CC BY
88
100 Background: the hypothalmus and inflammation. Scientists discover how to slow down aging in mice and increase longevity Blocking a specific protein complex in the hypothalamus and injecting a hormone slow aging and cognitive decline (2013)May 3, http://www.kurzweilai.net/scientists-discover-how-to-slow-down-aging-in-mice-and-increase-longevity
УДК 616.1-06-079-08:616.432.001.12 (574)
А.Н. НУРМУХАМБЕТОВ, М.К. БАЛАБЕКОВА, А.А. АКАНОВ
Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г.Алматы, РК
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
В настоещее време не вызывает сомнение тот факт, что головной мозг, координируящий физиологические функции всех органов и тканей, евлеетсе центральным регулетором старение. В механизмах старение придаетсе большое значение функционирования гипоталамуса, как центрального регулетора нейро-эндокринной регулеции жизнедеетельности организма *1,2,3+. Нервнае система подает гипоталамусу информация о состоении организма и окружаящей среды и он координирует выработку гормонов и пептидов, регулируящих жизнедеетельность. Пожилые ляди имеят склонность продуцировать чрезмерные количества АКТГ и кортизола в ответ на стрессоры, а многие из них имеят повышенный уровень этих гормонов даже в отсутствие стрессогенных факторов *4+.
Известно, что по мере старение существенно изменеятсе
поведенческие реакции организма, лежащие в основе
высших адаптивно-приспособительных механизмов, и
одной из основных проблем пожилого возраста евлеетсе
снижение двигательно-исследовательской активности и
угасание познавательной деетельности. Так,
проведенные нами исследование показали, что по
сравнения с молодыми крысами в поведенческом
репертуаре старых крыс отмечалось угнетение
вертикальной горизонтальной двигательной
-г и
активности. Так, у старых крыс по сравнения с молодыми наблядалось статистически значимое снижение пересеченных наружных квадратов (среднее значение равно 11, против среднего значение контроле -30,5, р<0,005), снижение среднего значение числа стоек на задние лапы и их длительности и увеличение продолжительности фризинга (Р<0,05). У старых особей врожденнае реакцие пассивного избегание еркого света была более чем в 4 раза замедленной по сравнения с молодыми (р<0,05).
Во време обучение реакции активного избегание (РАИ) у старых крыс число правильных реакций избеганий было меньше, чем у молодых крыс на 50,6%, латентный период реакции избегание удлинелсе на 14,2%. Во време проверки сохранение и воспроизведение энграмм памети число реакций избеганий оставалось ниже данных молодых крыс на 65,5%, длительность
латентного периода была на 20% больше. Таким образом, у старых особей снижались как способность к обучения, так и процессы запоминание и последуящего воспроизведение энграмм памети РАИ. При этом удлинение латентного периода реакций избегание
указывает на нарушение синаптическои
передачи
нервных импульсов.
Време поиска безопасной платформы в водном
лабиринте старыми крысами в 1,6 раза статистически
значимо превышало време молодых особей (Ме=153,2,
интерквартильный размах от 131,2 до 163,8, z=-2,521,
р=0,012), что указывает на ослабление у них
пространственной памети и ориентации по внешним
ориентирам. На основании приведенных данных вполне
уместно полагать, что нарушение функционирование
ЦНС по мере старение приводит к снижения высших
адаптивно-приспособительных механизмов.
Все проевление старение до настоещего времени
объеснелись оксидативным стрессом и повреждениеми
макромолекул ДНК, белков, липидов, углеводов и
снижением активности антиоксидантной защиты *5,6+.
Вместе с тем противники свободно-радикальной теории
приводет менее аргументированные
не
экспериментальные клинические данные,
указываящие не в пользу этой теории. Так, по некоторым данным, накопление повреждений ДНК не достигаят значительного уровне, вызываящего старение *7,8+. На постмортальном материале человека и приматов не были выевлены возрастные потери нейронов в энторинальной коре или в СА1 - зоне гиппокампа, регионах, свезанных непосредственно с когнитивной функцией *9+. По данным реда авторов, антиоксиданты не показали значимого снижение возрастных заболеваний и смертности в клинических испытаниех *10,11,12+. Убедителен также тот факт, что у мышей, клонированных из едер клеток стареящих животных, не наблядались значительные повреждение при жизни *13,14+.
Следует ожидать, что свободно-радикальнае реакцие протекает по типу необратимой цепной реакции, характеризуящейсе лавинообразным
прогрессированием макромолекулерных повреждений и пероксидацией липидов клеточных мембран, которые, вызывали бы тежелые заболевание, прежде всего сердечно-сосудистой и других систем, способствуе развития преждевременного старение. Поэтому можно допустить, что большинство повреждений при оксидативном стрессе во време физиологического старение, по-видимому, напремуя свезаны со свободными радикалами лишь в начале развитие процесса и не евлеетсе следствием цепной реакции. До недавнего времени повреждение макромолекул нуклеиновых кислот, белков и липидов свезывали с
одноэлектронными радикалами кислорода.
Современные представление об окислительном стрессе вклячаят в себе как свободно-радикальные окислители, так и нерадикальные двухэлектронные окислители, управлеящих обратимыми окислительными реакциеми редокс-сигнализации *10,15+. Даже ерый противник свободно-радикальной теории Howes RM. (2006) допускает, что электронномодифицированные производные кислорода модулируят клеточные редокс состоение, которые имеят первостепенное значение в профилактике заболеваний и гомеостаза *10+. Он считает, что АФК и азот имеят важные биологические функции в качестве сигнальных молекул роста, апоптоза, нейротрансмиссии и т.д.*16+.
Таким образом, ученые стали уделеть больше внимание на роль АФК в качестве сигнальных молекул *17,18+. Современные достижение молекулерной биологии и медицины убедительно доказали, что в основе функционирование нейро-иммуно-эндокринной системы лежат именно сигнальные молекулы. Полагаят, что возраст-зависимые болезни могут развиватьсе без свободных радикалов, с участием нарушений тиоловой редокс-цепи, которые обычно участвуят в клеточной сигнализации и физиологической регулеции. Тиолсодержащие белки весьма чувствительны к двухэлектронному окисления нерадикальными окислителеми, такими как Н 2 О 2 , гидроперекиси липидов, альдегиды, хиноны и дисульфиды, пероксинитрит, образуящийсе при взаимодействии молекулы NO с супероксидом, возникаящим при одноэлектронном восстановлении кислорода *19,20+. Данные литературы показываят, что биологические системы генерируят гораздо больше нерадикальных окислителей, чем свободные радикалы *21+. А-
кетоглутарат-дегидрогеназа (a-KGDH) способна
генерировать Н2О2 в митохондриех. В синаптосомах из дыхательного субстрата a-КГ скорость производства Н2О2 увеличиваетсе в 2,5 раза *22+. Повышенные
концентрации Н2О2 могут способствовать прекращения сигнализации без макромолекулерных повреждений или стимулируят высвобождение ASK-1, приводещей к активации апоптоза *23,24+. В отличие от супероксида,
Н2О2 свободно диффундирует через биомембраны и сохранеет своя активность более продолжительное време, что позволеет иметь ведущее значение в
механизмах старение *25+. Современные достижение молекулерной биологии и медицины не оставлеят сомнение в том, что процессом старение, как и многими другими биологическими процессами, управлеят классические сигнальные механизмы и факторы транскрипции. Так, в развитии эффектов низкокалорийной диеты участвует ред механизмов распознавание питательных веществ, в том числе опосредуемых такими белками, как ферменты АМФ-киназа, мишень рапамицина (TOR), а также сиртуины и гормоны инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) *26+. Обратимые тиоловые редокс-реакции могут участвовать в функционировании рецепторной
сигнализации, регулеции транскрипции, клеточной пролиферации, ангиогенезе и апоптозе *обзор:15,27+ Все биологические системы содержат тиоловые элементы в виде остатков цистеина и глутатиона, которые участвуят в клеточной сигнализации, транспорте высокомолекулерных соединений и
физиологической регулеции. Их роль в регулеции гомеостаза снижаетсе с возрастом *28+. Редокс-чувствительные остатки цистеина окислеятсе в реакции Н2О2 с образованием межмолекулерных дисульфидов с соседними SH-содержащими белками. Как система глутатиона, так и система тиоредоксинов (тиоредоксин / тиоредоксинредуктазы) функционируят дле
поддержание клеточной среды в восстановленном состоении и защищаят от свободных радикалов *29+. По данным реда авторов восстановленный глутатион, восстановленный глутатион / общий глутатиона отношение и аскорбиновае кислота уменьшаятсе с возрастом в плазме и лимфоцитах *30,31+. Считаят, что Н 2 О 2 представлеет собой сигнальнуя молекулу, регулируящуя различные биологические процессы *32+. Стало известно, что под влиением Н 2О2 при гипоксии предотвращаете повышение фактора транскрипции - гипоксие индуцибельного фактора 1 (Н^-1), запускаящего индукция около двухсот физиологически важных генов адаптивных белков *33+. В настоещее време распространенной формой модулеции деетельности окислительно-
восстановительных тиоловых белков, которые участвуят в передаче сигналов и транслокации рассматриваете S-глутатиолирование. Оно может быть общим механизмом регулирование глобальных функций белков *34+. Полагаят, что обратимое S-глутатиолирование может быть преобладаящим способом редокс трансдукции сигнала *35+. Оно стабилизирует внеклеточные белки, а также регулирует активность ферментов, участвуящих в метаболизме и клеточных сигнализациех *36,37+ и иметь важное значение в развитии стрессоустойчивости организма *38+. Медиаторные функции возбуждаящих NMDA и АМРА рецепторов в гиппокампе обеспечиваят синаптическуя устойчивость. Низкий уровень стимулеции этих рецепторов может привести к продолжительному угнетения функции синапсов, тогда как гиперстимулецие - синаптической дегенерации *39+. Обратимые окислительно-восстановительные реакции тиолов контролирует активность ферментов, рецепторов и факторов транскрипции и регулирует клеточнуя сигнализация *15+. Функцие рецепторов клеточной поверхности зависит от содержание в интегринах, белках цитоскелета редокс-чувствительных цистеинов *40+. Нейрогенез в ЦНС регулируется через
нейротрансмиттерные рецепторы, которые
экспрессируятсе факторами роста. Особого интереса заслуживаят данные о значении тирозинкиназных рецепторов и сопреженных с ними систем внутриклеточной сигнализации дле реализации нейрогенеза *41+.
Под влиением Н 2 О 2 повышаетсе продукцие многих факторов роста *42,43,44+. Вместе с тем, установлено, что у старых мышей в субвентрикулерной зоне отмечаетсе снижение на 50-70% активности рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) и трансформируящего фактора роста-а (TGF-а) *45+. Имеятсе также данные, свидетельствуящие о стимулеции нейрогенеза и трансформации нейронных стволовых клеток под действием эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) *46+, синтез которого в мозге снижаетсе с возрастом *47+.
Трансгенные мыши с дефицитом нейронального фактора роста (NGF) обнаруживали признаки холинергической недостаточности и гибели нейронов в кортикальных структурах; этим изменением соответствовали существенные изменение поведенческих тестов *48+. При старении как инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I) так и его рецептор, стимулируящие пролиферация и нейрональнуя дифференцировку в гиппокампе, подвергаятсе депрессии *49+. Таким образом, имеетсе множество данных, указываящих на то, что редокс-сигнальные пути играят важнуя роль в контроле пролиферации клеток.
Стало известно, что инсулин и IGF-1 активируят TOR. Поэтому полагаят, что снижение инсулин/IGF-I сигналов уменьшает активность TOR и замедлеет процесс старение. Благотворное воздействие пониженной инсулин/IGF-I сигнализации интерпретируетсе повышенной экспрессией многочисленных генов устойчивости к стрессу, таких как шапероны и антиоксидантные ферменты *50+. Вместе с тем, многие исследователи считаят, что высокие уровни Н 2 О 2 , активируе супрессор гена p53, запускаят апоптоз и ускореят старение *51,52,53,54+. Таким образом, следует допустить, что обратимое окисление тиолов активно обеспечивает общие и центральные механизмы физиологической регулеции организма посредством контроле клеточной функции *обзор:55+.
Известно, что увеличение Н 2 О 2 в клетках вклячает механизм активации едерного фактора каппа-легкой цепи активированных B клеток (NF-kB), который приводит к экспрессии транскрипции и увеличения на поверхности клеток адгезивных молекул. Окисленные цистеиновые остатки стимулируят адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам *56+ и активируят тромбоциты *57,58,59+, которые, как известно, лежат в основе атерогенеза. NF-kB повышает транскрипция генов провоспалительных цитокинов ФНО-а и IL-1, которые, в своя очередь, по типу обратной положительной свези, могут привести к экспрессии NF-kB. В результате этого развитие хронического воспаление и NF-kB, ФНО-а играет центральнуя роль в старении *29+. В последние годы показано, что у старых мышей в головном мозге, особенно в гипоталамусе, становитсе более активным NF-kB белок *60+, что значительно ускорело развитие старение мышей и нарушало различные физиологические, когнитивные и поведенческие показатели, тогда как ингибирование этого пути в гипоталамусе замедлело старение и
повышало продолжительность жизни мышей *61,62+. Однако эффект, как отмечаят авторы, зависит от степени активации NFkB сигнализации. Так умереннае ее активацие может способствовать нейрогенезу во взрослом организме. Нейронный NFkB сигнал обеспечивает жизнеспособность нейронов, синапсов, нейроннуя пластичность, обучение и паметь. Тем не менее, в большинстве случаев NFkB сигнализацие, повышае продукция воспалительных медиаторов и нейротоксических молекул, приводит в иммунных клетках: микроглии/макрофагах и астроцитах к нейродеструктивным изменением. Авторы полагаят, что постоеннае и неоднократнае избыточнае активацие NFkB сигнализации при старении и хроническом стрессе может исчерпать нервные стволовые клетки и привести к
снижения нейрогенеза, *Обзор:62+. По данным авторов с возрастом у мышей в гипоталамусе накапливаятсе микроглии и повышаятсе местные уровни NF-kB, которые инактивирует ген гонадолиберина, что ослаблеет нейрогенез в гипоталамусе и гиппокампе, который необходим дле закрепление вновь приобретенных навыков *реферат:61,62+. NF- кВ евлеетсе клячевой частья иммунной системы и играет важнуя роль в первичном иммунном ответе. Следует полагать, что в результате вышеизложенных обстоетельств вероетность нарушение синтеза и
секреции регулеторных нейромедиаторов и пептидов, гормонов и регулеторов иммуногенеза, а также их рецепторов возрастает. Так, редокс-система регулирует транскрипционные факторы и гормональные рецепторы *63,64,65+. Избыток глякокортикоидов евлеетсе важным звеном в патогенезе многих возраст-зависимых заболеваний нервной и иммунной систем. Тиоредоксины ^Х) непосредственно, свезываесь с ДНК-свезываящим доменом глякокортикоидных рецепторов, могут участвовать во взаимодействии между клеточными редокс сигнализациеми и едерной рецептор-опосредованной передачей сигнала *66+. Таким образом, нарушение высшей нервной деетельности, очевидно, свезано с нарушениеми синтеза и секреции сигнальных молекул, прежде всего регулеторных пептидов и снижением чувствительности к ним клеток-мишеней при старении. Исходе из вышеизложенного предположение, мы предпринели попытку корригировать высшие адаптивно-приспособительные механизмы старых животных. С этой целья мы использовали различные антиоксиданты, известные и вновь синтезированные в АО «Институт химии им. А.Б. Бектурова» иммуномодулеторы и энтеросорбенты, полученные в Институте горение КазНУ им. Аль Фараби. Сравнительное изучение эффектов природного антиоксиданта альфа-токоферола и растительного препарата, разработанного сотрудниками нашего университета, фитокомпозиции (ФК), ныне обозначенного под названием «Явелакс», представлеящей масленый бальзам из лекарственных трав (тыквы, зародышей пшеницы, крапивы, облепихи, пальмы в определенной пропорции) показали, что ФК, по сравнения с альфа-токоферолом, оказывает более выраженный положительный эффект на поведенческие реакции старых животных *67+. Под влиением ФК у старых крыс, подверженных кратковременному стрессу малой интенсивности, ослабевало состоение тревожности, повышалась вертикальнае двигательно-исследовательскае активность. У этих животных существенно улучшались процессы запоминание вновь приобретенных навыков в реакциех активного избегание, пространственнае паметь по внешним ориентирам в водном лабиринте. На основании этих данных можно заклячить, растительный препарат, содержащий множество потенциальных антиоксидантов, может евитьсе важным адаптогеном, улучшаящим высшие адаптивно-приспособительные механизмы старых животных.
Известно, что СоЦ10 участвует в транспорте электронов в митохондриальной ЭТЦ. Показано, что у человека к 80-летнему возрасту в 2 раза снижаетсе содержание СоЦ10. Функциональное снижение СоЦ10 с возрастом евлеетсе
наиболее разрушительным дле тех органов, которые имеят самые высокие потребности в биоэнергетике (сердце, мозг, почки и скелетнае мускулатура) *29+. Установлено, что введение старым крысам СоЦ10 существенно улучшает потребление кислорода миокардом и способствует восстановления функционирование сердца * 68+. Между тем, мало известно о том, что лечение СоЦ10 оказывает влиение на митохондрии головного мозга. Данные литературы о влиении СоЦ10 на организм старых животных противоречивы. В свези с этим представлело интерес изучить влиение кудесана, состоещего из 30 мг
убихинона (СоЦ10) и 4,5 мг витамина Е, на поведенческие реакции старых животных. Однако введение старым крысам кудесана в дозе 50 мг/кг м.т. не оказывало выраженного положительного эффекта на изменение поведенческих реакций, у леченных животных дольше сохранелось эмоциональное тревожное состоение. Под влиением этого препарата ухудшались способности к обучения и процессы запоминание приобретенных навыков в РАИ. Итак, следует предположить, что нарушение поведенческих реакций старых животных, по-видимому, мало зависет от нарушений ЭТЦ в митохондриех.
Роль иммунодепрессии в развитии старения. Человек в позднем возрасте характеризуете большей уезвимостья к болезнем, многие из которых свезаны со снижением эффективности иммунной системы в пожилом возрасте. Роль иммунной системы в механизмах старение обсуждаетсе довольно широко *69,70,71,72,73+. В настоещее време взаимосвезь между нервной, иммунной и эндокринными системами можно считать общепризнанной *1,4,74, 76,77,78+. С возрастом снижаетсе функциональное состоение иммунной и нервной систем, а также нарушаетсе регулецие отношений между этими системами, что приводит к потере гомеостаза и повышения риска смерти *4+. Как известно, депрессие евлеетсе одним из ерких проевлений процесса старение и она неблагоприетно сказываетсе на иммунной системе, особенно на деетельности различных типов Т-лимфоцитов. Эффективное лечение депрессии полностья предотвращает негативные изменение иммунной системы *76+. Обнаруженные многими исследователеми изменение активности нейронов гипоталамуса в ходе иммунной реакции и изменение иммунного ответа при разрушении и раздражении нервных едер гипоталамуса указываят на наличие премых и обратных регулеторных свезей иммунной системы и нервных гипоталамических центров *77+. У животных с удаленным гипофизом развиваетсе серьезный иммунный дефицит. Продолжительное снижение уровне гормона роста и мелатонина может привести к возрастному угнетения многих сторон иммунитета *76+. Ассоциированные с возрастом изменение иммунной системы причастны к развития повышенной восприимчивости пожилых лядей к инфекционным, аутоиммунным и онкологическим заболеванием. В патогенезе сердечнососудистых и нейродегенеративных заболеваний, а также диабета и остеопороза есть важный иммунный компонент *72+.
Возрастнае иммунодепрессие способствует развития хронического воспаление. Как в иммунной регулеции,
так и в развитии воспаление участие сигнальных молекул широко известно.
Вьювлена сильнае коррелецие между количеством NK-клеток и концентрацией в сыворотке крови ионов Zn2+, необходимого дле осуществление многих гомеостатических реакций и функций организма при окислительном стрессе, в том числе дле эффективности иммунных реакций *обзор:69+. Цинк - составнае часть множества ферментов, используемых иммунными клетками; даже умеренный его дефицит может снижать активность иммунной системы *75+. Деетельность NMDA-рецепторов модулируетсе ионами Zn2+, которые свезываятсе остатками Cys и изменеят активности рецепторов *79,80+.
Известно, что на инволяция тимуса оказываят влиение гормон роста (GH), IGF-1, фактор роста кератиноцитов (KGF), фактор роста нервов (NGF), IL-7, рилизинг фактор гонадотропного гормона (GnRH) *обзор:69+. Увеличение плазменного уровни провоспалительных цитокинов с возрастом могут вызвать стресс реакция, которае отвечает за повышение уровне кортизола в крови, свезанные со старением. Интересен факт, что гиперкортизолемие оказывает, как правило, противовоспалительный эффект в периферических тканех, тогда как она может быть провоспалительным в гиппокампе и коре головного мозга *обзор:29+. В результате иммунодепрессии с возрастом обнаруживаятсе воспалительные изменение в различных тканех, которые участвуят в возрастных заболеваниех, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые, неврологические заболевание. Показано, что воспалительные изменение в гипоталамусе могут оказать влиение на различные компоненты метаболического синдрома,
инсулинорезистентность, приводещае к диабету II-типа, и болезни сердечно-сосудистой системы *99+. Полученные нами экспериментальные данные вполне согласуятсе с приведенными сведениеми. Мы исследовали влиение на поведенческие реакции старых крыс известного в клинике иммуномодулетора полиоксидоние (ПО) и вновь синтезированного в АО «Институте химии им. А.Б. Бектурова» иммуномодулетора МХФ-15.
Под влиением ПО старые крысы в тесте «открытого поле» совершали больше актов кроссинга и у опытных особей отмечалсе статистически значимый прирост количества стоек на задние лапы на 75% (р=0,028, Z=-2,201), а по сравнения с интактными старыми крысами в 7 раз (р=0,018, Z=-2.371). Увеличение количественных показателей кроссинга и актов «стоек на задние лапы» евлеетсе премым свидетельством активации
исследовательского компонента поведение, что наблядалась у крыс, леченных ПО. У леченных старых крыс было зарегистрировано статистически значимое снижение числа замираний по сравнения с нелеченными животными на 150% (р=0,046, Z=-1,192). Таким образом, лечение старых крыс ПО приводило к снижения состоение тревожности и эмоционального возбуждение и существенно расширело диапазон
регистрируемых поведенческих актов. В у
РАИ под
влиением ПО у старых крыс существенно корригировалось запоминание вновь приобретенных навыков.
Аналогичные данные получены при использовании синтетического иммуномодулетора МХФ-15. По некоторым показателем его эффект даже превышал эффекта ПО. Так, влиение МХФ-15 на способность к обучения РАИ оказалось более выраженным, чем у ПО и в первом опытном сеансе отмечалось в 2 раза больше правильных реакций избеганий (р<0,05). При тестировании в водном лабиринте у крыс, леченных МХФ-15, в первом опытном сеансе време поиска безопасной платформы было существенно короче, чем у не леченных особей и леченных ПО животных. Приведенные данные показываят, что по своей эффективности на поведенческие реакции старых животных вновь синтезированный иммуномодулетор МХФ-15 не уступал известному иммуномодулетору ПО, а по некоторым показателем даже был более эффективным.
Приведенные данные позволеят заклячить, что иммуномодулецие существенно корригирует высшие адаптивные механизмы старых животных. Роль интоксикации организма в нарушениях высших адаптивно-приспособительных механизмов
стареющего организма. В настоящее време не вызывает сомнение тот факт, что старения сопутствует интоксикацие организма, оказываящае отрицательное влиение на высшие адаптивные механизмы. Следует отметить, что многие химические вещества накапливаятсе с возрастом в клетках, в том числе токсичные и инертные вещества из внешней среды и эндогенные вещества, возникаящие в качестве побочных продуктов клеточного метаболизма, в частности конечные продукты гликирование (AGE) и пероксидации липидов. В то же време активность ферментов детоксикации с возрастом снижаетсе *29+. Так, Н 2 О 2 , окислее цистеиновые остатки ферментов детоксикации (таких как глутатион-трансфераза, цитохром P450, пероксиредоксин), снижает их активность и может способствовать интоксикации организма. В свези с этими обстоетельствами многие исследователи рекомендуят использовать
энтеросорбция дле детоксикации организма *82,83+. Так, проведение энтеросорбции путем добавление в корм сорбента (синтетические угли) в течение 10 дней с 30 дневными перерывами увеличивало продолжительность жизни 28-месечных крыс на 35% *84+. Известно, что энтеросорбент НООЛИТ, представлеящий минеральнуя матрицу на поверхности которой иммобилизованы литийсодержащие соединение, оказывает
антидепрессивный эффект у 2,5-3 месечных половозрелых мышей-самцов линии C57B1/6J, снижает уровень тревожности, предотвращает развитие депрессивного состоение *85+. В свези с этим детоксикацие организма методом энтеросорбции евлеетсе обоснованным способом профилактики и коррекции евлений старение. В свези с этим нами предпринета попытка изучить влиение на нарушение поведенческих реакций старых животных энтеросорбции, при помощи углерод-минерального сорбента, полученного в Институте проблем горение КазНУ им. Аль-Фараби, путем
карбонизации рисовой шелухи (ЗРШ). Пероральное введение ЗРШ по 100 мг/кг в течение 10 суток заметно повышало исследовательскуя активность старых крыс в тесте «открытое поле» и в водном лабиринте улучшало ориентировочно-исследовательскуя деèтельность и ориентация в пространстве по внешним ориентирам и пространственнуя памèть на 42,3%. У старых животных, получавших ЗРШ, число реакций активного избеганиè, по сравнения с нелеченными животными, увеличивалось в 2,4 раза и превышало даже контрольные значениè на 24% (Р<0,05). Таким образом, под влиèнием энтеросорбции существенно улучшались процессы
обучениè реакции активного избеганиè. Проверка сохранениè энграмм памèти УРАИ через неделя после обучениè показала, что прирост числа реакций избеганиè достиг контрольного уровнè, превыше значениè старых нелеченных животных на 42,4% (Р<0,05). Таким образом, введение старым крысам ЗРШ существенно улучшало процессы обучениè, запоминаниè и воспроизведениè энграмм памèти РАИ. Приведенные данные позволèят заклячить, что в нарушениèх высшей нервной деèтельности в пожилом возрасте важное значение имеет интоксикациè организма и очищение его при помощи углерод-минерального сорбента (ЗРШ) существенно улучшает процессы обучениè и памèти (Республиканский инновационный патент № 27192 от 25.06.2013 г.).
Richard I. Morimoto, Ana M. Cuervo (2009) считаят, что «возникла настоèтельнаè необходимость перехода исследований от биосинтетических механизмов контролè качества до уровнè целых клеток и организмов», с которым нельзè не согласитьсè. Окисленный белок широко используе^ клетками как часть их сигнальных механизмов *86+. С этим мнением созвучны мнениè А. Шарман, Ж. Жумадилова (2011), которые считаят, что «главным достижением последних десèтилетий èвлèетсè концептуальное понимание старениè не как фатально запрограммированного процесса повреждениè и дрèхлениè организма, а как сложного, комплексного процесса адаптации со сложными регулèторными изменениèми...» *70+. Rose MR. (2008) считает, что старение свèзано не с физиологическими прогрессивными накоплениèми повреждений. Оно развиваем из-за переходного ослаблениè возрастной адаптации, котораè не обèзательно переходит к неизбежной смерти. Это означает, что коррекциè старениè должна быть направлена на повторнуя настройку адаптации, а не на ремонт повреждений * 87+.
Приведенные наши экспериментальные данные и данные литературы позволèят заклячить, что процесс старениè тесно свèзан с нарушениèми высших адаптивных механизмов. В свèзи с вышеизложенным, старение следует рассматривать как модификация тиоловой системы нерадикальными двухэлектронными окислителèми, котораè приводит к нарушениèм сигнальных систем, необходимых длè нейро-иммунно-эндокринной регулèции и высших адаптивно-приспособительных механизмов организма.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 В.И.Донцов. Структурные модели регулеции клеточного роста и новае иммуннае теорие старение. Доклады МОИП, Том 41, Секцие Геронтологии, Сборник статей. М. МОИП, Мультипринт, (2008),167 с. http://www.moipros.ru.
2 Дильман В.М. http://moikompas.ru/compas/theories_of_aging
3 Zhang, Li, Purkayastha, Tang, Zhang, Yin, Bo, Liu, Cai. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-b, NF-kB and GnRH. (2013). http://dx.doi.org/10.1038/nature12143.
4 Тодоров И.Н., Тодоров Г.И.. Стресс, старение и их биохимическае коррекцие. М.. Наука, 2003. - 479 с. - ISBN 5-02-0028274 (отв. ред. С.М. Алдошин.в пер.)
5 Beckman K.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures. Physiol Res. (1998),78:547-81.
6 Shringarpure R., Davies K.J. Protein turnover the proteasome in aging and disease. FreeRadicBiolMed. (2002), 32:1084-9].
7 AubreyD.N.J. deGrey.The Mitochondrial Free Radical Theory of Aging.©(1999)R.G.Landes Company. http://pliki.supernova.com.pl/CELLFOOD/BADANIA/THE_MITOCHONDRIAL_FREE_RADICAL_THEORY_OF_AGING.pdf.
8 Vermulst M, Bielas JH, Kujoth GC, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Prolla TA, Loeb LA. Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice. NatGenet(2007), 39:540-3
9 West MJ, Coleman PD, Flood DG, Troncoso JC. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer's disease.Lancet. (1994), 344:769-72
10 Howes RM. The free radical fantasy: apanoply of paradoxes. Ann N Y Acad Sci (2006), 1067:22-6.
11 Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA (2007), 297:842-57.
12 ChongEW, WongTY, KreisAJ, SimpsonJA, GuymerRH. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ (2007), 335:755
13 Lanza RP, Cibelli JB, Blackwell C, Cristofalo VJ, Francis MK, Baerlocher GM, Mak J, Schertzer M, Chavez EA, Sawyer N, Lansdorp PM, West MD. Extension of cell life-span and telomere length in animals cloned from senescent somatic cells. Science (2000), 288:586-7.
14 Wakayama T, Yanagimachi R. Mouse cloning with nucleus donor cells of different age and type. MolReprodDev(2001), 58:37683
15 Sies H, Jones DP. Oxidative stress In: Encyclopedia of Stress (2nded.), edited by Fink G: Elsevier, (2007), p. 45-8
16 Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review. Publishedinmedi.philica.com.
17 D'Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generates pecificityin ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol(2007), 8: 813-824,.doi:10.1038/nrm2256 Cross Ref Medline.
18 Afanas'evI. Signaling and Damaging Functions of Free Radical sin Aging—Free Radical Theory, Hormesis, and TOR. Aging and Disease. (2010), 1:75-88
19 ThomasDD, LiuX, KantrowSP, LancasterJR.The biological lifetime of nitric oxide: implications for the perivascular dynamics of NO and O2. ProcNatlAcadSci USA (2001), 98: 355-360,[PMC free article] [PubMed].
20 Thomas DD, Ridnour LA, Espey MG, Donzelli S, Ambs S, Hussain SP, Harris CC, DeGraff W, Roberts DD, Mitchell JB, Wink DA. Superoxide fluxes limit nitric oxide-induced signaling. J BiolChem (2006), 281: 25984-93, [PubMed].
21 Fridovich I. Quantitative aspects of the production of superoxide anion radical by milk xanthineoxidase. JBiolChem(1970), 245:
21 4053-4057, [PubMed
22 Laszlo Tretter, Vera Adam-Vizi. Generation of Reactive Oxygen Species in the Reaction Catalyzed by a-Ketoglutarate Dehydrogenase http://www.jneurosci.org/content/24/36/7771.full
23 Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, Sawada Y, Kawabata M, Miyazono K, Ichijo H. Mammalian thioredoxinisa direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK-1).EMBO J (1998), 17: 2596-2606, [PMC free article] [PubMed].
24 Zhang R, Al-Lamki R, Bai L, Streb JW, Miano JM, Bradley J, Min W. Thioredoxin-2 inhibits mitochondria-located ASK1-mediated apoptosis in a JNK-independent manner. CircRes 2004, 94: 1483-91, [PubMed].
25 TengLu, TorenFinkel. Free Radicals and Senescence. Exp Cell Res. 2008 June 10; 314(9): 1918-1922. Published online (2008) January 26. doi: 10.1016/j.yexcr.2008.01.011]
26 CynthiaJ. Kenyon, The genetics of ageing.13.04.2010 из портала Евгение Ребцева «Вечнае молодость» по материалам Nature http://vechnayamolodost.ru.
27 Jones DP Redefining oxidative stress. Antioxid Redox Signal 2006, 8: 1865-79,[PubMed]
28 Blanco RA, Ziegler TR, Carlson BA, Cheng PY, ParkY, Cotsonis GA, Accardi CJ, Jones DP. Diurnal variation in glutathione and cysteine redox states in human plasma. AmJClinNutr(2007), 86: 1016-1023, [PubMed]
29 by Ben Best. General Anti Oxidant Actions http://www.benbest.com/nutrceut/AntiOxidants.html
30 Michelet F, Gueguen R, Leroy P, Wellman M, Nicolas A, Siest G. Blood and plasma glutathione measured in healthy subjects by HPLC: Relation to sex, aging, biological variables and life habits. ClinChem(1995), 41:1509-17.
31 Lenton KJ, Therriault H, Cantin AM, Fulop T, Payette H, Wagner JR. Direct correlation of glutathione and ascorbate and their dependence on age season in human lymphocytes. AmJClinNutr(2000),71:1194-200.
32 Michelet F, Gueguen R, Leroy P, Wellman M, Nicolas A, Siest G. Blood and plasma glutathione measured in healthy subjects by HPLC: Relation to sex, aging, biological variables and life habits. ClinChem(1995), 41:1509-17
33 Lenton KJ, Therriault H, Cantin AM, Fulop T, Payette H, Wagner JR. Direct correlation of glutathione and ascorbate and their dependence on age season in human lymphocytes. AmJClinNutr(2000),71:1194-200
34 Huang LE, Arany Z, Livingston DM, Bunn HF. Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its alpha subunit. J BiolChem (1996), 271: 32253-9,Abstract/FREE Full Text.
35 Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in oxidatively stressed human T lymphocytes. ProcNatlAcadSci USA (2002), 99: 3505-10, Abstract/FREE Full Text.
36 Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling. JCellSci(2004), 117:143-53.
37 Cotgreave IA, Gerdes RG. Recent trends in glutathione biochemistry. Glutathione-protein interactions: amolecular link between oxidative stress and cell proliferation? Biochemical and Biophysical Research Communications.(1998), 242: 1-9.CrossRefMedline
38 Gilbert HF. Redox control of enzyme-activities by thiol disulfide exchange. MethodsinEnzymology.(1984), 107: 330-351.Medline
39 Melissa D. Shelton, P. Boon Chock, and John J. Mieyal. Antioxidants & Redox Signaling. March/April (2005), 7(3-4): 348-366. doi:10.1089/ars.2005.7.348
40 Mattson MP. Excitotoxic and excitoprotective mechanisms: abundant targets for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders. Neuromolecular Med. (2003), 3:65-94
41 Bubici C, Papa S, Pham CG, Zazzeroni F, Franzoso G. The NF-kappaB-mediated control of ROS and JNK signaling. HistolHistopathol. (2006), 21: 69-80, Medline.
42 Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофины. Клеточные и молекулерные принципы нейротрофической терапии. М.: Издательство ИКАР, (2011). http://www.ibmc.msk.ru/content/monography/GomazkovOA3.pdf.
43 Liu LZ, Hu XW, Xia C, He J, Zhou Q, Shi X, Fang J, Jiang BH. Reactive oxygen species regulate epidermal growth factor-induced vascular endothelial growth factor and hypoxia inducible factor-1alpha expression through activation of AKT and P70S6K1 in human ovarian cancer cells. FreeRadicBiolMed(2006), 41:1521-33.
44 Bae YS., Kang SW., Seo MS., Baines IC., Tekle E., Chock PB., Rhee SG. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. J BiolChem. (1997), 272:217-21. [PubMed]
45 Nkabyo YS, Go YM, Ziegler TR, Jones DP. Extracellular cysteine/cystine redox regulates the p44/p42 MAPK pathway by metalloproteinase-dependent epidermal growth factor receptor signaling. AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol (2005), 289: G70-G78, [PubMed].
46 Enwere E, Shingo T, Gregg C, et al. Aging results in reduced epidermal growth factor receptor signaling, diminished olfactory neurogenesis, and deficits in fine olfactory discrimination. J. Neurosci. (2004), 24,8354-8365.
47 Schanzer A, Wachs FP, Wilhelm D, Acker T, Cooper-Kuhn C. et al. Direct stimulation of adult neural stem cells in vitro and
neurogenesis in vivo by vascular endothelial growth factor. Brain Pathol. (2004), 14(3):237-248
48 ShettyAK, HattiangadyB, ShettyGA.Stem. Progenitor cell proliferation factors FGF-2, IGF-1, and VEGF exhibite arlydecline during the course of aging in the hippocampus: role of astrocytes. Glia (2005), 51, 173-186
49 Capsoni S, Ugolini G, Comparini A, et al. Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice.
ProcNatlAcadSci USA. (2000), 97(12):6826-31
50 Mikhail V. Blagosklonny. Conceptual Review Paradoxes of Aging http://orphanresearch.net/journals/cc/BlagosklonnyCC6-24.pdf
51 Marco Boccitto mail, Todd Lamitina, Robert G. Kalb.Daf-2 Signaling Modifies Mutant SOD1 Toxicity in C. Eleganshttp://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0033494
52 Wang Y, Meng A, Zhou D. Inhibition of phosphatidylinostol 3-kinaseuncouples H2O2-induced senescent phenotype and cell
cycle arrestin normal human diploid fibroblasts. ExpCellRes(2004), 298:188-96.
53 Giorgio M, Trinei M, Migliaccio E, Pelicci PG. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product oracommon mediator of ageing signals? Nat Rev Mol Cell Biol. (2007) Sep;8(9):722-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17700625?ordinalpos=23&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel .Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
54 Csiszar A, Labinskyy N, Zhao X, Hu F, Serpillon S, Huang Z, Ballabh P, Levy RJ, Hintze TH, Wolin MS, Austad SN, Podlutsky A,
Ungvari Z. Vascular superoxide and hydrogen peroxide production and oxidative stress resistance in two closely related rodent species with disparate longevity. AgingCell. (2007) Dec;6(6):783-97. Epub 2007 Oct 8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17925005?ordinalpos=21&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel .Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
55 Dean P. Jones. Radical-free biology of oxidative stress. //Am J Physiol Cell Physiol, (2008), 295: C849-868 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2575825].
56 Ueno M, Masutani H, Arai RJ, Yamauchi A, Hirota K, Sakai T, Inamoto T, Yamaoka Y, Yodoi J, Nikaido T. Thioredoxin-dependent redox regulation of p53-mediated p21 activation. J BiolChem(1999), 274: 35809-15, [PubMed]
57 Go YM, Jones DP. Intracellular pro atherogenic events and cell adhesion modulated by extracellular thiol/disulfide redox state. Circulation (2005),111: 2973-80, [PubMed].
58 Essex DW, Li M. Redox control of platelet aggregation. Biochemistry (2003), 42: 129-136,[PubMed].
59 Lahav J, Wijnen EM, Hess O, Hamaia SW, Griffiths D, Makris M, Knight CG, Essex DW, Farndale RW. Enzymatically catalyzed disulfide exchange is required for platelet adhesion to collagen via integrin alpha2beta1. Blood (2003), 102: 2085-2092,. [PubMed]
60 Zhang, Li, Purkayastha, Tang, Zhang, Yin, Bo, Liu, Cai. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-b, NF-kB and
GnRH.(2013).http://dx.doi.org/10.1038/nature12143.
61 Yuichi Makino, Noritada Yoshikawa, Kensaku Okamoto, KiichiHirota, JunjiYodoi, Isao Makino . Hirotoshi Tanaka. Direct
association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function. JBiolChem (1999), 274: 3182-8, [PubMed].
62 YonggangZhang,Wenhui Hu. NFkB Signaling Directs Neuronal Fate Decision http://www.intechopen.com/books/trends-in-cell-
signaling-pathways-in-neuronal-fate-decision/nf-b-signaling-directs-neuronal-fate-decision
63 Manickam N, Sun X, Li M, Gazitt Y, Essex DW. Protein disulphideisomerase in platelet function. BrJHaematol (2008), 140: 223-229,.[PubMed].
64 Hayashi S, Hajiro-Nakanishi K, Makino Y, Eguchi H, Yodoi J, Tanaka H. Functional modulation of estrogen receptor by redox state with reference to thioredoxinasa mediator. Nucleic Acids Res (1997), 25: 4035-40, Abstract/FREE Full Text.
65 Thannickal VJ. Fanburg BL. Reactive oxygen species in cell signaling. AmJPhysiolLungCellMolPhysiol. (2000), 279:L1005-28,
[PubMed].
66 Kensaku Okamoto, Hirotoshi Tanaka, Hidesato Ogawa, Yuichi Makino, HidetakaEguchi, Shinichi Hayashi, Noritada Yoshikawa, Lorenz Poellinger, Kazuhiko Umesono, Isao Makino. Redox-dependent regulation of nuclear import of the glucocorticoid receptor. JBiolChem (1999), 274: 10363-10371, [PubMed].
67 НурмухамбетовА., МаншариповаА.Т., БалабековаМ.К., АкановА.. Влиение антиоксидантов растительного происхождение на изменение адаптивных возможностей старых животных. Вестник КазНМУ, (2012), №4, 291-5.
68 Pepe S, Marasco SF, Haas SJ, Sheeran FL, Krum H, Rosenfeldt FL. Coenzyme Q10 in cardiovascular disease. Mitochondrion. 2007 Jun;7 Suppl:S154-67. Epub 2007 Mar 16. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17485243?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDo cSum&ordinalpos=1
69 Csiszar A, Labinskyy N, Zhao X, Hu F, Serpillon S, Huang Z, Ballabh P, Levy RJ, Hintze TH, Wolin MS, Austad SN, Podlutsky A,
Ungvari Z. Vascular superoxide and hydrogen peroxide production and oxidative stress resistance in two closely related rodent species with disparate longevity. AgingCell. (2007) Dec;6(6):783-97. Epub 2007 Oct 8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17925005?ordinalpos=21&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel .Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
70 Научные основы качественного долголетие и антистарение. Под редакцией А. Шарман, Ж. Жумадилова. Нья-Йорк, 2011.
71 FabrisN.Neuroendocrine-immuneinteractions: atheoreticalapproachtoageing. Arch GerontolGeriatr. (1991), 12:219-230
72 De La Fuente M. Effects of antioxidants on immune system ageing. Eur J ClinNutr. (2002), 56:S5-S8
73 Alexander Buerkle , GraziellaCaselliVecchio , Jacek M Witkowski , Calogero Caruso , Claudio Franceschi , ErminiaMariani, Paolo Sansoni, Angela Santoni , Giancarlo. Pathophysiology of ageing, longevity and age related diseases. Immunity&Ageing(2007), 4:4 doi:10.1186/1742-4933-44 http://vechnayamolodost.ru/pages/novoevgerontolo/patostadol9b4c.html
74 De La Fuente M. Effects of antioxidants on immune system ageing. Eur J ClinNutr. (2002), 56:S5-S8.
75 В.И.Донцов. Структурные модели регулеции клеточного роста и новае иммуннае теорие старение. Доклады МОИП, Том 41, Секцие Геронтологии, Сборник статей. М. МОИП, Мультипринт, (2008),167 с. http://www.moipros.ru.
76 Besedovsky H., Del Rey A. Immune-neuro-endocrineinteractions: factsandhypotheses. EndocrinolRev.(1996), 17:64-102.
77 Fabris N. Neuroendocrine-immune interactions: a theoretical approachto ageing. Arch GerontolGeriatr. (1991), 12:219-230.
78 Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство нейроиммуноэндокринологие. М. ОАО Изд. «Медицина» 2006, 384 с.
79 Rozemuller AJ, van Gool WA, Eikelenboom P. The neuroinflammatory response in plaques and amyloid angiopathy in Alzheimer's disease: therapeutic implications. Curr Drug Targets CNS NeurolDisord. (2005), 4:223-233. [PubMed].
80 Choi Y, Chen HV, Lipton SA. Three pairs of cysteine residues mediate both redox and Zn2+ modulation of the NMDA receptor. J
Neurosci (2001), 21: 392-400,. [PubMed].
81 Background: the hypothalmus and inflammation. Scientists discover how to slow down aging in mice and increase longevity Blocking a specific protein complex in the hypothalamus and injecting a hormone slow aging and cognitive decline (2013)May 3, http://www.kurzweilai.net/scientists-discover-how-to-slow-down-aging-in-mice-and-increase-longevity
82 Мамай А.В., Крутько В.Н. Энтеросорбцие как средство продление жизни.Журнал «Физиологие человека» 1996, №3, htth:www.polisorb.ru/ru/Stati/Prodlenie_zhizni
83 Анисимов В.Н. Молекулерные и физиологические механизмы старение. Санкт-Петербург, «Наука», 2008.
84 http://www.bessmertie/ru/vk.ktr12.shtml
85 Бородин Я.И., Августинович Д.Ф., Тендетник М.В. и др. Влиение энтеросорбентаноолита на поведение и серотониновые (1А) рецепторы мозга у мышей. Бяллэкспербиол и мед. 2001; 131( 5): 583-586
86 Richard I.Morimoto, Ana M. Cuervo. Protein Homeostasis and Aging: Taking Care of Proteins From the Cradle to the Grave. J Gerontol A BiolSci Med Sci. (2009) February; 64A(2): 167-70. Published online 2009 February 19. doi: 10.1093/gerona/gln071 PMCID: PMC2655025 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655025
87 Rose MR. Making SENSE: strategies for engineering negligible senescence evolutionarily. Rejuvenation Res. 2008 Apr;11(2):527-34. doi: 10.1089/rej.2008.0688. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18393654?ordinalpos=4&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel. Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum
