inferior to lisinopril in a dose of 26.8 ± 2,6 mg per day and contributed to the reduction of systolic blood pressure by 28.7 ± 3.4 mm Hg, diastolic blood pressure by 14.6 ± 2.6 mm Hg, with maximum effect on daily variability of systolic BP, significantly reducing it by 49.3—61.8 % (night/day) and time index of diastolic BP.
Prevention of left ventricular remodeling progression with Valsacor® in hypertensive patients in the post-stroke period is associated primarily with the improvement of left ventricular function — ejection fraction increased by 8.3 % (p < 0.05), inhibition of left ventricular dilatation, comparable with the effect of ACE inhibitor lisinopril and significant decrease in left ventricular mass in 74.6 % patients.
Prescription either of Valsacor® or lisinopril actively has influenced the pro-inflammatory cytokines dynamics, significantly reducing the level of systemic inflammation markers. The value of TNF-a during the six-month treatment significantly decreased in Valsacor® group.
The therapy with Valsacor® in hypertensive patients is not inferior to lisinopril, contributed to vascular endothelial function recovery in the form of significant increase in the volume velocity of blood flow by 42.3 %, growth of vascular reactivity index by 23.1 % within 6 months of treatment.
In the absence of side effects Valsacor® highest dose has been better tolerated than lisinopril, particularly in diabetic patients with diabetes mellitus complicated with nephropathy syndrome.
Key words: arterial hypertension, myocardial infarction, valsartan, impaired endothelial function, inflammatory markers.
