CC BY
34
(^^т/ребёнка
Пгслядипломна освпа / Ро$1дгас1иа1е ЕсЮеаНоп
СИМПОЗ|УМ № 169 «¡МУНОЛОПЧЫ ОСНОВИ ВАКЦИНАЦП»
Проводить: кафедра дитячих ¡нфекцмних хвороб та дитячо!' ¡мунологи НацюнальноТ медично!' академи пюлядипломноТ оcв¡ти ¡мен¡ П.Л. Шупика.
Рекомендований: пед¡атрам, л¡карям загально!' практики — амейноТ медицини.
ЧЕРНИШОВА Л.1., ВОЛОХА А.П., ЛАП1Й Ф.1. НМАПО ¡мен П.Л. Шупка, м. Кив
¡МУНОЛОПЧЫ ОСНОВИ ВАКЦИНАЦП
Актуальшсть теми. 1мунопрофшактика е одним iз найважливших методiв профшактики захворювань. Знання механiзмiв формування iмунноI вiдповiдi на вакцинацго е фундаментом для розумiння сучасних пiдходiв до проведення як пасивно!, так i активно! iмунопрофiлактики.
Загальна мета: розумiти механiзми формування iмунноI вiдповiдi на вакцинацiю.
Конкретнi цш: знати поняття щодо видiв iмунi-тету, етапнiсть формування iмунноI вщповщ, осо-бливостi формування iмунноI вщповщ залежно вiд видiв вакцин.
Змгст навчання Теоретичн/ питания
1. Поняття про активну iмунiзацiю.
2. Формування iмунного захисту при вакцинацп:
А. Початок iмунноI вiдповiдi — роль вродженого
iмунiтету.
Б. Продукцiя антиген-специфiчних антитiл при вакцинацп.
3. Генерац1я адаптивно! iмунноI вiдповiдi на рiзнi типи вакцин.
Вступ
Ще в XV столгт китайцi й турки намагалися стимулювати iмунiтет до вiспи, використовуючи струпи вщ виразок хворих на вюпу, вдихаючи по-дрiбненi юрки або вставляючи 1х у невелик розрiзи. Цi початковi спроби iмунiзацп привели до подаль-ших експерименпв з iмунiзацiею Едварда Дженне-ра в 1798 рощ. Експерименти Едварда Дженнера з коров'ячою вюпою щодо стимуляцп iмунiтету проти вiспи вiдомi краще, н1ж раннi спроби iмушзацп. Д-р Дженнер вщкрив один iз фундаментальних прин-ципiв iмунiзацll. Вш застосовував вiдносно нешкщ-
ливу сторонню субстанцiю для активацп iмунноI вщповщ, що захищала людину вiд шфекцшного захворювання. Цi раннi зусилля привели до ство-рення багатьох вакцин, що доступш сьогоднi. Хоча щ спроби були успiшними у формуванш iмунiтету, основнi механiзми створення тслявакцинального iмунiтету залишались невiдомими.
Поняття про активну ¡мушзащю
Активна iмунiзацiя — процес генераци адаптивно! iмунноI вщповщ в неiмунного iндивiда при контак-тi з антигеном. 1мунна вщповщь формуеться у строк вiд кшькох днiв до кiлькох тижшв. На вiдмiну вiд пасивног iмунiзацii активна iмунiзацiя зазвичай ство-рюе довготривалий шуттет за рахунок стимуляцп iмунноI системи людини. Активна iмунiзацiя може вщбутися природним шляхом або штучно. Природ-ний активний iмунiтет формуеться тсля перенесен-ня шфекцп як довгостроковий або довiчний захист проти шфекцшного збудника. До появи вакцин не-сприйнятливють до хвороби можна було виробити единим способом — перехворгги цiею хворобою i, якщо пощастить, залишитися в живих. Це назива-еться набутим природним iмунiтетом.
Штучна активна iмунiзацiя включае рiзнi типи вакцинацп. Щеплення не призводять до розвитку iнфекцiйного захворювання, але стимулюють iмун-ну вщповщь, необхщну для формування iмунiтету проти iнфекцiйного збудника або його токсишв. Вакцини, завдяки яким виробляеться штучний iму-нiтет, — це бшьш простий i менш ризикований спо-сiб стати несприйнятливим до хвороб.
© Чернишова Л.1., Волоха А.П., Лапiй Ф.1., 2014 © «Здоров'я дитини», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
Формування ¡мунного захисту при вакцинац¡T
Контроль за iнфекцiйними захворюваннями та 1х елiмiнацiя вимагають створення захисного 1мун1-тету в достатньо1 частини населення. Це досягаеться шляхом впровадження програм Гмушзацп, здатних iндукувати довготривалий захист проти шфекцш-них з6удник1в. Довгостроковий iмунiтет забезпечу-еться пiдтриманням захисного р1вня антиген-спе-циФ1чних антитiл та формуванням Гмунних кл1тин пам'ятi, здатних до швидко1 реактивацп й продукци антит1л у разi проникнення мiкроорганiзмiв. Анти-тыа, здатт зв'язувати токсини або патогени, е осно-вними iмунними ефекторами при вакцин-шдукованш вiдповiдi. До шших потенцшних ефекторiв належать цитотоксичш CD8+ Т-л1мФоцити, що можуть об-межити або припинити поширення iнфекцiйних з6удник1в (наприклад, в1рус1в) шляхом руйнування iнфiкованих ними кл1тин оргашзму. У формуваннi й пщтриманш 1мунно1 вщповщ В-л1мФоцит1в i CD8+ Т-л1мФоцит1в беруть участь CD4+ Т-хелпери, що продукують вщповщш сигнали й цитокши. 1мунн1 ефектори (антитiла та CD8+ Т-л1мФоцити) перебу-вають п1д контролем регуляторних CD4+ Т-кл1тин (Тге§), що беруть участь у шдтримщ 1мунно1 толе-рантностi.
Ефекгорш механiзми мунно!' в1дпов1д1 (С.-А. 81е§т181):
1. Антитыа запобгають шфекци або зменшують И активтсть:
— взаемодготь з активним центром токсишв i перешкоджають !х поширенню;
— нейтралiзують в1руси та запоб1гають !х про-никненню в клггани;
— сприяють опсонофагоцитозу бактерш макрофагами i нейтрофiлами;
— активують систему комплементу та збгльшу-ють продукц1ю опсон1н1в.
2. СБ8+ Тлмфоцити здшснюють контроль i зни-щення внутршньоклтинних збудни^в:
— безпосередньо знищують шфжоваш кл1тини (вивгльнення цитотоксичних компонентiв — пер-форину, гранзим1в тощо);
— опосередковано руйнують шфжоваш кл1тини вивiльненням циток1н1в.
3. СБ4+ Тлмфоцити беруть участь у мехатзмах контролю та елiмiнацiiрiзних збудни^в:
— продукують №N-7, TNF-a/-p, ^-2 1 IL-3 i пщ-тримують активацiю i диференцiювання В-кл1тин, CD8+ Т-кл1тин i макрофагiв (ТЫ-клггани);
— продукують ^-4, IL-5, IL-13, ^-6 i IL-10 i тдтримують активацiю й диференцiювання В-л1мфоцит1в (ТЬ2-клггани).
Початок ¡мунно'1 вдповД—роль вродженого ¡мунтету
При проникнент в оргатзм антигетв збудни^в або вакцинальних антигетв вiдбуваеться iх розтз-навання клтинами iмунноi системи як чужорiдних агентiв. Це початкове виявлення антигешв здшснюють клггини вроджено1 ланки 1мунно1 системи
(дендритш клггани, макрофаги, нейтрофГли) за до-помогою рецептор1в розпiзнавання неспециф1ч-них структур м1крооргашзм1в. До таких рецепторiв належать То11-под1бн1 рецептори, що розпiзнають певнi стабгльш молекулярнi структури шфекцш-них збудникгв (РАМР), такi як компоненти бакте-р1ально1 ст1нки (лiпополiсахарид, пептидоглiкан, лшопептиди), флагелiн бактерiй, бактерiальну та в1-русну ДНК, в1русну РНК тощо. При взаемодп То11-под16них рецептор1в 1з молекулами з6удник1в або певними вакцинальними антигенами вщбуваеться розпiзнавання ЗСх як патогенiв, активацiя й дозрь вання дендритних кл1тин. Важливою умовою акти-вацп дендритних кл1тин е запальна реакцгя, опосе-редкована клгганами вроджено1 1мунно1 системи. Продукцгя прозапальних циток1н1в та хемокiнiв, залучення у вогнище проникнення патогену ней-троф1л1в, моноципв, природних кiлерiв сприяе ак-тивацп дендритних кл1тин, необхiднiй для подаль-шо! шдукцп адаптивно1 1мунно1 вщповщ (в1дпов1д1 Т- г В-л1мфоцит1в). При розшзнаванш чужор1дних агентiв без супутньо! запально! реакцп дендритн1 кл1тини залишаються незрглими, при контакт1 !х 1з нашними Т-кл1тинами останн1 диференц1юються в регуляторш CD4+ Т-кл1тини, що п1дтримують 1му-нолог1чну толерантн1сть.
Активован1 дендритш клггани та макрофаги за-хоплюють чужор1дн1 агенти, м1грують у реГюнарш л1мфатичн1 вузли, де стимулюють антиген-специ-ф1чну вщповщь Т- 1 В-л1мфоцит1в. Дендритн1 клгга-ни переробляють антиген 1 представляють його Т- 1 В-л1мфоцитам у комплекс! з молекулами головного комплексу пстосум1сност1 II класу (МНС II). У про-цес1 презентацп антигену зр1л1 дендритн1 клггани активують на1вш CD4+ Т-л1мфоцити (Т-хелпери). CD4+ Т-хелпери диференц1юються в ефекторш 1мунн1 кл1тини, стимулюють продукц1ю антиген-специф1чних антитгл В-л1мфоцитами й утворення специф1чних щодо антигену цитотоксичних CD8+ Т-л1мфоцит1в.
Живi вiруснi вакцини ефективно запускають ак-тивацт iмунноi системи, оскыьки iмунна вiдповiдь на
Рисунок 1. Взаемодя клтин ¡мунно) системи при вщповщ1 на вакцина^ю
них подiбна до вiдповiдi на природну щфекщю. Шсля введення живо! вiрусноI вакцини та и дисемiнацГl в органiзмi вiдбуваеться активацiя велико! йлькосп дендритних клiтин, що мiгрують у вщповщш лiмфа-тичнi вузли та запускають активацiю Т- i В-клгганно! вiдповiдi. Це пояснюе бiльш високу iмуногеннiсть живих вакцин порiвняно з шактивованими вакцинами. Щоб перемогти вiрус, В-клiтини перетво-рюються на фабрики з виробництва плазматичних клiтин, що виробляють антитiла. Цитотоксичнi Т-клiтини знищують клiтини, зараженi вiрусом; Т-хелпери направляють дiю за допомогою хiмiчних сигнув.
Живi бактерiальнi вакцини (БЦЖ) розмножу-ються в мiсцi шокуляцп та в регюнарних лiмфатич-них вузлах, де вщбуваеться генерацiя iмунноI вщповщ.
До складу шактивованих (неживих) вакцин, що мiстять протеши, полюахариди, кон'югати полюа-харидiв з протеинами та iнактивованi мжрооргашз-ми, також входять молекулярнi структури, якi мо-жуть розпiзнаватися Toll-подiбними рецепторами та шщговати вiдповiдь вродженого iмунiтету. За вщсутносп мжробно! реплжацп вакцин-шдукова-на активацiя залишаеться обмеженою. 1нактивоват вакцини стимулюють iмунну вiдповiдь у мкщ ш'екци, тому мсце i шлях введення вакцини е важливими пе-редумовами формування ефективног iмунноi вiдповiдi. Найкращим способом введення вакцини вважають внутрiшньом'язовi ш'екци, оскшьки у добре вас-куляризованих м'язах «патрулюе» велика кшьюсть дендритних клiтин. Жирова тканина мютить меншу кiлькiсть дендритних клгган. Активованi дендрит-нi клiтини м^ують у регiонарнi лiмфатичнi вузли: в аксилярш — при введеннi в дельтоподiбний м'яз i паховi — при введенш в м'язи стегна. Первинна iмунна вiдповiдь при введенш шактивованих вакцин формуеться локально, що дае змогу вводити одночасно декшька вакцин в рiзнi мiсця в орга-нiзмi. Быьшкть шактивованих вакцин включають ад'ювант, який сприяе достатнш активацп вродже-ног системи iмунiтету. Ад'юванти розподшяють на двi групи: 1) компоненти, яю створюють депо в мю-цi введення антигену, що сприяе залученню бшьшо! кiлькостi дендритних клиин; 2) компоненти, що за-безпечують додаткову стимуляцiю дендритних кль тин та моноцитiв. Жоден з ад'юванпв на сьогоднi не здатний активувати вроджену iмунну вiдповiдь так, як живi вакцини.
Продукц/я антиген-специф/чних антит/л при вакцинацп
Активац1я В-л1мфоципв i продукцiя антитш вщ-буваються в лiмфатичних вузлах, у яю проникають вакцинальнi антигени в поеднанш з мiгруючими дендритними клiтинами або вшьш антигени. Бш-ковi антигени активують В- i Т-лiмфоцити, що приводить до щдукцц високоефективно! вщповщ В-клгган, яка полягае у пролiферацiI й диферен-цiюваннi В-лiмфоцитiв у плазматичш клiтини, якi
продукують антитша, та В-клiтини пам'ятi. Полка-харидт антигени, що не активують Тлмфоцити, викликають слабшу й короткотривалу продукщю ан-титы i не формують iмунну пам'ять.
Т-залежна вщповщь на бiлковi антигени. На!в-ш В^мфоцити утворюються в кiстковому моз-ку та циркулюють в органiзмi до зустрiчi з антигеном, специфiчним щодо ЗСх поверхневого ^М-рецептора. Розтзнавання антигену бшково! природи поверхневим рецептором приводить до активацп В-лiмфоцита й мярацп його в напрям-ку Т-клгганно! зони вторинних лiмфощних ор-ганiв. В-лiмфоцити, специфiчнi до вакцинального антигену, взаемодшть з активованими вщповщним антигеном дендритними клiтинами та Т^мфоцитами й отримують вiд них додатковi стимулюючi сигнали. Пiсля активацп антиген-спе-цифiчними Т-хелперами В-лiмфоцити розмножу-ються в гермiнативних центрах i диференцiюються в плазматичнi клiтини. Утворення гермшативних центрiв вiдбуваеться за допомогою фолжулярних дендритних клiтин та фол^лярних Т-хелперiв, вщ яких активованi антиген-специфiчнi В-лiмфоцити отримують додаткову стимуляцiю. Масивна кло-нальна пролiферацiя В-лiмфоцитiв приводить до формування гермшативних центрiв — кожний гермiнативний центр походить вщ одше! антиген-специфiчноI В-клiтини. 1нтенсивна пролiфера-цiя В-лiмфоцитiв асоцiюеться з двома основними подiями: переключенням синтезу iмуноглобулi-нiв з ^М на IgG, ^А, 1§Е i дозрiванням афiнностi В-лiмфоцитiв до специфiчного для них антигену. Це сприяе збшьшенню продукцп антитiл iз бiльшою «здiбнiстю» до зв'язування антигену. Мiжклiтинна взаемодiя В-лiмфоцитiв iз дендритними клiтинами та Т-хелперами сприяе пролiферацiI найбiльш спе-цифiчних щодо антигену В-лiмфоцитiв та форму-ванню В-клiтин пам'ятi.
Розвиток ефективно! вiдповiдi гермiнативних центрiв вщбуваеться за 10—14 днiв пiсля введення вакцинальних антигешв бшково! природи. Через 3—6 тижшв активна продукцiя антитш обмежуеть-ся. Продукщя сnецифiчних до вакцини досягае тку через 4—6 тижтв тсля первинног iмунiзацii, тс-ля чого активна продукщя антитл плазматичними клтинами в гермнативних центрах поступово зни-жуеться.
Т-незалежна вiдповiдь на полкахаридш антигени. Вакцинальш полюахаридш антигени бактерш 8.рпеишотав, ^.шетщШйы тсля ш'екцшного введення в оргашзм потрапляють в кров i досягають селезшки та лiмфатичних вузлiв. Полюахариди зв'язуються з В^мфоцитами марпнально! зони се-лезiнки, !х активац1я й пролiферацiя реалiзуються в продукцп специфiчних антитш класiв ^М та IgG вже через тиждень пiсля введення антигенiв. По-лкахаридт вакцини генерують iмунну вiдnовiдь без допомоги Т-лiмфоцитiв (Т-незалежну), що характе-ризуеться продукщею помiрноi кiлькостi низькоафн-них антитл i вiдсутнiстю iмунологiчноi пам'ятi. По-
вторне введення полгсахаридних вакцин приводить до формування Гмунно! вщповщ, подГбно! до пер-винно! вщповщ на цей антиген.
Т-залежна в1дпов1дь на полкахаридш антигени, кон'югован1 з б1лками. Для отримання Т-залежно1 вiдповiдi на полсахарид його почали зв'язувати (кон'югувати) з быком, на який може виникати Т-залежна вiдповiдь. Кон'юговаш бшкова й поль сахаридна молекули фагоцитуються дендритни-ми клгганами, переробляються й презентуються в комплекс з МНС II CD4+ Т-л1мфоцитам. Ак-тивац1я Т-хелпер1в 1 додаткова стимуляц1я ними В-л1мфоцит1в зм1нюе Т-незалежну 1мунну вщповщь на Т-залежну з формуванням велико! юлькосп ви-соко аф1нних антитгл та В-кл1тин пам'ят1.
Вторинна
Первинна вщповщь ■
вщповщь 1 \
1 ▼ Г IgG
Рiвнi антитш
у сироватц
кровi /Л /
л\ л
Lаg 1
1 Час
Антиген Антиген
(перше введення) (друге введення)
Рисунок 2. Вакцинаця — формування специф'много iмунiтету
Рисунок 3. Зм'ша Т-незалежно/ в'щповщ! на Т-залежну при введенн кон'югованих вакцин
Генерацш адаптивно!" ¡мунноТ в1дпов1д1 на р¡зн¡ типи вакцин
Анатоксини (правцевий, дифтер1йний, кашлю-ковий) за сво1ми фiзико-хiмiчними властивостями nодiбнi до токситв, але не виявляють токсично1 ди Г шдукують продукщю антитш, що перехресно ре-агують 1з токсином. П1сля внутр1шньом'язового введення вакцини проти правця молекули анатоксину захоплюються незр1лими дендритними клгга-нами в мющ ш'екцп, переробляються в ендосомах 1 з'еднуються з молекулами головного комплексу пстосумгсносп II типу (МНС II типу). Комплекс «МНС II — анатоксин» мкруе на поверхню клгги-ни, п1сля чого активована зрГла дендритна кл1тина рухаеться в напрямку репонарного л1мфатичного вузла. У л1мфатичному вузл1 комплекс «МНС II — анатоксин» дендритних клггин взаемод1е з вщпо-в1дним йому ушкальним Т-кл1тинним рецептором на!вних CD4+ Т-л1мфоцит1в, що приводить до активацп й прол1ферацИ Т-хелпер1в 2-го типу (1Ъ2). В1льн1 молекули правцевого анатоксину по л1мфатичних судинах досягають репонарного л1м-фатичного вузла й контактують 1з специф1чними 1муноглобул1новими рецепторами В-л1мфоцит1в, що розп1знають анатоксин. Молекула анатоксину захоплюеться В-клггиною, переробляеться в ендосомах 1 мкруе на поверхню В-л1мфоциту в комплекс! з молекулою МНС II класу под1бно до вщпо-в1дного процесу в дендритних кл1тинах. В-кл1тини з комплексом «МНС II — анатоксин» взаемодшть з активованими CD4+ Т-л1мфоцитами, рецеп-тори якого специф1чн1 до правцевого анатоксину. Продукц1я кл1тинами 1Ь2 1нтерлейк1н1в IL-2, IL-4, IL-5, ^-6 активуе В-кл1тини, в1дбуваеться !х диференщювання у плазматичн1 кл1тини, що продукують антит1ла, та В-кл1тини пам'ят1. Таким чином формуеться адаптивна iмунна вiдповiдь на бiлковi молекули вах анатокситв — Т-залежна iмунна вiдповiдь.
Вбип/шактивоваш вакцини. Термш «шактивова-ш вакцини» застосовуеться щодо в1русних вакцин (шактивована вакцина проти пол1ом1ел1ту, вакцина проти гепатиту А), «убитЬ вакцини включають бактер1альних збудник1в (вакцина проти черевного тифу, щльноклггинна кашлюкова вакцина).
Адаптивна iмунна вiдповiдь на шактивоват вакцини подiбна до вiдповiдi на анатоксини за винятком генерацп синтезу антитш до бшьшо! кшькосп анти-ген1в. Iнактивованi збудники захоплюються дендритними клггинами, рiзнi антигени мжрооргашз-му презентуються вщповщним Th2-клiтинам.
Субодиничн1 вакцини. До складу субодиничних вакцин входять окремi антигени збудниюв, що сти-мулюють продукщю антитш В-лГмфоцитами Г таким чином запобГгають шфГкуванню оргашзму патоген-ними збудниками. Вакцини проти гепатиту В та грипу належать до субодиничних вакцин, вакцина проти гепатиту В мютить один антиген — поверхне-вий бГлок вГрусу НВ8Л§, вакцина проти грипу — два антигени: гемаглютинш та нейрамшщазу. Iмунна
Таблиця 1. Фактори, що впливають на тривал1сть ¡мунноУ вдповд при вакцинаци (С.-А. Siegrist)
Тип вакцини
Живi чи шактивоваш Живi вакцини формують бтьш тривалу вщповщь
Полюахаридш антигени Обмежене формування iмунологiчноï пам'ят та довгоживучих плазматичних клiтин
Графж iMyHi3a^ï
1нтервал мiж первинними дозами М^мальний штервал мiж дозами при первиннш iмунiзацiï — 3 тижш
1нтервал перед бустером М^мальний штервал мiж первинною iмунiзацieю й введенням бустеру — 4 мюяц — необхщний для дозрiвання В^тин пам'ят та афшност антитт
BiK iмунiзацiï Незртють iмунноï системи (недоношенють) обмежуе шдук^ю довгоживучих плазматичних клiтин
вщповщь на бшков1 антигени Т-залежна, формуеться под1бно до ¡мунно! вщповщ на анатоксини.
До субодиничних вакцин належить також по-л1сахаридна вакцина проти пневмококу, що мю-тить капcулярнi полюахариди 23 штамiв пневмококу. Шолкахаридна пневмококова вакцина генеруе Т-незалежну адаптивну iMyHHy вiдnовiдь. Процес кон'югаци полкахаридних молекул пневмокока з блковими молекулами-нойями (дифтершний анатоксин, поверхневий блок H.influenzae) перетворюе Т-незалежну iмунну вiдповiдь на бльш тривалу i ефек-тивну Т-залежну.
Живi атенуйоваш вакцини мютять ж™ ослабле-ш вiруcи (вакцина проти кору, епiдемiчного паротиту, краснухи, вггряно! вicпи, полiомiелiту, жовто! лихоманки) або бактерИ (вакцина БЦЖ). Mmi атенуйоваш вакцини успшно тдукують ефекторну вiдпо-вiдь як клтинного (CD4+ i CD8+ Т-лшфоцити), так i антитло-опосередкованого (В^мфоцити) iмунiте-ту, а також формують iмунологiчну пам'ять.
При введенш вакцини вiруcи захоплюються дендритними клггинами, вщбуваеться !х деградацiя все-редиш клггини, i окремi протеши вiруcу в комплекci з молекулами МНС I типу презентуються цитоток-сичним Т-лiмфоцитам. Т-лiмфоцити iз високоспе-цифiчними щодо вiруcних антигенiв рецепторами розтзнають клiтину-мiшень, вившьнюють цитокь ни (перфорин, гранзими) та руйнують клiтину шляхом апоптозу.
Таким чином, вакцини використовують при-родну здатнicть iмунiтету навчатися тому, як зни-
щувати будь-якi (майже вci) хвороботворнi мжро-органiзми, що його атакують. Бшьш того, оргашзм «запам'ятовуе», як можна захиститися вщ мiкробiв, з якими вiн уже стикався рашше.
Якщо критичне число (95 %) людей в сусшльсга пройшли вакцинацiю проти конкретно! шфекцИ, знижуеться ймовiрнicть зараження цiею шфекщею у всьому cуcпiльcтвi. Такий захист називаеться колек-тивним iмунiтетом, або популяцшним iмунiтетом.
Список ëiTepaTypè
1. Дитяча гмунологгя / Шд ред. проф. Л.1. Чернишовог та А.П. Волохи. — К. : ВСВ «Медицина», 2013. — 720 с.
2. BaxterD. Active and passive immunity, vaccine types, excipients and licensing // Occupational Medicine. — 2007. — Vol. 57. — P. 552-556.
3. Beverley P.C.L. Immunology of vaccination //British Medical Bulletin. — 2002. — 62. — 15-28.
4. Kindt J., Goldsby R.A., Osborne B.A. Kuby Immunology. — 6h ed. — New York: W.H. Freeman and Company, 2007.
5. Marcus C., Gitika Dhillon G, Anolik J.H. B Cell immunology for the clinician // The Pediatric Infectious Disease Journal. —
Vol. 30, № 2.
6. Oberdan Leo, Cunningham A., Stern P.L. Vaccine immunology //Understanding Modern Vaccines: Perspectives in Vaccinology. — Ch. 2. — 2011. — Vol. 1, Issue 1. — P. 25-59.
7. Siegrist C.A. Vaccine immunology // Plotkin S.A., Oren-stein W.A., Offit P.A. (eds). Vaccines. — 5th ed. — New York: Saunders Elsevier, 2008. — P. 17-36.
8. Vinuesa C.G., C. de Lucas, Cook M.C. Clinical implications of the specialised B cell response to polysaccharide encapsulated patho-gens// Postgrad. Med. J. — 2001. — Vol. 77. — P. 562-569.
9. Ammanna I.J, Nichole E., Carlson N.E., Slifka M.K. Duration of humoral immunity to common viral and vaccine antigens // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 357. — P. 1903-15.
