CC BY
6STATUSUL IMUNOINFLAMATOR UMORAL §I SCORUL DAREA LA PACIENTII CU ARTRITÄ VCTIVÄ ÎN FUNCTIE DE FORMA CLINICÄ A
y
BOLII
Natalia BECHEANU,
Universitatea de Stat de Medicinä çi Farmacie Nicolae Testemitanu
Summary
Indices of immune inflammation and index „DAREA" among patients with reactive arthritis depending of clinical forms of the disease
The purpose of the study was a comparative study of index „DAREA" in different clinical forms of reactive arthritis. The study of the dynamical evolution of the articular syndrome, frequency and duration of remission in intestinal, urogenital, and mixed forms of reactive arthritis in the application of different antibiotics.
Reactive arthritis is characterized by a significant increase in the index „DAREA" value estimate (for the mixed form of „DAREA" = 84,29±0,47, while for urogenital „DAREA" = 69,28±0,29, while for intestinal „DAREA"= 64,55±0,51, with an exponentp <0.01 for a mixed form in comparison with intestinal and p <0.05 for urogenital form of reactive arthritis), which is a complex and sensitive marker of disease activity. In addition, visual analogue pain scale (VAS) were recorded significantly higher values in patients with mixed form of reactive arthritis (55,07 ± 0,14) compared with urogenital form (45,15±0,13) and intestinal ( 47,04±0,19), which showed statistically significant differences (p<0,05).
Key words: reactive arthritis, index „DAREA", clinical forms.
Резюме
Показатели иммунного воспаления и индекс «DAREA» среди пациентов с реактивным артритом в зависимости от клинических форм болезни
Цель работы заключалась в сравнительном исследовании индекса «DAREA» в различных клинических формах реактивного артрита, а также в изучении динамической эволюции суставного синдрома, частоты и продолжительности ремиссии при кишечной, урогенитальной и смешанной формах реактивного артрита при применении различных антибактериальных препаратов.
Реактивный артрит характеризуется значительным ростом индекса «DAREA» (для смешанной формы «DAREA» = 84,29±0-,47, приурогенитальном «DAREA» = 69,28±0,29, а при энтеро-колическом «DAREA» = 64,55±0,51, с показателемр <0,01 для смешанной формы, в сравнении с энтероколической, ир <0,05 для урогенитальной формы реактивного артрита), который является сложным и чувствительным маркером активности заболевания. Кроме того, по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) были зафиксированы статистически повышенные значения у больных со смешанной формой реактивного артрита (55,07±0,14) по сравнению с урогенитальной формой (45,15±-0,13) и энтероколической формой (47,04±0,19), что показало статистически значимые различия (р <0,05).
Ключевые слова: реактивный артрит, индекс «DAREA», клинические формы.
Introducere
Rolul infectiei intestinale §¡ celei urogenitale ca factor declarator în dezvol-tarea artritei este confirmat prin legätura cronologicä stabilä de dezvoltare a artritei dupä o infectie suportatä [12]. Procesele care au loc în chlamidiozä sunt foarte bine studiate, dar probabil cä particularitätile elucidate au loc §i în cazul altor infectii care duc la artritä reactivä [4, 5, 7].
Este cert cä chlamidiile pot exista în douä forme de bazä: corpusculi elementari (forma infectioasä) §i corpusculi reticulari (forma vegetativä). Chlamidiile posedä toate mecanismele celulare de sintezä a ARN, AND §i proteine proprii, dar depind de organismul gazdei datoritä necesitätii aprovizionärii cu nucleotide, aminoacizi, vitamine, cofactori §i substante energe-tice [2].
Odatä fagocitate de cätre organismul gazdei, corpusculii elementari se transfor-mä în corpusculi reticulari, care se înmultesc §i se transformä în corpusculi elementari, dereglând astfel integritatea celulei-gazdä. Astfel, în organele infectate, în articulable §i tesuturile extraarticulare se dezvoltä un proces inflamator, care implicä reactii bio-chimice §i imunologice, fiind un räspuns universal la leziunile tisulare, inclusiv la cele provocate de agenti microbieni [8, 9, 10]. Pentru noi a prezentat interes cercetarea sistemului imunoinflamator umoral la pa-cientii cu artritä reactivä (ARe).
Scopul studiului a fost studierea par-ticularitätilor sistemului imun inflamator umoral §i a valorilor scorului DAREA în dife-rite forme clinice ale artritei reactive.
Material $i metode
Pentru realizarea scopului §i obiecti-velor studiului, a fost selectat un lot de 161 de pacienti cu diagnosticul cert de artritä reactivä. Toti pacientii au fost divizati în 3 grupuri. Primul (97 bolnavi) a fost consti-tuit din persoane cu artritä reactivä forma
urogenitalâ, al 2-lea (31) - din pacientii cu artritâ reactivâ forma enterocoliticâ §i al 3-lea (33) a inclus bolnavii cu artritâ reactivâ forma mixta
Rezultate $i discutii
Luând în consideratie geneza complexa imu-nopatologicâ a ARe, a prezentat interes cercetarea nivelului imunoglobulinelor la ace§t¡ pacienti. Aprecierea nivelului de imunoglobuline în sânge a relevat o creçtere sigurâ a indicilor medii ai IgA peste valorile fiziologice normale la pacientii cu artritâ reactivâ pentru toate formele clinice ale bolii (tabelul 1), cu indicele semnificatiei foarte mare (Kendall-Tau 0,99±0,001; p<0,001).
Tabelul 1
Nivelul IgA, IgG $i IgM în sângele periferic la pacientii incluçi în studiu
Indicele mediu (M±m) ARe urogenitalâ n=97 ARe mixtâ n=33 ARe enterocoliticâ n=3l
Nivelul IgA, g/l 4,5±0,17 4,39±0,12 4,07±0,21
Nivelul IgG, g/l 12,5±0,3 11,9±0,7 12,3±0,4
Nivelul IgM, g/l 1,99±0,017 2,09±0,011 1,64±0,032
ín general, in literatura sunt prezentate date despre nivele crescute de imunoglobuline, in special al IgA [2, 5]. Anume majorarea nivelului IgA in sänge servente ca dovadá pentru ipoteza triggerilor infec-t¡o§¡ la nivelul tunicilor mucoase in artrita reactiva [1, 3]. Unii autori descriu aparitia infiltratelor sinoviale de IgA, aparitia anticorpilor IgA fatá de anti enterobac-teriacee [6, 11]. Au fost descrise cazuri de nefropatii induse prin IgA la pacienti cu artritá reactiva [1, 3]. Toate acestea aratá cá anume imunoglobulina datá servente drept inductor al ráspunsului imun, dar §i ca promotor al reactiei autoimune.
Indicii medii ai nivelului de IgG au fost in limitele normei in toate grupurile cercetate, doar cá erau la limita de sus al normei §i nu au prezentat diferente intre grupuri (p>0,05). Cu toate acestea, s-a observat o u§oará tendinntá de scádere a concentratiei IgG la pacientii cu ARe forma mixtá, comparativ cu alte grupuri studiate, insá aceste diferente nu prezentau valori statistic semnificative (p>0,05).
Indicii medii ai nivelului de IgM in sänge nu s-au schimbat semnificativ (tabelul 7). La fel ca §i in cazul IgG, in ARe predominau bolnavii cu un nivel fiziologic de imunoglobuline (91%), insá indicele mediu a avut o tendintá de cre§tere in loturile pa-cientilor cu ARe urogenitalá §i mixtá fatá de cei cu forma enterocoliticá, dar fárá careva valoare statistic semnificativá.
Evaluarea sindromului articular a fost completat prin screeningul markerilor de fazá acutá VSH, PCR §i
al fibrinogenului. Prezenta acestora în cantitati spo-rite în serul pacientilor de rând, atât cu forma mixta a bolii, cât §i cu formele entrocoliticâ §i urogenitalâ, indica o activitate înaltâ a procesului inflamator la nivelul sinovialei articulare §i, totodatâ, determinâ avansarea distructiei articulare.
Cercetând grupurile de pacienti, am observat câ VSH-ul la cei cu ARe forma urogenitalâ a înregistrat diverse valori, variind de la 7 pânâ la 47 mm/orâ, astfel un VSH normal a fost înregistrat doar la 9 pacienti (9,28%), pe când la ceilalti VSH-ul a fost mârit, ceea ce denotâ prezenta unui proces inflamator manifest (p<0,001). La pacientii cu ARe forma mixtâ VSH-ul a variat între 21 §i 51 mm/orâ, astfel nici un pacient nu a prezentat un indice VSH normal, fapt ce determinâ o agresivitate înaltâ a inflamatiei la ace§ti bolnavi. În grupul pacientilor cu ARe forma enterocoliticâ, VSH-ul a înregistrat valori între 5 §i 44 mm/orâ (la 5 VSH-ul fiind în normâ - 16,13%). Astfel, putem concluziona câ forma enterocoliticâ a ARe evolueazâ cu o expresie mai micâ a sindromului inflamator, comparativ cu forma urogenitalâ (p<0,05) §i cea mixtâ (p<0,001). Valoarea medie a VSH-ului la pacientii cu ARe urogenitalâ a fost de 27,9±0,15 mm/orâ, fiind statistic semnificativ mai mare decât în forma enterocoliticâ - 24,3±0,179 mm/orâ (p<0,05) §i mai micâ decât la forma mixtâ - 31,5±0,22 (tabelul 2), determinând o diferentâ statistic semnificativâ (p<0,01), ceea ce demonstreazâ câ la pacientii cu forma mixtâ a ARe procesul inflamator poartâ un caracter mai agresiv.
Tabelul 2
Repartitia valorilor markerilor de fazá acutá în functie de grupurile de pacienti
Indicele mediu (M±m) ARe urogenitalâ n=97 ARe mixtâ n=33 ARe enterocoliticâ n=3l
VSH 27,9±0,15*2 31,5±0,22*1 24,3±0,17
Proteina C reactivâ 52,14±0,24*4 64,71±0,16*3 49,16±0,12
Fibrinogenul 3,17±0,09 4,11±0,07*5 3,02±0,03
Nota: *'p<0,01 - ARe mixtâ vs ARe enterocoliticâ §i p<0,05 pentru ARe urogenitalâ; *2p<0,05 - ARe urogenitalâ vs ARe enterocoliticâ; *3p<0,01 - ARe mixtâ vs ARe enterocoliticâ §i p<0,05 pentru ARe urogenitalâ; *4p<0,05 - ARe urogenitalâ vs ARe enterocoliticâ; *5p<0,05 - ARe mixtâ vs ARe urogenitalâ §i enterocoliticâ.
Examenul corelational dupâ metoda Pearson a demonstrat câ nivelurile înalte ale VSH-lui au corelat semnificativ cu forma mixtâ (r=0,98; p<0,001) §i cea urogenitalâ (r=0,96; p<0,001) (figura 1), astfel, con-firmând faptul câ în aceste forme clinice sindromul inflamator este mult mai exprimat.
Scatterplot VSH, mm/ora vs. ARe mixta (Casewise MD deletion) VSH, mm/ora = 11,646 + ,03463 * ARe mixta Correlation: r = 0,98106
Scatterplot: VSH vs. ARe urogenitals (Casewise MD deletion) VSH, mm/ora = 9,7407 + ,04041 * ARe urogenitals Correlation: r = 0,96125
ARe mixta |"V95%confide~nCe
Fig. 1. Interrelatia valorii VSH-lui (mm/orâ) §i formei clinice a ARe.
I_!_
ARe urogenitala
95%confidence|
Nivelul proteinei C-reactive (PCR) a prezentat valori normale la pacientii cu ARe urogenitalä doar în 16,49% cazuri, pentru ARe forma mixtä - în 3,0%
Scatterplot: ARe mixta vs. PCR, mg/dl (Casewise MD deleton) ARe mixta = -36,08 + 13,232 * PCR,mg/dl Correlaton: r = 0,92125
cazuri (1 pacient) §i pentru ARe forma enterocoliticä - in 16,3% cazuri, pe cand restul bolnavilor au de-monstrat valori crescute ale proteinei C-reactive.
Scatterplot: ARe urogenital vs. PCR, mg/dl (Casewise MD deletion) ARe urogenitals = -4,874 + 9,7498 * PCR,mg/dl Correlation: r = 0,97106
_ -- "
> ''
Î
■ . - " "1
- " °
16 18 PCR,mg/dl
95% confidence
20
PCR, mg/dl
30 35 40
I 95% confidence
Fig. 2. Interrelatia valorii PCR (mg/dl) §i formei clinice a ARe.
Valoarea medie a PCR la pacientii cu ARe urogenital a fost de 52,14±0,24, in grupul ARe forma mixtä - 64,71±0,16, iar la pacientii cu ARe forma enterocoliticä - 49,16±0,12 (tabelul 2), existand diferente statistic semnificative intre grupuri: grupul ARe urogenitalä vs ARe enterociliticä (p<0,05); grupul ARe mixtä vs ARe enterocoliticä (p<0,01); grupul ARe mixtä vs ARe urogenitalä (p<0,05).
Efectuand analiza corelationalä dupä metoda Pearson, la fel ca §i in cazul nivelului VSH, a fost de-monstrat cä PCR a inregistrat o corelatie cu forma mixtä (r=0,92; p<0,001) §i cu cea urogenitalä (r=0,97; p<0,001) (figura 2), astfel confirmand incä o datä faptul cä in aceste forme clinice sindromul inflamator este manifest.
Valoarea medie a fibrinogenului in grupul pa-cientilor cu ARe urogenitalä a fost de 3,17±0,09, ARe mixtä - 4,11±0,07 §i ARe enterocoliticä - 3,02±0,03
{tabelul 2), determinând o diferentä statistic sem-nificativä între ARe mixtä vs ARe urogenitalä §i cea enterocoliticä (p<0,05). Analiza corelationalä dupä metoda Pearson a demonstrat cä valorile înalte ale fibrinogenului corelativ determinä frecventä progresivä în ARe mixtä (r=0,92; p<0,01), iar analiza corelationalä Spearman a determinat o corelare a fibrinogenului cu forma clinicä mixtä §i cu cea urogenitalä (R=0,65; p<0,05), cu VSH {R=0,64; p<0,05) §i cu PCR {R=0,69; p<0,05).
Statusul complex al sindromului inflamator exprimat prin scorul clinic DAREA la bolnavii cu ARe în functie de forma clinicä a bolii
A§adar, a fost definitä predominarea importantä a sindromului imunoinflamator la pacientii cu ARe urogenitalä §i mixtä, iar la ARe forma enterocoliticä in-flamatia a fost mai putin exprimatä, astfel a prezentat
40
35
30
25
20
5
0
0
5
15
25
6
8
10
14
20
22
interes compararea statusului activitätii bolii la ace§ti pacienti în concordantä cu indicii statutari exprimati prin scorul DAREA. Scorul DAREA a fost calculat pen-tru fiecare pacient separat, cu analiza datelor medii pentru fiecare grup separat. Datele de cercetare au inclus: numärul articulatiilor tumefiate (NAT), numärul articulatiilor dureroase (NAD), aprecierea gradului durerii de cätre pacient conform categoriilor: lipse§te - 0; moderat - 1; sever - 2; aprecierea stärii generale de cätre pacient: bunä - 0; mediu gravä - 1; gravä - 2 §¡ valoarea proteinei C-reactive (mg/dl). Scorul DAREA este suma valorilor la toti ace§ti cinci indici. Astfel, cu cât scorul este mai mare, cu atât gradul activitätii bolii este mai exprimat.
Pentru completarea scorului DAREA am analizat afectarea diverselor articulatii, în functie de forma clinicä a artritei reactive, demonstrând pentru forma urogenitalä predominarea afectärii articulatiilor me-tatarsofalangiene (79%) §i talocrurale (77%), radio-carpiene (52%) §i a articulatiilor genunchilor (56%). Pentru forma mixtä a ARe - articulable coxo-femura-le (72%), talocrurale (66%) §i articulatiile genunchilor (51%); pentru forma enterocoliticä - articulatiile palmare (71%) §i plantare (68%), talocurale (51%).
Redoarea articularä a fost o manifestare clinicä importantä a afectärii articulare. Pacientii incluçi în studiu în marea lor majoritate (61%) prezentau acuze de redoare matinalä. Astfel, la 71% bolnavi cu forma mixtä a ARe §i la 64% cu forma urogenitalä redoarea dura aproximativ 25-30 min., la restul - mai putin de 15 min., la 57% pacienti cu forma enterocoliticä redoarea dura pänä la 30 min., iar restul nu acuzau acest simptom. Aproximativ 57% din pacientii cu artritä reactivä prezentau fatigabilitate manifestatä prin obosealä frecventä. În forma enterocoliticä fatigabilitatea s-a determinat la 27% pacienti, iar în formele urogenitalä §i mixtä - la 54% §i 62% respectiv.
Afectärile articulare au fost apreciate prin exa-menul obiectiv, pentru constatarea durerii articulare, a tumefierii articulare §i a limitärii mobilitätii articulare. Pentru evaluarea obiectivä a acestor manifestäri, a fost aplicat scorul DAREA.
Dupä cum rezultä din tabelul3, artrita reactivä manifestä un tablou clinic sever, cu implicarea unui numär mare de articulatii în procesul inflamator §i se caracterizeazä prin valori înalte ale scorului activitätii bolii DAREA. Astfel, NAD pentru forma mixtä a fost 7,1±0,08, fiind semnificativ mai mare compa-rativ cu forma urogenitalä 6,5±0,09 (p<0,05) §i cea enterocoliticä - 5,4±0,01 (p<0,01). NAT a prezentat aceea§i dinamicä a indicilor fiind, pentru forma mixtä 8,75±0,02, cu o diferenta statistic semnificativä fatä de forma urogenitalä - 7,75±0,07 (p<0,05) §i cea enterocoliticä - 7,05±0,09 (p<0,01).
Tabelul 3
Repartitia valorilor sindromului inflamator articular $i ale scorului Darea la pacientii cu ARe
Indicele mediu (M±m) ARe urogenitalâ n=97 ARe mixtâ n=33 ARe enterocoliticâ n=31
NAD (M±m) 6,5±0,09 7,1±0,08*1 5,4±0,01
NAT (M±m) 7,75±0,07 8,75±0,02*2 7,05±0,09
DAREA (M±m) 69,28±0,29 84,29±0,47*3 64,55±0,51
SAV (M±m) 45,15±0,13 55,07±0,14*4 47,04±0,19
Nota: *'p<0,01 - ARe mixta vs ARe enterocoliticá §i p<0,05 pentru ARe urogenitalá; *2p<0,01 - ARe mixtá vs ARe enterocoliticá §i p<0,05 pentru ARe urogenitalá; *3p<0,01 - ARe mixtá vs ARe enterocoliticá §i p<0,05 pentru ARe urogenitalá; *4p<0,05 - ARe mixtá vs ARe urogenitalá §i cea enterocoliticá.
Am determinat diferente statistic semnificative intre forma urogenitalá §i cea enterocoliticá pentru ambele valori (p<0,05). Aceasta se confirmá §i prin valorile semnificative ale scorului DAREA (pentru forma mixtá DAREA=84,29±0,47, in forma urogenitalá DAREA=69,28±0,29, forma enterocoliticá DA-REA=64,55±0,51, cu p<0,01 pentru ARe mixtá vs ARe enterocoliticá §i p<0,05 pentru ARe urogenitalá), care este un marker complex §i sensibil al activitátii bolii. ín afará de aceasta, in scala analogicá vizualá a durerii (SAV) s-au inregistrat valori semnificativ crescute in grupul pacientilor cu forma mixtá a ARe (55,07±0,14) in comparatie cu forma urogenitalá (45,15±0,13) §i cea enterocoliticá (47,04±0,19), prezentand diferente statistic semnificative (p<0,05).
Concluzii
ín urma cercetárii manifestárii sindromului imu-noinflamator §i a activitátii bolii, artrita reactivá s-a evidentiat printr-un sindrom articular agresiv, cu valori crescute ale indicilor activitátii bolii, fiind inalt numárul articulatiilor dureroase §i tumefiate, cu scor DAREA inalt §i sindromul algic caracteri-zat prin SAV. Se depisteazá frecvent activitatea inaltá a bolii in forma mixtá a ARe, urmatá de forma urogenitalá §¡ apoi de cea enterocoliticá, demonstrand valori crescute ale indicilor specifici pentru forma mixtá: NAD=7,1±0,08; NAT=8,75±0,02; DAREA=84,29±0,47; SVA=55,07±0,14. Aceastá legita-te a fost caracteristicá §i pentru expresia sindromului imunoinflamator, care a predominat semnificativ in forma mixtá, comparativ cu alte forme ale ARe. Astfel, in cadrul formei mixte a predominat VSH (31,5±0,22), PCR (64,71±0,16) §i fibrinogenul (4,11±0,07). Dere-glári in statusul imun umoral intre grupuri nu au fost determinate, doar cre§terea concentratiei IgA peste valorile fiziologice ale normei.
Bibliografie
1. Arora S., Arora G., Reiter's disease in a six-year-old girl, in Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol., Jul-Aug, 2005, vol. 71(4), p. 285-286.
2. Berlau J., Junker U., Groh A., Straube E., In situ hybridisation and direct fluorescence antibodies for the detection of Chlamydia trachomatis in synovial tissue from patients with reactive arthritis, in J. Clin. Pathol., Nov. 2008, vol. 51(11), p. 803-806.
3. Carter J.D., Reactive arthritis: defined etiologies, emerging pathophysiology, and unresolved treatment, in Infect. Dis. Clin. North. Am., Dec., 2006, vol. 20(4), p. 827-847.
4. Flagg S.D., Meador R., Hsia E., Kitumnuaypong T., Schumacher HR Jr., Decreased pain and synovial inflammation after etanercept therapy in patients with reactive and undifferentiated arthritis, in Arthritis Rheum., Aug., 15 2005, vol. 53(4), p. 613-617.
5. Fox R., Calin A., Gerber R.C., Gibson D., The chronicity of symptoms and disability in Reiter's syndrome, in Ann. Intern. Med, 2009, vol. 91, p. 190-193.
6. Inman R.D., Innate immunity of spondylarthritis: the role of toll-like receptors, in Adv. Exp. Med. Biol., 2009, vol. 649, p. 300-309.
7. Isomaki H., Raunio J., von Essen R., Hameenkorpi R., Incidence of inflammatory rheumatic diseases in Finland, in Scand J Rheumatol., 2008, vol. 7(3), p. 188-192.
8. Kim S.H., Chung S.K., Bahk Y.W., Park Y.H., Lee S.Y., Sohn H.S., Whole-body and pinhole bone scintigraphic mani-
festations ofReiter's syndrome: distribution patterns and early and characteristic signs, in Eur. J. Nucl. Med., Feb., 1999, vol. 26(2), p. 163-170.
9. Kousa M., Saikku P., Richmond S., Lassus A., Frequent association of chlamydial infection with Reiter's syndrome, in Sex Transm Dis., Apr-Jun, 2008, vol. 5(2), p. 57-61.
10. Reveille J.D., Arnett F.C., Spondylarthritis: update on pathogenesis and management, in Am. J. Med., Jun., 2005, vol. 118(6), p. 592-603.
11. Rohekar S., Pope J., Epidemiologic approaches to infection and immunity: the case of reactive arthritis, in Curr. Opin. Rheumatol., Jul., 2009, vol. 21(4), p. 386-390.
12. Sieper J., Fendler C., Laitko S., Sorensen H., Gripen-berg-Lerche C., Hiepe F., No benefit of long-term ciprofloxacin treatment in patients with reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis: a three-month, multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study, in Arthritis Rheum., Jul., 1999, vol. 42(7), p. 1386-1396.
Natalia Becheanu, medic-reumatolog, Centrul Medical NAtisan, Pite§ti, Romania, docto-rand Clinica Mediciná Interná nr. 5, Reumatologie §i Nefrologie
tel.: 079542966 (Russu Eugeniu) e-mail: [email protected]
Prezentat la 23.03.2011
