CC BY
11
УДК: 619:615.373.98.012.
Кравщв Р.Й., Маслянко Р.П. ©
Лье1еський нацюнальний утеерситет еетеринарног медицины та бютехнологт
¡мет С.З. Гжицького
СУЧАСНИЙ СТАН РОЗВИТКУ 1МУНОПРОФ1ЛАКТИКИ 1НФЕКЦ1ЙНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ ТВАРИН
Вступ. Незважаючи на значш досягнення у збереженш та пщтриманш високого рiвня здоров'я тварин, у бшьшосп кра1н свiту протягом останшх десятилiть iнфекцiйнi хвороби залишаються одшею iз причин захворюваностi та загибелi поголiв,я сiльськогосподарських тварин. Такi захворювання як лейкоз, туберкульоз та iншi завдають значних збиткiв господарствам. Навт, беручи до уваги той факт, що ефективне лiкування багатьох захворювань iснуe, в бiльшостi випадкiв його дуже висока вартiсть, мiсткiсть та доступшсть робить широке розповсюдження такого л^вання поки що неможливим. Тому найбшьш ефективним i недорогим способом контролю захворювань шфекцшного походження залишаеться профiлактична вакцинацiя (iмунопрофiлактика). Традицiйнi пщходи до розробки вакцин, такi як використання живих атенуйованих або шактивованих iнфекцiйних агентiв, було достатньо устшним у минулому. Однак для багатьох мiкроорганiзмiв, проти яких все ще немае ефективних вакцин, цi пщходи можуть виявитися непридатними як за мiркуваннями небезпечностi вакцини, так i за генетично зумовлено! ареактивностi. Таким чином, безумовно виникае необхщшсть в розробщ нових пiдходiв до виробництва ефективних вакцин.
Новим пщходом в цьому напрямку боротьби з шфекцшними захворюваннями людей i тварин може бути використана своерщна генетична iмунiзацiя, вiдома як полiнуклеотидна або ДНК^мушзащя. Такий спосiб профiлактики представляеться як специфiчна вакцинацiя iмунноl системи.
В робой [41] було виявлено, що введення очищено! ДНК в оргашзм тварин може приводити до експреси гена бiлка, закодованого в цш ДНК. Проте до 1993 р. не було до юнця зясовано, чи можна використати ДНК- iмунiзацiю для розробки ефективних вакцин i специфiчноl iмунотерапil. В основi ДНК -iмунiзацil лежить досить простий принцип, а саме: ген, який кодуе бшок (чи декiлька антигешв), специфiчний для даного патогену, клонують у плазмiду з вiдповiдним промотором i плазмiдна ДНК вводиться в оргашзм рецитента. Потiм введення ДНК акцептуеться клiтинами органiзму, попадае в ядро i знаходиться там як кшьцева нереплiкуюча епiсома [41], а закодоваш в генах бiлки експресуються. Утворення чужорiдних бiлкiв вiдбуваеться кл^инами господаря, вiдповiдно процесуються та презентуються клiтинами iмунноl системи, викликаючи розвиток специфiчноl iмунноl вiдповiдi. Таким чином, iмунiзацiя плазмщно! ДНК iмiтуе проникнення природно! шфекци, при якiй патогенш бiлки синтезуються всерединi клiтин господаря. Такий ендогенний
© Кравщв Р.Й., Маслянко Р.П.
148
синтез бшка веде до розвитку iMyHHoi' вщповвд за участю цитотоксичних Т -лiмфоцитiв (ЦТЛ) шляхом взаемодп з молекулами головного комплексу пстосумюност (МНС) класу I. В той же час синтезоваш чужорiднi бiлки можуть переходити в позакл^инний простiр. Вважають,що таю екзогенно вившьнеш антигени викликають розвиток гуморально! iмунно! вiдповiдi, оскiльки вони можуть захоплюватися антигенпредставляючими клiтинами (АПК), яю беруть участь в iмуннiй вiдповiдi за допомогою взаемодп з Т -гелперами (Th). Генетична вакцинащя мае широкий спектр можливостей та великi переваги перед iмунiзацiею живими атенуйованими вакцинами, оскiльки у випадку ДНК - iмунiзацi! можна уникати реверси вакцини до вiрулентно! патогенно! форми та розповсюдження шфекцшно! вакцини в популяци.
ДНК - вакцини вигщш також з економiчних мiркувань: !х можна вiдносно легко та швидко приготовити в значних кшькостях, вони не вимагають спещальних умов транспортування чи зберiгання, яю можуть обмежити широке розповсюдження таких вакцин по всьому свiтi, та, ^м цього, такi вакцини значно дешевшi порiвняно з традицiйними препаратами.
В дослщах [34] було встановлено, що одноразове введення плазмщно! вакцини в оргашзм мишей викликае гуморальну iмунну вiдповiдь на закодований блок. Також було продемонстровано, що ДНК - iмунiзацiя може викликати iмунну вiдповiдь на антигени вiруса грипу [16,44], гепатиту [14] та HIV - 1 шфекцп [38].
В цих дослщженнях було показано, що: ДНК- вакцини здатш викликати iмунну вiдповiдь на антигени рiзних збудниюв; iмунна вiдповiдь розвиваеться при рiзних способах iмунiзацi! i реалiзуеться як на рiвнi антитiл, так i Th i ЦТЛ. Такi вакцини здатш захистити оргашзм тварин вщ наступного зараження патогенним вiрусом (у випадку вiрусу грипу). В подальшому можливостi генетично! iмунiзацi! були дослщжеш на численних рiзних моделях шфекцшних захворювань (на додаток до вищеперерахованих): вiрус герпесу [28], вiрус сказу [43], вiрус гепатиту С [17], туберкульозу [27], мiкоплазмозу [6],ротавiрусу [20], HIV - 2 [28], токсоплазмозу [2].
Крiм використання ДНКЧмушзацп, для попередження зараження шфекцшними хворобами генетична iмунiзацiя може вiдiгравати важливу роль в якост засобу протипухлинно! iмунотерапil. Було показано, що введення плазмщно! ДНК, яка кодуе пухлинноасоцiйованi антигени, викликае антигенспецифiчну iмунну вiдповiдь i здатна захищати органiзм мишей проти введення летально! дози пухлинних кл^ин [12,19,39]. Генетична iмунiзацiя вiдкривала новi можливостi для отримання моноклональних антитш.
Вже е цiлий ряд роб^, в яких генетична iмунiзацiя ефективно застосовувалася для отримання високоафiнних моноклональних антитш [4, 13, 22, 23, 33, 35]. Було встановлено, що таким чином можуть бути отримаш моноклональш антитша рiзних пiдкласiв Ig G [22]. Також було вияснено, що використання генетично! iмунiзацi! мишей дозволяе отримати бiблiотеку одноланцюгових антитш, а поим iз цiе! бiблiотеки видiлити високоафiннi Sc Fv - фрагменти [10].
149
Як вщомо, при традицшному пiдходi захисш антитша отримують або до очищеного бiлка, або до синтетичних nem^ÎB. Видiлення бшка i3 клiтинних екстрактiв чи i3 тканин, де вони утворюються, звичайно представляв собою складне i дороговартюне завдання, що вимагае великих затрат. ^îm цього, при використаннi бактершних систем експресп можуть виникати проблеми з вiдсутнiстю посттрансляцiйноï модифiкацiï еукарютичних бiлкiв, яка вiдiграе важливу роль у визначенш вторинноï та третинноï структури багатьох бiлкiв. Мембранозвязаш бшки, якi в еукарiотичних клiтинах часто взаемоповязаш, при видiленнi iз тканин чи експресп в гетерологiчних системах дають нерозчиннi форми та залежно вiд способiв видалення i синтезу можуть частково деградувати. В окремих випадках такi бiлки взагалi не вдаеться видшити.
У випадках застосування очищених бiлкiв для iмунiзацiï немае гарантп можливостi домiшок iнших бшюв, що може призвести до утворення антитш з небажаною специфiчнiстю. При використанш ДНК з метою iмунiзацiï бiлковi сумiшi можна легко i швидко видалити.
Хоча здатнiсть генетичнох' iмунiзацiï викликати повноцiнну iмунну ввдповвдь багаторазово описана в лiтературi [15, 34, 36, 38], мехашзм ^eï вiдповiдi ще недостатньо зясований. Одшею з особливостей генетичноï вакцинацiï полягае в тому, що споаб, за яким ДНК-вакцина надходить до оргашзму тварин, а також мiсце введення можуть значно впливати на iмунну вiдповiдь. З високим ефектом було досягнуто iмунiзацiï з використанням цшого ряду способiв, включаючи внутрiшньовенний, внутршньомязовий, пiдшкiрний i вагiнальний [1, 3, 16, 26, 36, 40], а також iмунiзацiю в селезшку [18] та печшку [42]. Проте бшьшють дослiдникiв використовували шкуру та м язи в якостi клiтин-мiшеней. Постачання плазмщи в цi органи здiйснюeться за допомогою одного iз двох методiв: шекщя плазмiдноï ДНК у фiзiологiчному розчинi (чи сумiшi, що мютить речовини, необхiднi для полегшеного проникнення ДНК в клiтину, або введення ДНК методом '^епе gun" [29, 38]. "Gene gun" представляе собою прилад, який дозволяе вводити золой мжрочастинки, прикрит плазмiдною ДНК, безпосередньо у тканини - мшеш. Численш дослiдження показали, що "gene gun" - опосередковане введення ДНК значно ефектившше, оскшьки дозволяе досягти такого ж рiвня утворення антитiл та клiтинноï вiдповiдi при меншiй (в 100 - 5000 разiв) кшькосп ДНК порiвняно зi звичайними шекщями за допомогою голок [29, 38]. Всього лише декшькох нанограмiв плазмiдноï ДНК, введеноï в епiдермiс за допомогою " Gene gun", достатньо для iндукцiï iмунноï вiдповiдi за участ антитiл i ЦТЛ, в той час, як при пщшюрному чи внутршньомязовому способi введення цieï ж плазмiди потрiбно 10 -100 мкг ДНК для отримання iмунноï вщповвд такоï ж сили [29]. Незважаючи на значну рiзницю в ефективноси, до цих пiр не отримано достовiрного доказу того, що iмунiзацiя за допомогою "Gene gun" приводить до бшьш тривалоï iмунноï вiдповiдi чи до бiльш вираженого iмунного захисту при надходженнi збудника в оргашзм [7].
В процес дослщжень з використанням ДНК-iмунiзацiï стало очевидним, що спосiб, завдяки якому ДНК доставляеться в оргашзм, може впливати на
150
активацш рiзних субпопуляцш Th. Будучи активованими, СД4 Th диференщюються i3 Tho - попередниюв, утворюючи два функцiонально рiзних типи. Клитини 1-го типу (Th1) здатш активувати макрофаги та викликають кл^инно - залежний iмунiтет, який включае вiдповiдь за участю ЦТЛ, в цей же час кл^ини типу 2 (Th2) iндукують головним чином гуморальний iмунiтет. Внутршньомязове введення ДНК за допомогою голки викликае переважно Thl-тип iмунноï вiдповiдi з високим сшввщношенням концентрацп IgG1/IgG2, утворенням 1ФН-у i невисоким рiвнем утворення 1Л-4 [21, 30]. Навпаки, введення ДНК в епщермю за допомогою "gene gun" шдукуе утворення iмунноï вщповвд в основному за Th2 - типом, при цьому утворюеться велика кшьюсть антитiл IgG1, 1Л -4 та мало 1ФН-у [30]. Було встановлено, що пщшюрна шекщя ДНК викликае вщповщь як Th1 - ,так i Th2 типiв, в цей час як внутршньомязове введення ДНК за допомогою "gene gun" шдукуе iмунну вщповщь ^2-типу, подiбну з такою при пщшюрному введеннi за допомогою "gene gun" [11].
Причини, за якими при рiзних методах iмунiзацiï активуються рiзнi типи Th-клiтин, поки що невщомь Одним iз можливих пояснень е феномен дози ДНК: як було описано вище, у випадку введення за допомогою голок потрiбна бшьша кiлькiсть плазмiди порiвняно з iн'екцiею ДНК за допомогою "gene gun".
Що стосуеться загального режиму ДНК-вакцинацп, то вiн (доза, кшьюсть i частота iмунiзацiй) поки що нез'ясований. Хоча бшьшють дослщниюв згiднi з тим, що iмунiзацiя повинна бути багаторазова для посилення iмунноï вiдповiдi, питання "Скiльки разiв?" i "З якою частотою?" не виршеш. Вважаеться, що вiдповiдi на щ питання можуть бути отримаш з використанням рiзних моделей патогешв i на рiзних видах тварин.
Важливим фактором, який впливае на силу i напрям iмунноï вщповвд, е локалiзацiя бiлкового антигену, що кодуеться плазмiдою. Генетична iмунiзацiя викликае iмунну вiдповiдь на цитоплазматичнi (наприклад, В - галактозидазу), мембраннi (наприклад, G - бшок вiруса сказу) та секреторш (поверхневий антиген вiрусу гепатиту В) бiлки. Внутрiшньом'язова iмунiзацiя мишей плазмiдною ДНК, що кодуеться Н 11 вiруса лiмфоцитарного меншпту, викликае слабку iмунну вiдповiдь i поганий захист вщ наступного зараження вiрусом [46]. На такий слабкий iмунiтет може впливати локалiзацiя цього антигена всередиш клiтини. При iмунiзацiï плазмiдою, що кодуе ген люциферази вщповвд не спостерiгалося, незважаючи на задовшьний рiвень експресiï гена в м'язовш тканинi iмунiзованих мишей [41]. Однак iмунiзацiя плазмiдою, що кодуе цитоплазматичний Н 11 вiруса грипу, викликае сильну iмунну вiдповiдь з утворенням антитш [36] - можливо тому, що цей бшок частково може секретуватися [32]. В дослщах з використанням для iмунiзацiï плазмщ, яю кодують рiзнi форми овальбум^ (OVA) , було показано, що ДНК - iмунiзацiя секреторною формою OVA викликала iмунну вiдповiдь, при яюй рiвень утворення антитiл Ig G був у 10 - 100 разiв вищий, шж при iмунiзацiï мишей цитоплазматичною або мембранозв' язаною формою OVA (при цьому, що рiвень експресiï рiзних форм OVA був приблизно однаковий) [8].
151
Переважання антитш Ig G2 -2пщкласу спостер^алося лише при iмунiзацiï ДНК, кодуючою цитоплазматичну або мембранозв' язану форми OVA, а при iмунiзацiï плазмщою, що кодуе секреторну форму OVA, титр антитш Ig G1 -пщкласу був у 50 - 100 разiв вищий вiд титру Ig G2.
З цими дослiдами погоджуються данi, отриманi в роботi [24], де було показано, що iмунiзацiя мишей плазмщами, якi кодують внутршньокл^инну та мембранозв'язану нативну форму глiкопротеïну Д вiрусу герпесу великоï рогатоï худоби, викликае переважання антитiл Ig G2 - типу в сироватщ кровi та секрецiю 1ФН з кл^инами селезiнки та дренуючих лiмфовузлiв. При цьому у мишей, iмунiзованих ДНК, яка кодуе секреторну форму цього ж бшка, iмунна вщповщь характеризуеться бшьш високим рiвнем утворення 1Л - 4 у лiмфовузлах i переважання антитiл пiдкласу Ig G1 в сироватцi кровi. Подiбно в роботi [25] показано, що iмунiзацiя мишей плазмiдами, що кодують бшки Mycobacterium tuberculosis ES AT 6, MPT 64, Kat G i HBHA, з'еднанi з сигнальними послщовностями активатора плазмiногену (TPA, tissиe plasminogen activator), викликае iмунну вiдповiдь з утворенням бшьш високих титрiв антитш порiвняно з iмунiзацiею ДНК, що кодують нативш несекреторнi бiлки даного патогену. Однак, дослщи з iмунiзацiею макак резусiв ДНК, яка кодуе ген gag HIV, показали, що приеднання сигнальноï послiдовностi TPA до даного гену, очевидно, не впливае на iмунну вiдповiдь [9]. Також при ДНК -iмунiзацiï мишей секреторна форма G-бшка вiруса сказу та секреторна форма поверхневого антигену вiрусу герnесу не впливали на утворення бшьш вираженого гуморального та кл^инного iмунiтету порiвняно з мембранозв'язаними формами цих бiлкiв. Таким чином, секреторна форма антигену може бути бшьш ефективною в i^^^n iмунноï вщповвд з утворенням антитiл i CD4Th, однак цей ефект, мабуть, залежить вiд природи самого антигену.
За допомогою ДНК^мушзаци можна отримати антитiла у широкому спектрi тварин (не тшьки мишей). Наприклад, цей метод устшно апробовано на кролях [45], вдиках [37] та мавпах [4,9].
Перспективною представляеться можлившть отримання повнiстю антитша у тварин iнших видiв i людини шляхом генетичноï iмунiзацiï трансгенних мишей, якi несуть локус гешв iмуноглобулiнiв сiльськогосподарських тварин i людини.
Л1тература
1. Agadjatryan M.G., Trivedy N.N. An HIV type 2. DNA vaccine induces cross -reactive immune responses against HIV type 2 and SIV // AIDS Res. Hum. Retrovirus. - 1997. - V.13. - P.1561-1571.
2. Augus C.W., Klivington D., Wyman J. Nucleic acid vaccination against Toxoplasma gondii in mice // J.Eukariot. Microbiol. - 1996. - V.43.-P. 1175.
3. Bogarazzi M.L., Boyer J.D. Safety and immunogenecity of intramuscular and intravaginal delivery of HIV. / DNA concstructs to infant chimpanzess // J.Med. Primatol. - 1997. - V.26. - P.27-33.
152
4. Baronch D.H., Crain A. Augmentation of immune responses to AIV - / and simian immunodeficiency virus DNA vaccines by IL-2 / Ij plasmid administrated in rhesus monkey // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-ZOO. V. 97. - P.4192. 4197.
5. Barry M.A., Barry M.E. Production of monoclonal antibodies by genetic immunization // Biotechnigues. - 1994. V-16. - P. 616-620.
6.Barry M.A., Lai W.C. Protection against mieoplasma infection using expression library immunization // Nature. - 1995. - V.377. - P. 632-635.
7. Barry M.A., Gohnston S.A. Biological features of genetic immunization // Vaccine. - 1997. - V. 15. P. 788-791.
8. Boyle G.S., Koniaras C., Lew A.M. Influence of efficacy of DNA vaccination; citotoxic T lymphocyte and antibody responses are suboptimal when antigen is cytoplasmic after intramuscular DNA immunization // Int. Immunol. - 1997. - V.9. -P. 1897-1906.
9. Caulfield V.G., Wang S. Sustained peptide - specific gamma-interferon T cell response in rhesus macagues immunized with human immunodeficiency virus gag DNA vaccines // J. Virol. - 2002. - V. 76. - P. 10038-10043.
10. Chowdhare P.S., Viner J.L. Isolation of a high - affinity stable single - chain Fv specific for mesothelin from DNA - immunized mice by phage display and construction of a recombinant immunotoin with anti - tumor activity // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998.- V.95.- P. 669 - 674.
11. Cohen A.D., Boyer J.D., Weiner D.B. Modulating the immune response to genetic immunization // FASEB J. - 1998. - V.12. - P. 1611 - 1626.
12. Conry R.M., Lo - Buglio A.F.A Carcinoembrionic antigen polynucleotide vaccine for human clinical use // Cancer Gene Therapy. - 1995. - V.2. - P. 33 - 38.
13. Costaglia S., Rodien P., Many M.S. et al. Genetik immunization against the human thyrotropin receptor causes thyroiditis and allows production of monoclonal antibodies recognizing the native receptor // J. Immunol. - 1998. - V.160. - P. 1458 -1465.
14. Davis H.L., Michel M.L., Mancini M et al. Direct gene transfer in skeletal muscle: plasmid DNA based immunization against the hepatitis B virus surface antigen // Vaccine. - 1994. - V.12. - P. 1503 - 1509.
15. Flo J., Tisminetzky S., Barfalla F. Modulation of the immune response to DNA vaccine by co - delivery of constimulatory molecules // Immunology. - 2000. -V. 100. - P. 259 - 267.
16. Fynan E.F., Webster R.G. DNA vaccines: proactive immunizations by paren -terfal, mucosal and „gene gun" inoculations // AIDS Res. Hum. Retrovirus. - 1994. -V.10. - P.1433 - 1441.
17. Geissler M., Gesien A. Enhancement of cellular and humoral immune responses to hepatitis C virus core protein using DNA- based vaccines augmented with cytokine - expressing plasmids // J. Immunol.- 1997. V.158.- P. 1231- 1237.
18. Gerloni M., Bollon W.R. Immunity to plasmodium falciparum malaria sporozoites by somatic transgene immunization // J. Biotech. - 1997. - V.15. - P.876 - 881.
153
19. Haupt K., Roggendorf M., Mann K. The potential of DNA vaccination against tumor - associated antigens for antitumor therapy // Proc. Soc. Exp. Biol. (W.Y.). - 2002. - V.408. - P. 740 - 745.
20. Herrmann J.E., Chen S.C., Fynan E.F. et al. Protection against rotavirus infections by DNA vaccination // J. Infect. Dis. - 1996. - V.174. - P. 993 - 997.
21. Johnson P.A., Conway M.A. Plasmid DNA encoding influenza virus haemagglutinin induces Th 1 cells and protection against respiratory infection despite its limined ability to generate antibody response // J. Gen. Virol. - 2000. -V.81. - P.1737 - 1743.
22. Kilpatrick K.E., Cutler T. „Gene gun" delivered DNA - based immunizations mediate rapid production of murine monoclonal antibodies to the Fit
- 3 receptor // Hybridoma. - 1998. - V. 17.- P 569- 576.
23. Krasemann S., Jurgens T. Generation of monoclonal antibodies against protein with an unconventional nucleic acid - based immunization strategy // J. Biotechn.- 1999. V. 73. - P 119-129.
24. Levis P.J. Altering the cellular location of an antigen expressed by a DNA based vaccine modulates the immune response // J. Virol. - 1999. - V.73. - P.10214
- 10223.
25. Li Z., Howard A., Kelly C. etal. Immunogenicity of DNA vaccines expressing tuberculosis proteins fused to tissue plasminogen activator signal sequences // Infect. and Immun. - 1999. - V.67. - P.4780 - 4786.
26. Lowrie D.B., Tascon R.E. Toward a DNA vaccine against tuberculosis // Vaccine. - 1994. - V.12. - P.1537 - 1540.
27. Livingston J.B., Lu S. Immunization of the female genital tract with a DNA -based vaccine // Infect. and Immun. - 1998. - V.66. - P.322 - 329.
28. Manickan E., Rouse R.J., Yu Z et al. Genetic immunization against herpes simplex virus: protection is mediated by CD4+ T lymphocytes // J.Immunol. - 1995. -V.155. - P.259 - 265.
29. Pertmer T.M., Eisenbraun M.D., Mc Cabe D. et al. „ Gene gun" - based nucleic acid immunization i elicitation of humoral and cytotoxic T lymphocyte responses following epidermal delivery of nanogram quantities of DNA // Vaccine. -1995. - V.13. - P.1427 - 1430.
30. Pertmer T.M., Roberta T.R. Influenza virus nucleoprotein - specific immunoglobulin G subclass and cytoxine responses elicited by DNA vaccination are dependent on the route of vector DNA delivery // J. Virol. - 1996. - V.70. - P.6119 -6123.
31. Plotkin S. Six revolutions in vaccinology // Pediatr.Infect. Dis. J.-2005.-V.24. - P.1 - 9.
32. Prokudina E.N., Semenova N.P. Localization of the influenza virus nucleoprotein: cell associated and extracellular non - virion forms // J.Gen. Virol.-2001. - V.82. - P.1699 - 1702.
33. Schmolk S., Tacke M., Schmitt U. etal. Identification of hepatitic G virus particles in human serum by E2 - specific monoclonal antibodies generated by DNA vaccination // J. Virol.- 1998 - V.72. - P.4541 - 4545.
154
34. Tang D., De Vit M.,Johnston S.A. Genetic immunization in a simple method for eleciting an immune response // Nature.- 1992. - V.356. - P.152 - 154.
35. Uliviery C., Burroni D. Generation of a monoclonal antibody to a defined portion of the Helicobacter pylori inocklating cytotoxin by DNA immunization // J.Biotechn. - 1996. - V.51. - P.191 - 194.
36. Ulmer C.B., Dennelly J.J., Parker S. et al. Heterologous protection against influenza by injection of DNA encoding a viral protein // Science. - 1993, - V.259. -P.1745 - 1749.
37. Vanronpay D., Cox E. Protection of turkeys against Chlamydia psittaci challenge by „gene gun" - based DNA immunization // Vaccine. - 1999. - V.17. -P.2628 - 2635.
38. Wang B., Ugen K.E., Srikantan V. et al. Gene inoculation generates immune responses against HIV - 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1993. - V.90. - P.4156 -4160.
39. Wang B., Merka M. Immunization by direct DNA inoculation induces rejection of tumor cell challenge // Hum. Gene Ther. - 1995. - V.6. - P.407 - 418.
40. Wang B., Dang K. Mucosa immunization with a DNA vaccine induces immune responses against HIV - 1 at a mucosal site // Vaccine. - 1997. - V.15. -P.821 - 825.
41. Wolff J.A., Malone R.W. Direct gene transfer into mouse muscle in vivo // Science. - 1990. - V.247. - P.1465 - 1468.
42. Wolff J.A. Naked DNA transport and expression in mammalian cells // Neuromusc. Dicord. - 1997. - V.7. - P.314 - 318.
43. Xoang A., Erte H.C. Manipulation of the immune response to a plasmid-encoded viral antigen by coinoculation with plasmids expressing cytokines // Immunity. - 1995. - V.2. - P.129 - 136.
44. Xu L., Sanchoz A., Yong Z. et al. Immunization for Ebola virus infection // Nat. Med. - 1998. - V.4. - P.37 - 42.
45. Yeung S.C., Anderson J. Production of rabbit polyclonal antibody against apobec - 1 by genetic immunization // J. Lipid. Res. - 1997. - V.38, - P.2627 - 2632.
46. Yokoyama M., Zhang J. DNA immunization confers protection against lethal lymphocytic choriomeningitis virus infection // J.Virol. - 1995. - V.69. - P.2684 -2688.
Summary Kravtsiv R. Y., Maslanko R.P.
CONTEMPORARY STATUS OF DEVELOPMENT OF
IMMUNOPROPHYLAXIS OF INFECTIOUS DISEASES IN ANIMALS.
The study shows results of research which demonstrate the contemporary state of development of immunoprophylaxis against infections discases in animals. These results could support a wide approbation of DNA vaccination of animals.
Cmammx nadiümna do peda^i'i 22.02.2008
155
