CC BY
85
© Перцева Н. О.
УДК 616. 155. 1-008. 64:616. 1-06 Перцева Н. О.
СТРУКТУРА КОРЕЛЯЦ1ЙНИХ ЗВ'ЯЗК1В М1Ж ПОКАЗНИКАМИ ЕНДОТЕЛ1АЛЬНО1 ДИСФУНКЦЙ" I СУДИННО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ 2 ТИПУ З ПОГАНОЮ КОМПЕНСАЦИЮ Г1ПЕРГЛ1КЕМИ П1СЛЯ Л1КУВАННЯ АРТЕР1АЛЬНО1
ППЕРТОНП БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОР1В АНГ1ОТЕНЗИНУ II
ДЗ «Дшпропетровська медична академ1я МОЗ УкраТни» (м. Днтропетровськ)
Досл\дження виконано в рамках науково-досл\д-ноУ теми «Особливост\ переб\гу, д\агностики та л\ку-вання супутньоУ патолог\У при ендокринних захворю-ваннях», № державно! реестрацп 0111и001372.
Вступ. Проф\лактика м\кро- \ макросудинних ускладнень у хворих на цукровий д\абет (ЦД) 2 типу у поеднанн\ з артер\альною г\пертенз\ею (АГ) полягае в \нтенсивн\й корекцп багатьох розлад\в, найважлив\-шими з яких виступають дисфункц\я ендотел\ю [6, 9,
13] та ушкодження судинно-тромбоцитарного гемостазу [8].
При ендотел\альн\й дисфункц\У, яка характеризу-еться порушенням вс\х регуляторних властивостей ст\нки судин, знижуеться утворення N0, активуеться синтез \ секрец\я ендотел\ну-1, зб\льшуються кон-центрац\У фактора В\лебранда, \нг\б\тора активатора плазм\ногену-1 \ тромбом одул и ну, а також активу-ються процеси перекисного окислення л\п\д\в [10,
14]. Важливу роль у патогенез\ д\абетичних порушень в\д\грають зм\ни системи гемостазу та порушення реолог\чних функц\й - ендотел\ю судин, тромбоцит\в, ф\бринол\зу та гемокоагуляц\У [2, 11].
Г\перл\п\дем\я й дисл\попротеУнем\я пог\ршують реолог\чн\ властивост\ кров\, що веде до впов\льнення кровооб\гу й посилення агрегац\У тромбоцит\в. Одн\-ею з патогенетичних ланок зм\н реолог\чного статусу кров\ е дестаб\л\зац\я еритроцит\в \ тромбоцит\в, що виникае при ЦД внасл\док неензиматичного гл\куван-ня б\лк\в, ослаблення антиоксидантних систем та ак-тивац\У перекисного окислення в мембран\ кл\тин [7].
Сучасн\ уявлення про патогенез формування та розвитку ендотел\альноУ дисфункц\У носять фраг-ментарний характер \ стосуються переважно впливу окремих фактор\в: г\перхолестеринем\У, г\пергл\кем\У, високоУ напруги гемодинамического зсуву [11]. Кр\м того, в\дсутне ч\тке уявлення про поеднаний вплив метабол\чних \ гемодинам\чних фактор\в на функц\о-нальний стан ендотел\ю при ЦД 2 типу в поеднанн\ з АГ на етапах л\кування. Потребують з'ясування \ по-дальшоУ розробки т\ численн\ питання, як\ пов'язан\ з анал\зом зв'язку м\ж ендотел\альною дисфункц\ею та морфолог\чним субстратом ушкодження гемостазу, що в\дбуваються при розвитку даноУ патологи та и ускладнень.
Метою даного дослщження стало визначен-ня впливу антиг\пертензивноУ терап\У на структуру зв'язк\в м\ж ендотел\альною дисфункц\ею, ступенем ушкодження функц\У нирок, л\п\дем\чним проф\лем \ морфолог\чними зм\нами судинно-тромбоцитарно-го гемостазу у хворих з поганою компенсацию ЦД 2 типу\АГ
Об'ект I методи дослщження. Кл\н\ко-лабора-торне \ морфолог\чне досл\дження проведено у 78 хворих з поганою компенсацию ЦД 2 типу (концен-трац\я гл\кованого гемоглоб\ну вище 8 %) \ г\пертон\ч-ною хворобою з АГ 1-3 ступен\в (ж\нок - 65, чолов\к\в - 13). Вериф\кац\ю д\агноз\в проводили зг\дно нака-з\в МОЗ УкраУни №436 в\д 03.07.2006 р. \ №1118 в\д 21.12.2012 р. Пац\енти були розпод\лен\ на основну групу (43 особи, середн\й в\к 62,7 ± 5,5 рок\в) \ групу пор\вняння (35 ос\б, середн\й в\к 58,4 ± 4,8 рок\в). В обох групах л\кування АГ проводили \з застосуванням т\аз\допод\бних д\уретик\в, \нг\б\тор\в анг\отенз\нпе-ретворюючого фермента, блокатор\в в-адреноре-цептор\в, антагон\ст\в кальц\ю, що призначалися \ндив\дуал\зовано у необх\дних дозах. До основноУ групи ув\йшли пац\енти, у яких до антиг\пертензив-но! терап\У був залучений антагон\ст рецептор\в анг\-отенз\ну II лозартан (Лозап®, Zentiva). Групи хворих були сп\вставними за в\ком, статтю, \ндексом маси т\ла, тривал\стю АГ \ ЦД. Вс\ досл\дження проводили у в\дпов\дност\ з етичними принципами Гельс\нськоУ Декларац\У.
Кр\м загальнокл\н\чного обстеження \ визначення р\вня гл\кованого гемоглоб\ну (НЬД1о), проводили досл\дження таких спец\альних кл\н\ко-лаборатор-них параметр\в: концентрац\У маркер\в ендотел\аль-ноУ дисфункц\У (ендотел\ну-1, фактора В\лебранда \ тромбомодул\ну); наявн\сть м\кроальбум\нур\У (МАУ); швидк\сть клубочковоУ ф\льтрац\У (ШКФ); р\вн\ сечо-вини \ креатин\ну; концентрац\У загального холестерину, холестерину л\попротеУд\в високоУ \ низькоУ щ\льност\ (ЛПВЩ \ ЛПНЩ), а також тригл\церид\в. Кл\н\ко-лабораторн\ досл\дження проводили у в\дпо-в\дност\ з рекомендац\ями ф\рм-виробник\в д\агнос-тичних тест-систем на фунт\ сучасних принцип\в ла-бораторних технолог\й [1].
Для ультраструктурного анал1зу тромбоци^в фракц1ю збагачено'У тромбоцитами плазми викорис-товували для подальшого доошдження у вщповщност з рекоменда^ями [12]. Для виготовлення епоксидних блоюв використовували композиц1ю епон-аралдт Ультратонк зр1зи отримували на ультрам1кротом1 УМТП-6М ("SELMI", УкраУна). Дослщження проводили за допомогою трансм1смного електронного м1-кроскопа ПЭМ-100-01 ("SELMI", УкраУна) при напруз1 прискорення 65-90 кВ i первинних збтьшеннях вщ 2000 до 80000. У цтому, електронномiкроскопiчне дослiдження проводили за стандартною схемою [5]. Вивчення поверхневоУ цитоархтектонки еритроцитiв i тромбоци^в венозноУ кровi проводили за допомогою мiкроскопа Люмам И-2 («ЛОМО», Pосiя) у режи-мi фазового контрасту при використанн пристрою КФ-5. Морфологiчне типування формених елементiв кровi здiйснювали за рекомендацiями [4].
Статистичну обробку результатiв виконували з ви-користанням пакетiв лiцензiйних програм Statistica 6.1 i SPSS 13.0. Визначення вiрогiдностi розходжень мiж вибiрками проводили з урахуванням парного t-критерю Стьюдента, а також непараметричного критерю ВУпкоксона у разi вiдсутностi нормального статистичного розподту. Оцiнку вiдповiдностi розподту величин нормальному (Гауса) проводили за допомогою визначення коефщенпв ексцесу та аси-метрii з використанням вщповщних таблиць. Парний кореляцiйний аналiз проводили на основi обчислення коефiцieнта лЫмно'У кореляцii Пiрсона (нормальний розподiл) або коефМента ранговоУ кореляцii Стрме-на (асиметричний розводт) з наступним визначен-ням ступеня його статистичноУ значущост [3].
Результати дослщжень та Тх обговорення. У 78 хворих на ЦД 2 типу з поганою компенса^ею глке-мii i АГ попередня антигiпертензивна терапiя дозволила досягти цiльових значень артерiального тиску (АТ) (нижче за 130/80 мм. рт. ст.) лише у 25 (31,2 %) хворих даного контингенту. Величини САТ позитивно корелювали з концентращею глкованого гемоглобЫу (r=+0,60; p < 0,05) i з рiвнем ДАТ (r=+0,57; p < 0,05). У даних хворих вмют HbA1c знаходився у щтьному прямому зв'язку з уЫма дослiджуваними маркерами ендотелiальноi функцii з високою силою кореля-цii (вiд r=+0,85 до r = +0,92). Також рiвень глiкованого гемоглобiну достовiрно корелював з уЫма показни-ками функцп нирок i параметрами атерогенноi трiади дислiпiдемii.
У пацieнтiв з поганою компенса^ею ЦД 2 типу i АГ значно зростала сила функцюнальних зв'язкiв мiж ступенем ендотелiальноi дисфункцп та рiвнями HbA1c i САТ, а також спостерталася достовiрна кореля^я з бiльшiстю параметрiв, що вщображають нефропа-тичнi й дислiпiдемiчнi змЫи. Hайбiльш чутливим параметром, що характеризуе ушкодження ендотелiю, виявився рiвень ендотелiну-1, дещо меншою мiрою - концентрацп фактора Вiлебранда i тромбомодулшу.
За результатами кореляцiйного аналiзу, мiж по-казниками функцii нирок встановлювалися суттeвi зв'язки. Hайбiльш високi значення коефщенпв лi-нiйноi кореляцii вщзначались у парах: МАУ i кон-центрацiя сечовини (r=+0,84), МАУ i рiвень креати-ншу (r=+0,77), концентрацii сечовини i креатинiну
(r=+0,82). У даних пащенпв спостерiгалися достовiр-нi зворотнi кореляцii мiж ШКФ i всiма дослiджуваними показниками функцп нирок. ^м того, бiльшiсть цих показниюв знаходилась у щiльному кореляцмному зв'язку з рiвнем глiкованого гемоглобшу, значення-ми САТ, маркерами ендотелiальноi дисфункцii i озна-ками атерогенно'У трiади дислiпiдемii, що вiдображаe активну взаeмодiю мiж рiзними ланками розвитку па-тологii у хворих з поганою компенса^ею гiперглiкемii.
У хворих даного контингенту спостертався досто-вiрний позитивний зв'язок мiж всiма параметрами лi-пiдемiчного профiлю, а також мiж цими параметрами i бтьшютю iнших дослiджуваних кJliнiко-лабораторних характеристик. Зокрема, вщзначалася висока сила позитивного зв'язку ступеня пперглкемп з концен-тра^ями загального холестерину (r=+0,73; p < 0,05), холестерину ЛПНЩ (r=+0,87; p < 0,05) i триглiцеридiв (r=+0,80; p < 0,05). Звертало на себе увагу утворення щтьно'| кореляцii мiж параметрами лiпiдного обмЫу i показниками ендотелiальноi дисфункцii. Зокрема, найвища сила прямо'| кореляцii визначалась мiж рiв-нями ендотелiну-1 i холестерину ЛПНЩ (r=+0,81), тромбомодулЫу i загального холестерину (r=+0,80), тромбомодулiну i триглiцеридiв (r=+0,83), що свщ-чить про щiльну взаeмодiю мiж патогенетичними ланками, якi зумовлюють поглиблення ендотелiальноi дисфункцii, нефропатичних i дислiпiдемiчних пору-шень у хворих з поганою компенса^ею гiперглiкемii.
Встановлено наявнють достовiрних зв'язкiв зна-чно'| сили мiж бiльшiстю ультраструктрних параметрiв, що характеризують стан тромбоцитарного гемостазу. Найбтьш сильнi зворотнi кореляцп встанов-лювались мiж вмiстом неактивованих i агрегованих тромбоцитiв (r=-0,89), щтьнютю упакування альфа-гранул i вмiстом агрегованих (r = -0,86), дегранульо-ваних (r = -0,89) i активованих тромбоцитiв (r = -0,83), вмiстом дельта-гранул i рiвнем дегранульованих к/ii-тин (r = -0,82). Прямi кореляцii значно посилювались у таких парах: агреговаы i дегранульованi тромбоцити (r=+0,93), агреговаы й активованi кглтини (r=+0,95), вмiст альфа-гранул i неактивованих тромбоцитiв (r=+0,84). У даних пащен^в визначено достовiрнi кореляцiйнi зв'язки вмiсту тромбоцитарних лямбда-гранул i мiтохондрiй з бтьшютю показниюв внутрiш-ньосудинноУ активацп тромбоцитiв. Також спостерi-гався тюний прямий зв'язок мiж концентрацieю малих тромбоцитарних агрега^в i вмiстом агрегованих (r=+0,89) та активованих тромбоци^в (r=+0,70), по-силювалась зворотна кореляцiя iз часткою неактивованих форм (r = -0,73) та щтьнютю упакування альфа-гранул, утворювались достовiрнi кореляцмы зв'язки з вмютом дельта- i лямбда-гранул (r = -0,67 i r = -0,60 вщповщно). У даного контингенту хворих визначала-ся наявнють достовiрних зв'язкiв мiж вмiстом серед-нiх i великих агрегатiв та бтьшютю ультраструктур-них параметрiв тромбоцитарного гемостазу. Поряд з рiзко пщвищеним рiвнем даних агрегатiв та залучен-ням до Ух складу змшених лейкоцитiв i еритроцитiв дана обставина свщчить про суттеву патогенетичну роль агрегатоутворення у розвитку судинно-тромбо-цитарних запальних та деструктивних ушкоджень.
При визначены взаемозв'язку мiж комплексом ктмнко-лабораторних параметрiв, що характеризують
cтaн eндoтeлiaльнoï фyнкцiï, фyнкцiï ниpoк, лiпiдeмiч-нoгo пpoфiлю, з peзyльтaтaми yльтpacтpyктypнoгo aнaлiзy тpoмбoцитapнoï лaнки гeмocтaзy бyлo вcтa-нoвлeнo низку cyттeвиx ocoбливocтeй. Зoкpeмa, вмicт нeaктивoвaниx тpoмбoцитiв мaв ви^ку cилy звopoтнoгo зв'язку з y^a тpьoмa дocлiджyвaними мapкepaми eндoтeлiaльнoï диcфyнкцiï y мeжax вiд r=-Q,74 дo r=-Q,B4 (p < Q,Q5), a тaкoж вcтaнoвлювaв дocтoвipнy кopeляцiю з бшьшютю клiнiкo-лaбopaтop-ниx пapaмeтpiв зa виключeнням piвнiв ДДТ, гeмoглoбi-ну i xoлecтepинy ЛПBЩ (pиc. 1).
Bизнaчaлocя cyттeвe пiдвищeння пpямoï взa-eмoзaлeжнocтi мiж cтyпeнeм aгpeгaцiйнoï здaтнoc-т тpoмбoцитiв i piвнями глiкoвaнoгo гeмoглoбiнy (r=+Q,B6), eндoтeлiнy-1 (r=+Q,95), фaктopa Brne-бpaндa (r=+Q,91) i тpoмбoмoдyлiнy (r=+Q,BB). Taкoж чacткa aгpeгoвaниx тpoмбoцитiв знaчнo пiдcилювaлa кopeляцiйний зв'язoк з бiльшicтю пoкaзникiв функци ниpoк (нaйщiльнiший з ниx - з MAУ (r=+Q,B1)) i вcтa-нoвлювaлa дocтoвipнi пpямi кopeляцiï з пapaмeтpaми aтepoгeннoï тpiaди диcлiпiдeмiï. Днaлoгiчнa зa нa-пpямкoм i cтpyктypoю кopeляцiйнa мaтpиця виявля-лacя пpи poзpaxyнкy кoeфiцieнтiв лiнiйнoï кopeляцiï вiднocнo дeгpaнyльoвaниx i aктивoвaниx фopм тpoм-бoцитiв (pиc. 1 ).
У xвopиx з пoгaнoю кoмпeнcaцieю гiпepглiкeмiï знaчeння щiльнocтi yпaкyвaння aльфa- i дeльтa-гpa-нул тpoмбoцитiв знaxoдилиcь y щiльнoмy oбopoтнoмy зв'язку з piвнями HbA1c, CAT, eндoтeлiнy-1, тpиглi-цepидiв. У xвopиx дaнoгo кoнтингeнтy cпocтepiгaлa-cя звopoтнa кopeляцiя вмicтy aльфa- i дeльтa-гpaнyл з кoнцeнтpaцiями фaктopa Biлeбpaндa (r=-Q,66 i r=-Q,53 вiдпoвiднo; p < Q,Q5) тa тpoмбoмoдyлiнy (r=-Q,7Q i r=-Q,7B вiдпoвiднo; p < Q,Q5), a тaкoж пocи-лювaлacь cилa зв'язкiв з piвнeм xoлecтepинy ЛПНЩ. Щiльнicть yпaкyвaння мiтoxoндpiй, нe дивлячиcь нa cyттeвo знижeний piвeнь пopiвнянo з кoнтpoлeм, нe вcтaнoвлювaлa cyттeвиx кopeляцiйниx зв'язкiв з бшьшютю клiнiкo-лaбopaтopниx пapaмeтpiв. Лишe з piв-нeм eндoтeлiнy-1 бyлo виявлeнo звopoтнy кopeляцiю (r=-Q,62). Piзкe пiдвищeння aгpeгaцiйнoï aктивнocтi тpoмбoцитiв y xвopиx з пoгaнoю глiкeмiчнoю ютм-пeнcaцieю, щр виявлялocя y нaдзвичaйнo cyттeвoмy зpocтaннi вмюту cepeднix тa вeликиx aгpeгaтiв, вcтa-нoвлювaлo дocтoвipнy кopeляцiю з piвнeм глiкoвaнoгo гeмoглoбiнy (r=+Q,55) i вeличинaми ДДT (r=+Q,56), a тaкoж з кoнцeнтpaцiями вcix дocлiджyвaниx мapкepiв eндoтeлiaльнoï диcфyнкцiï (вiд r=+Q,51 дo r=+Q,62), piвнями aльбyмiнypiï (r=+Q,62) i ШКФ (r=-Q,5Q), xo-лecтepинy ЛПНЩ (r = +Q,6Q) i тpиглiцepидiв (r=+Q,55).
Параметри 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
1 -0,62 +0,86 +0,77 +0,89 -0,83 -0,62 -0,57 +0,21 +0,88 +0,55
2 -0,50 +0,53 +0,49 +0,72 -0,56 -0,31 +0,20 -0,11 +0,69 +0,38
3 -0,32 +0,28 +0,35 +0,52 -0,26 -0,35 +0,16 -0,07 +0,51 +0,56
4 -0,74 +0,95 +0,87 +0,82 -0,77 -0,85 -0,55 -0,62 +0,78 +0,62
5 -0,84 +0,91 +0,74 +0,82 -0,66 -0,70 +0,63 +0,28 +0,59 +0,51
6 -0,80 +0,88 +0,92 +0,77 -0,53 -0,78 -0,61 -0,31 +0,80 +0,64
7 +0,13 -0,03 +0,10 +0,36 +0,26 +0,13 +0,06 +0,23 +0,08 +0,24
8 -0,61 +0,81 +0,74 +0,87 -0,57 -0,52 -0,37 -0,31 +0,77 +0,62
9 +0,53 -0,35 -0,22 -0,69 +0,24 +0,12 +0,09 +0,33 -0,68 -0,50
10 -0,57 +0,76 +0,61 +0,53 -0,15 -0,26 +0,03 -0,25 +0,73 +0,32
11 +0,51 +0,70 +0,56 +0,71 -0,21 -0,38 -0,12 +0,08 +0,54 +0,29
12 -0,64 +0,50 +0,57 +0,76 -0,70 -0,33 +0,17 -0,05 +0,34 +0,25
13 -0,21 +0,11 +0,18 +0,12 +0,23 -0,13 +0,16 +0,21 +0,30 +0,22
14 -0,75 +0,61 +0,78 +0,76 -0,78 -0,84 -0,51 +0,06 +0,51 +0,67
15 -0,67 +0,59 +0,83 +0,61 -0,59 -0,63 -0,34 -0,27 +0,69 +0,55
Pиc. 1. Kopeляцiйнi зв'язки мiж клiнiкo-лaбopaтopними i мopфoлoгiчними пapaмeтpaми y xвopиx нэ ЦД 2 типу з пoгaнoю кoмпeнcaцieю i AГ. Пepeлiк пapaмeтpiв: 1 - HbA1c; 2 - CAT; 3 - AAT; 4 - eндoтeлiн-1; б - фaктop Bi-лeбpaндa; б - тpoмбoмoдyлiн; 7 - гeмoглoбiн; S - piвeнь aльбyмiнypíГ; 9 - 0KÔ; 10 - ceчoвинa; 11 - кpeaтинiн; 12 - зэгэльний xoлecтepин; 13 - ЛПBЩ; 14 - ЛПHЩ; 1б - тpиглiцepиди; 1б - нeaктивoвaнi тpoмбoцити; 17 -aгpeгoвaнi тpoмбoцити; 1S - дeгpaнyльoвaнi тpoмбoцити; 19 - aктивoвaнi тpoмбoцити; 20 - aльфa-гpaнyли; 21 - дeльтa-гpaнyли; 22 - лямбдa-гpaнyли; 23 - мiтoxoндpíГ; 24 - мaлi тpoмбoцитapнi aгpeгaти; 2б - cepeднi тэ вeликi тpoмбoцитapнi a^e^™. Жиpним шpифтoм нaвeдeнi cтaтиcтичнo вaгoмi кoeфiцieнти лшшнбТ кopeляцíГ
(p < 0,05).
Параметри 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
1 -0,63 +0,70 +0,61 +0,73 -0,64 -0,60 -0,58 +0,14 +0,71 +0,56
2 -0,53 +0,54 +0,54 +0,75 -0,53 -0,23 +0,08 -0,13 +0,53 +0,29
3 -0,21 +0,15 +0,27 +0,53 -0,16 -0,30 +0,21 +-0,10 +0,39 +0,53
4 -0,71 +0,78 +0,88 +0,84 -0,76 -0,68 -0,54 -0,58 +0,65 +0,63
5 -0,65 +0,74 +0,72 +0,78 -0,68 -0,71 +0,60 +0,16 +0,55 +0,55
6 -0,59 +0,70 +0,77 +0,62 -0,56 -0,59 -0,63 -0,25 +0,61 +0,62
7 +0,11 -0,12 +0,21 +0,28 +0,03 +0,21 +0,16 -0,03 +0,14 +0,18
8 -0,63 +0,82 +0,72 +0,88 -0,55 -0,55 -0,22 +0,06 +0,52 +0,60
9 +0,55 -0,27 -0,17 -0,71 +0,27 +0,20 +0,06 +0,17 -0,49 -0,52
10 -0,52 +0,74 +0,63 +0,55 -0,21 -0,08 +0,15 +0,11 +0,56 +0,27
11 +0,54 +0,68 +0,55 +0,68 -0,16 -0,31 -0,16 -0,12 +0,36 +0,20
12 -0,60 +0,53 +0,59 +0,74 -0,73 -0,23 +0,21 +0,16 +0,21 +0,18
13 -0,16 +0,08 +0,13 +0,08 +0,05 -0,15 +0,24 +0,27 +0,23 +0,24
14 -0,58 +0,63 +0,61 +0,65 -0,67 -0,60 -0,54 +0,24 +0,53 +0,53
15 -0,65 +0,55 +0,58 +0,57 -0,61 -0,64 -0,22 -0,22 +0,52 +0,38
Рис. 2. Кореляц!йн! зв'язки м!ж кл!н!ко-лабораторними ! морфолог!чними параметрами у хворих на ЦД 2 типу з поганою компенсацию ! АГ п!сля стандартного л!кування АГ. Перел!к параметр!в в!дпов!дае тим, що наведен! у кореляц!йн!й матриц! на рис. 1. Жирним шрифтом наведен! статистично вагом! коеф!ц!енти л!н!йно'Г кореляцп
(Р < 0,05).
Через 1 р\к стандартного л\кування АГ спостер\-галися суттев\ зм\ни у структур! кореляц\йних зв'язк\в м\ж досл\джуваними кл\н\ко-лабораторними \ мор-фолог\чними параметрами у пор\внянн\ з початко-вим етапом досл\дження. Зокрема, спостер\галося зниження сили зв'язку р\вня НЬА1с з вм\стом агре-гованих, дегранульованих \ активованих тромбоци-т\в, щ\льн\стю альфа-гранул в ¿х цитоплазм\, вм\стом малих тромбоцитарних агрегат\в. Проте, протягом досл\джуваного пер\оду залишалися без суттевих зм\н кореляц\йн\ зв'язки м\ж р\внем гл\кованого ге-моглоб\ну \ вм\стом неактивованих тромбоцит\в, упа-куванням дельта- и лямбда-гранул, р\внем циркулю-ючих середн\х \ великих тромбоцитарних агрегат\в (рис. 2). Аналог\чним чином зм\нювалась структура кореляц\йних зв'язк\в у груп\ хворих, що отримували БРА II, але у дан\й кл\н\чн\й груп\ через 1 р\к л\куван-ня втрачалася достов\рна кореляц\я м\ж концентрацию НЬА1с \ вм\стом великих тромбоагрегат\в кров\ (рис. 3).
Концентрац\я маркер\в ендотел\альноУ дисфунк-ц\| через 1 р\к стандартно! антиг\пертензивноУ терапп збер\гала достов\рн\ кореляц\йн\ зв'язки з морфоло-г\чними показниками внутр\шньосудинно'| активацп тромбоцит\в, вм\стом ¿х гранул та р\внем р\зних за розм\рами тромбоцитарних агрегат\в. При цьому спостер\галося зниження сили кореляцп р\вня ендо-тел\ну-1 з вм\стом агрегованих тромбоцит\в, дельта-гранул \ малих циркулюючих тромбоагрегат\в.
Концентрац\я тромбомодул\ну у пор\внянн\ з початком досл\дження також виявляла послаблений коре-ляц\йний зв'язок з б\льш\стю досл\джуваних морфо-лог\чних параметр\в тромбоцитарного гемостазу. На в\дм\ну в\д групи пор\вняння, в основн\й кл\н\чн\й груп\ через 1 р\к застосування БРА II для корекцп АГ спо-стер\галося зниження сили кореляцп м\ж р\внем ен-дотел\ну-1 \ вс\ма ультраструктурними параметрами внутр\шньосудинно'| активацп тромбоцит\в, за виклю-ченням вм\сту л\зосом \ м\тохондр\й у склад\ грану-ломеру тромбоцит\в. Звертала на себе увагу втрата достов\рного прямого зв'язку м\ж концентрац\ю фактора В\лебранда \ р\внем циркулюючих тромбоцитарних агрегат\в, а також м\ж концентрац\ею тромбомо-дул\ну \ вм\стом альфа-гранул. У ц\лому, структура кореляц\йних зв'язк\в м\ж маркерами ендотел\ально! дисфункцп та морфолог\чними характеристиками тромбоцитарного гемостазу св\дчила про дез\нте-грац\ю означених патогенетичних ланок розвитку хвороби п\сля 1 року антиг\пертензивно! терапп' з ви-користанням БРА II.
П\сля тривало' антиг\пертензивно' терап\' в обох досл\джуваних кл\н\чних групах збер\галися сила и напрямок кореляц\йних зв'язк\в м\ж кл\н\ко-лабора-торними показниками нефропатичних порушень \ морфолог\чними параметрами ушкодження тром-боцит\в, як\ були встановлен\ на початку досл\джен-ня. Виключення становили лише зв'язки м\ж показниками функцп нирок \ вм\стом циркулюючих малих
Параметри 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25
1 -0,65 +0,63 +0,60 +0,65 -0,61 -0,62 -0,55 +0,23 +0,74 +0,41
2 -0,49 +0,54 +0,51 +0,70 -0,53 -0,30 +0,15 -0,19 +0,51 +0,24
3 -0,23 +0,21 +0,18 +0,55 -0,20 -0,25 +0,11 -0,12 +0,32 +0,57
4 -0,57 +0,69 +0,66 +0,62 -0,55 -0,63 -0,56 -0,60 +0,67 +0,50
5 -0,62 +0,73 +0,75 +0,59 -0,64 -0,73 +0,62 +0,20 +0,40 +0,33
6 -0,54 +0,71 +0,69 +0,56 -0,32 -0,60 -0,64 -0,34 +0,58 +0,51
7 +0,21 -0,12 +0,08 +0,21 +0,14 +0,21 +0,17 -0,04 +0,13 +0,26
8 -0,63 +0,76 +0,75 +0,83 -0,54 -0,53 -0,24 +0,18 +0,59 +0,56
g +0,54 -0,27 -0,25 -0,66 +0,11 +0,22 +0,12 +0,24 -0,52 -0,35
10 -0,53 +0,75 +0,63 +0,56 -0,17 -0,23 +0,16 -0,21 +0,50 +0,22
11 +0,50 +0,66 +0,57 +0,72 -0,20 -0,16 -0,17 +0,10 +0,32 +0,25
12 -0,62 +0,35 +0,59 +0,61 -0,67 -0,30 +0,25 -0,21 +0,24 +0,15
13 -0,20 +0,22 +0,13 +0,24 +0,21 -0,17 +0,20 +0,35 +0,20 +0,12
14 -0,56 +0,51 +0,60 +0,64 -0,74 -0,62 -0,33 -0,06 +0,31 +0,51
15 -0,51 +0,48 +0,62 +0,58 -0,56 -0,50 -0,27 +0,19 +0,49 +0,41
Pиc. 3. Kopeляцiйнi зв'язки мГж клiнiкo-лaбopaтopними i мopфoлoгiчними пapaмeтpaми y xвopиx нэ ЦД 2 типу
з пoгaнoю кoмпeнcaцieю i ДГ пicля лшувэння ДГ з ÁPA II. Пepeлiк пapaмeтpiв вiдпoвiдae тим, ùo нaвeдeнi y кopeляцiйнiй мaтpицi нэ pиc. 1. Жиpним шpифтoм нaвeдeнi cтaтиcтичнo вaгoмi кoeфiцieнти лiнiйнoï кopeляцГГ
(p < 0,05).
тpoмбoцитapниx aгpeгaтiв: piвeнь aльбyмiнypiï, 0KÔ i кoнцeнтpaцiя ceчoвини мaли знaчнo нижчу cилy rape-ляцiï з iнтeнcивнicтю aгpeгaтoyтвopeння y пopiвняннi з пoчaткoвим cтaнoм, мiж piвнeм кpeaтинiнy i мaлими тpoмбoцитapними aгpeгaтaми кopeляцiйний зв'язoк нe виявлявcя.
Cyттeвa piзниця мiж ocнoвнoю клiнiчнoю гpyпoю i гpyпoю пopiвняння cпocтepiгaлacя пpи дocлiджeннi cтpyктypи кopeляцiйниx зв'язюв мiж мopфoлoгiчними xapaктepиcтикaми cyдиннo-тpoмбoцитapнoгo гeмoc-тaзy i пoкaзникaми лiпiдeмiчниx пopyшeнь. Зoкpeмa, пicля 1 poкy cтaндapтнoгo лiкyвaння ДГ кoнцeнтpa-цiя зaгaльнoгo xoлecтepинy пoзитивнo кopeлювaлa з вмютом aгpeгoвaниx, дeгpaнyльoвaниx i aктивoвa-ниx тpoмбoцитiв, a тaкoж мaлa дocтoвipний звopoт-нiй зв'язoк з чacткoю нeaктивoвaниx клiтин i вмicтoм aльфa-гpaнyл, щo icтoтнo нe вiдpiзнялocя вщ пoчaт-кoвoгo cтaнy. Haвпpoти, зaлyчeння ÁPA Il дo кopeкцiÏ apтepiaльнoгo тиcкy cyпpoвoджyвaлocя пocлaблeн-ням кopeляцiйнoгo зв'язку piвня зaгaльнoгo xoлecтe-pинy з вмicтoм aктивoвaниx тpoмбoцитiв, a cилa йoгo зв'язку з чacткoю aгpeгoвaниx фopм втpaчaлa дocтo-вipнicть пpoтягoм тpивaлoгo лiкyвaння.
Koнцeнтpaцiя xoлecтepинy ЛПBЩ в o6ox клiнiчниx гpyпax нe виявлялa cтaтиcтичнo вaгoмиx кopeляцiй з жoдним мopфoлoгiчним пapaмeтpoм тpoмбoцитiв, щo бyлo xapaктepним тaкoж для пoчaткoвoгo eтaпy дocлiджeння. Cтaндapтнa aнтигiпepтeнзивнa тepaпiя нe змiнювaлa cтpyктypy щiльниx взaeмoзв'язкiв мiж кoнцeнтpaцieю xoлecтepинy ЛПHЩ i пoкaзникaми
внyтpiшньocyдиннoÏ aктивaцiï тpoмбoцитiв. Ha в^^-ну вiд ^ora, тpивaлe лiкyвaння ДГ з викopиcтaнням ÁPA II cyпpoвoджyвaлocь знaчним пocлaблeнням га-peляцiйниx зв'язкiв piвня ЛПHЩ з дaними мopфoлo-гiчними пoкaзникaми, a тaкoж з вмicтoм дeльтa-гpa-нул i вeликиx тpoмбoцитapниx aTpera™. Чepeз 1 piк лiкyвaння iз ÁPA Il cпocтepiгaлacя втpaтa cтaтиcтич-нoÏ вaгoмocтi кopeляцiй мiж piвнeм ЛПHЩ, вмicтoм лямбдa-гpaнyл i мaлими циpкyлюючими тpoмбoa-гpeгaтaми. Cxoœi змши cпocтepiгaлиcя пpи вивчeннi кopeляцiйниx зв'язюв кoнцeнтpaцiÏ тpиглiцepидiв з мopфoлoгiчними пoкaзникaми тpoмбoцитapнoгo ге-мocтaзy, щo пopяд iз пoпepeднiми дaними cвiдчилo пpo бiльш виpaзнy eфeктивнicть ÁPA Il y пopiвняннi зi cтaндapтнoю aнтигiпepтeнзивнoю тepaпieю.
Bиcнoвки.
1. У xвopиx нa ЦД 2 типу i AГ пpи piвнi глiкoвaнo-га гeмoглoбiнy вищe В % нa xni знaчнoгo пocилeння зв'язкiв мiж пoкaзникaми eндoтeлiaльнoÏ диcфyнкцiï й yшкoджeнoÏ тpoмбoцитapнoÏ лaнки гeмocтaзy ^o-cтepiгaютьcя дocтoвipнi кopeляцiÏ yльтpacтpyктypниx xapaктepиcтик тpoмбoцитiв з клiнiкo-лaбopaтopними oзнaкaми нeфpoпaтичниx i диcлiпiдeмiчниx змiн.
2. Cepeд ниx нaйбiльшoÏ cили нaбyвaють кopeля-цмы зв'язки y тaкиx пapax: aгpeгoвaнi тpoмбoцити i piвeнь aльбyмiнypiï, aгpeгoвaнi тpoмбoцити i кoнцeн-тpaцiя ceчoвини, дeгpaнyльoвaнi тpoмбoцити i вмicт xoлecтepинy ЛПHЩ, дeгpaнyльoвaнi тpoмбoцити i вмют тpиглiцepидiв, aктивoвaнi тpoмбoцити i piвeнь
альбумЫурп, bmíct альфа-гранул i р1вень холестери- II для л1кування АГ, забезпечуе суттеве послабления
ну ЛПНЩ, bmíct малих тромбоцитарних aгpегaтiв i взaeмозв'язкiв Mix виразнютю ендотелiaльноï дис-
piвень альбумЫурп, що вiдобpaжae посилення iнте- функцп, нефропатичних i дислiпiдемiчних порушень
грацп пpовiдних патогенетичних ланок за умов де- та ступенем ушкодження судинно-тромбоцитарного
компенсацп гiпеpглiкемiï. гемостазу.
3. Пюля 1 року стaндapтноï aнтигiпеpтензивноï Перспективи подальших дослщжень пов'я-теpaпiï у хворих з поганою компенсацию ЦД 2 типу зaнi з вивченням впливу тривало'| цукрознижу-та АГ ступшь ендотелiaльноï дисфyнкцiï i ушкодження вально'| та aнтигiпеpтензивноï теpaпiï на структуру тромбоцитарного гемостазу корелюють Miœ собою i взaeмозв'язкiв Miœ клшко-лабораторними i морфо-прогресують пpопоpцiйно piвню aльбyмiнypiï. логiчними параметрами ендотелiaльноï дисфункцп та
4. Цукрознижувальна теpaпiя у даних хворих, тромбоцитарного гемостазу у хворих з недостатньою що отримували блокатори pецептоpiв анпотензину компенса^ею ЦД.
Л1тература
1. Алексеев В. В. Медицинские лабораторные технологии. Руководство по клинической лабораторной диагностике [В 2-х томах] / В. В. Алексеев, А. И. Карпищенко. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 472 с.
2. Аметов А. С. Сахарный диабет 2 типа. Проблемы и решения / А. С. Аметов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 704 с.
3. Лакин Г. Ф. Биометрия: Учеб. пособие для биол. спец. вузов. / Г. Ф. Лакин. - [4-е изд., перераб. и доп.]. - М.: Высшая школа, 1990. - 352 с.
4. Медведев И. Н. Методические подходы к исследованию реологических свойств крови при различных состояниях / И. Н. Медведев, А. П. Савченко, С. Ю. Завалишина // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 5. - С. 42-45.
5. Миронов А. А. Методы электронной микроскопии в биологии и медицине: Методическое руководство / А. А. Миронов, Я. Ю. Комиссарчик, В. А. Миронов. - СПб.: Наука, 1994. - 400 с.
6. Сахарный диабет: острые и хронические осложнения / Под ред. И. И. Дедова, М. В. Шестаковой. - М.: «Изд-во «Медицинское информационное агентство», 2011. - 480 с.
7. Biomarkers of diabetes-associated oxidative stress and antioxidant status in young diabetic patients with or without subclinical complications / P. Martin-Gallan, A. Carrascosa, M. Gussinye, C. Dominguez // Free Rad. Biol. Med. - 2003. - Vol. 34, № 12. -P. 1563-1574.
8. Demirtunc R. The relationship between glycemic control and platelet activity in type 2 diabetes mellitus / R. Demirtunc, D. Du-man, M. Basar // J. Diabetes Complications. - 2009. - Vol. 23, № 2. - P. 89-94.
9. Epstein M. Diabetes and hypertension: the bad companions / M. Epstein // J. Hypertension. - 1997. - Vol. 15, Suppl. 2. -P. 55-62.
10. Lusher T. F. Biology of the endothelium / T. F. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. - 1997. - Vol. 10, Suppl. 11. - P. 3-10.
11. Mathewkutty S. Platelet perturbations in diabetes: implications for cardiovascular disease risk and treatment / S. Mathewkutty, D. K. McGuire // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. - 2009. - Vol. 7, № 5. - P. 541-549.
12. Sawatzke C. L. Fixation and embedding of small volumes of platelets for transmission electron microscopy / C. L. Sawatzke, C. C. Solomons // J. Clin. Pathol. - 1980. - Vol. 33, № 6. - P. 600-602.
13. Torimoto K. Relationship between fluctuations in glucose levels measured by continuous glucose monitoring and vascular en-dothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus / K. Torimoto, Y Okada, H. Mori, Y Tanaka // Cardiovasc. Diabetol. - 2013. -Vol. 13. - P. 18-24.
14. Xu J. Molecular insights and therapeutic targets for diabetic endothelial dysfunction / J. Xu, M. N. Zou // Circulation. - 2009. -Vol. 13. - P. 1266-1286.
УДК 616. 155. 1-008. 64:616. 1-06
СТРУКТУРА КОРЕЛЯЦ1ЙНИХ ЗВ'ЯЗЮВ М1Ж ПОКАЗНИКАМИ ЕНД0ТЕЛ1АЛЬН01 ДИСФУНКЦП I СУ-ДИННО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗУ У ХВОРИХ НА ЦУКРОВИЙ Д1АБЕТ 2 ТИПУ З ПОГАНОЮ КОМПЕНСАЦИЮ Г1ПЕРГЛ1КЕМИ П1СЛЯ Л1КУВАННЯ АРТЕР1АЛЬНО1 Г1ПЕРТОНИ БЛОКАТОРАМИ РЕЦЕПТОР1В АНГ1ОТЕНЗИНУ II
Перцева Н. О.
Резюме. У 78 хворих з поганою компенса^ею цукрового дiaбетy 2 типу i apтеpiaльною гiпеpтензieю за допомогою клшко-лабораторних, морфолопчних методiв i кореляцмного aнaлiзy було визначено зв'язки Miœ ендотелiaльною дисфунк^ею, ступенем ушкодження функцп нирок, лiпiдемiчним профтем i морфолопчни-ми змшами судинно-тромбоцитарного гемостазу. Показано, що пюля 1 року стандартно'1 антиппертензивно'| терапп ступшь ендотелiaльноï дисфункцп i ушкодження тромбоцитарного гемостазу корелюють Miœ собою i прогресують пропорцмно piвню альбумшурп. Цукрознижувальна тератя у хворих, що отримували блокатори pецептоpiв анпотензину II, забезпечуе суттеве послаблення взаемозв'язюв Miœ дооглдженими патогенетични-ми ланками хвороби.
Ключов1 слова: цукровий дiaбет 2 типу, apтеpiaльнa гiпеpтензiя, ендотелiaльнa дисфунк^я, тромбоцитар-ний гемостаз, кореля^я.
УДК 616. 155. 1-008. 64: 616. 1-06
СТРУКТУРА КОРРЕЛЯЦИОННЫХ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И СОСУДИСТО-ТРОМБОЦИТАРНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ПЛОХОЙ КОМПЕНСАЦИЕЙ ГИПЕРГЛИКЕМИИ ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ БЛОКА-ТОРАМИ РЕЦЕПТОРОВ АНГИОТЕНЗИНА II
Перцева Н. О.
Резюме. У 78 больных с плохой компенсацией сахарного диабета 2 типа и артериальной гипертензией с помощью клинико-лабораторных, морфологических методов и корреляционного анализа были определены связи между эндотелиальной дисфункцией, степенью повреждения функции почек, липидемическим профилем и морфологическими изменениями сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Показано, что после 1 года стандартной антигипертензивной терапии степень эндотелиальной дисфункции и повреждения тромбоци-тарного гемостаза коррелируют между собой и прогрессируют пропорционально уровню альбуминурии. Са-хароснижающая терапия у больных, получавших блокаторы рецепторов ангиотензина II, обеспечивает существенное ослабление взаимосвязей между изученными патогенетическими звеньями болезни.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, тромбоцитарный гемостаз, корреляция.
UDC 616. 155. 1-008. 64: 616. 1-06
The Structure of Correlations between Endothelial Dysfunction and Vascular-Platelet Hemostasis in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus with Poor Glycemic Compensation after Treatment of Hypertension with Angiotensin II Receptor Antagonists
Pertseva N. O.
Abstract. Background. Many questions about the relationship between endothelial dysfunction and morphological substrate of hemostasis damage that occur during the progress of type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension require clarification and further advance.
Objective. The aim of this study is to determine the relationships between endothelial dysfunction, the degree of renal function damage, lipidemic profile and morphological changes of vascular-platelet hemostasis in patients with poor compensation of type 2 diabetes mellitus and arterial hypertension during 1 year of antihypertensive therapy.
Methods. In 78 patients using clinical, laboratory, morphological methods and correlation analysis were identified association between endothelial dysfunction, degree of renal function damage, lipidemic profile and morphological changes of the vascular-platelet hemostasis.
Results. In patients with poor glycemic control content of unactivated platelets had high power feedback with all three studied markers of endothelial dysfunction ranging from r=-0.74 to r=-0.84 (p < 0.05), and set the reliable correlation with the majority of clinical and laboratory parameters except diastolic blood pressure levels, hemoglobin and high density lipoprotein cholesterol.
Initially, the study determined a significant increase in direct interdependence between the degree of platelet aggregation and levels of glycated hemoglobin (r=+0.86), endothelin-1 (r=+0.95), von Willebrand factor (r=+0.91) and thrombomodulin (r=+0.88). Also share aggregated platelets greatly strengthened correlation with the majority of renal function parameters (strongest of them - with microalbuminuria (r = +0.81)) and established significant direct correlation with parameters of atherogenic dyslipidemia triad. Similar in direction and structure of the correlation matrix revealed when calculating the correlation coefficient of linear relative degranulated and activated platelets forms.
In patients with poor compensation of hyperglycemia the density of packing of the alpha- and delta-granules of platelets were in secure communication with reversible levels of HbA1c, systolic blood pressure, endothelin-1, triglycerides. Patients had inverse correlation of alpha-granules and delta-granules with von Willebrand factor concentrations (r = -0.66 and r = -0. 53 respectively; p < 0. 05) and thrombomodulin (r = -0.70 and r = -0.78 respectively; p < 0.05), and amplified power relations with low density lipoprotein cholesterol. Packing density of mitochondria, despite the significantly reduced levels compared with controls, not establish significant correlations with most of the clinical and laboratory parameters. Only the level of endothelin-1 were found inverse correlation (r = -0.62).
The sharp increase in platelet aggregation activity in patients with poor glycemic compensation, which was manifested in a very significant increase in the content of medium and large units, setting reliable correlation with the level of glycated hemoglobin (r=+0.55) and diastolic blood pressure values (r=+0.56), as well as the concentrations of all investigated markers of endothelial dysfunction (from r=+0.51 to r=+0.62), levels of albuminuria (r=+0.62) and glomerular filtration rate (r = -0.50), low density lipoprotein cholesterol (r=+0.60) and triglycerides (r=+0.55).
It has been established that in the poor glycemic control by a significant strengthening relationships between indicators of endothelial dysfunction and damaged platelet hemostasis formed extremely dense correlations of ultrastructural characteristics of platelets with clinical and laboratory signs of nephropathic and dyslipidemic changes.
Conclusion. After 1 year of standard antihypertensive therapy the degree of endothelial dysfunction and platelet hemostasis damage correlated and progress in proportion to the level of albuminuria. Hypoglycemic therapy in patients receiving angiotensin receptor blockers II, provides a significant weakening of the relationship between the studied disease pathogenetic components.
Key words: diabetes mellitus type 2, arterial hypertension, endothelial dysfunction, platelet hemostasis, correlation.
Рецензент - проф. Бобирьова Л. £.
Стаття надшшла 12. 09. 2014 р.
