CC BY
165
УДК 616.1-06-079-08:616.432.001.12 (574)
А.Н. НУРМУХАМБЕТОВ, М.К. БАЛАБЕКОВА, А.А. АКАНОВ
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова,
Алматы, РК
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
В настоещее време остаетсе одной из наиболее популерных теорий старение свободно-радикальнае, митохондриальнае теорие *1,2+. Эта концепцие утверждает, что интенсивность окислительного стресса повышаетсе с увеличением возраста в результате дисбаланса про- и антиоксидантных систем *3+ и с возрастом растет степень оксидативных повреждений макромолекул ДНК, белков, липидов, углеводов и снижаетсе активность антиоксидантной защиты *4,5+. Вместе с тем противники свободно-радикальной теории приводет не менее аргументированные экспериментальные клинические данные,
указываящие не в пользу этой теории. Так, накопление повреждений ДНК не достигаят значительного уровне, вызываящего старение *6,7+. По данным реда авторов антиоксиданты не показали значимого снижение возрастных заболеваний и смертности в клинических испытаниех *8,9,10+. Убедителен также тот факт, что у мышей, клонированных из едер клеток стареящих животных, значительных повреждений при жизни не наблядалось *11,12+.
Следует ожидать, что свободно-радикальнае реакцие
протекает по типу необратимой цепной реакции,
характеризуящейсе лавинообразным
прогрессированием макромолекулерных повреждений и
пероксидацией липидов клеточных мембран, которые
вызывали бы тежелые заболевание, прежде всего
сердечно-сосудистой и других систем, способствуе
развития преждевременного старение. Поэтому можно
допустить, что большинство повреждений при
оксидативном стрессе во време физиологического
старение, по-видимому, напремуя свезаны со
свободными радикалами лишь в начале развитие
процесса и не евлеятсе следствием цепной реакции.
До недавнего времени повреждение макромолекул
нуклеиновых кислот, белков и липидов свезывали с
одноэлектронными радикалами кислорода.
Современные представление об окислительном стрессе
вклячаят в себе как свободно-радикальные окислители,
так и нерадикальные двухэлектронные окислители,
управлеящие обратимыми окислительными реакциеми
редокс-сигнализации *8,13+. Даже ерый противник
свободно-радикальной теории Howes RM. (2006)
допускает, электронномодифицированные
что
производные кислорода модулируят клеточные редокс состоение, которые имеят первостепенное значение в профилактике заболеваний и гомеостаза *8+. Он считает, что АФК и азот имеят важные биологические функции в качестве сигнальных молекул роста, апоптоза, нейротрансмиссии и т.д.*14+.
Таким образом, ученые стали уделеть больше внимание на роль АФК в качестве сигнальных молекул *15,16+. Полагаят, что возраст-зависимые болезни могут
развиватьсе без свободных радикалов, с участием нарушений тиоловой редокс-цепи, которые обычно участвуят в клеточной сигнализации и физиологической
регулеции. Тиолсодержащие белки весьма чувствительны двухэлектронному окисления
нерадикальными окислителеми, такими как Н2О2, гидроперекиси липидов, альдегидов, хинонов и дисульфидов. При этом глутатион имеет важное значение дле защиты от двухэлектронных окислителей. Так, Н2О2 нейтрализуетсе глутатионпероксидазой, тогда как альдегиды хиноны катализируятсе
глутатионтрансферазои *17+. Также следует отнести к числу нерадикальных окислителей пероксинитрит, который образуетсе при взаимодействии молекулы NO с супероксидом, возникаящим при одноэлектронном восстановлении О2 [18,19].
Данные литературы показываят, что биологические системы генерируят гораздо больше нерадикальных окислителей, чем свободные радикалы *20+. А-
кетоглутарат-дегидрогеназа (a-KGDH) способна
генерировать Н2О2 в митохондриех. Окисленный NAD+ ингибирует a-KGDH-опосредованное образование H 2 O 2 . В синаптосомах из дыхательного субстрата a-КГ скорость производства H2O2 увеличиваетсе в 2,5 раза *21+. H2O2 нормальный клеточный метаболит, который постоенно образуетсе и поддерживаетсе в низкой концентрации пероксидазами, такими как GSH, тиоредоксиновае система, которые участвуят в нейтрализации пероксида водорода. Повышенные концентрации H2O2 могут способствовать прекращения сигнализации без макромолекулерных повреждений или стимулирует высвобождение ASK-1, приводещей к
активации
апоптоза *22,23+. В отличие от супероксида, H2O2 свободно диффундирует через биомембраны сохранеет своя активность более продолжительное време, что позволеет иметь ведущее значение механизмах старение *24+. Современные достижение молекулерной биологии и медицины не оставлеят сомнение в том, что процессом старение, как и многими другими биологическими процессами, управлеят классические сигнальные механизмы и факторы транскрипции. Так, развитии эффектов
низкокалорийной диеты участвует ред механизмов распознавание питательных веществ, в том числе опосредуемых такими белками, как ферменты АМФ-киназа, мишень рапамицина (TOR), а также сиртуины и гормоны инсулин и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1) *25+. Обратимые редокс-реакции тиолов могут участвовать в функционировании рецепторной
сигнализации, регулеции транскрипции, клеточной пролиферации, ангиогенезе и апоптозе *обзор:13,26+. Предложеннае авторами «редокс-гипотеза» может логично объеснить механизмы старение человека и развитие возраст-зависимых заболеваний
нерадикальным двухэлектронным окислением, а не свободно-радикальными реакциеми. Все биологические системы содержат тиоловые элементы в виде остатков цистеина и глутатиона, которые участвуят в клеточной сигнализации, транспорте высокомолекулерных
соединений и физиологической регулеции. Их роль в регулеции гомеостаза снижаетсе с возрастом *27+. Среди белковых аминокислот цистеиновые и метиониновые остатки, особенно чувствительны к окисления с образованием дисульфидных мостиков и метионинсульфоксид производных, но эти незначительные окислительные повреждение легко восстанавливаятсе под влиением тиоредоксинредуктазы и метионинсульфоксидредуктазы (MSRA) [28]. Трансгенные дрозофилы, у которых
сверхэкспрессирована метионинсульфоксидредуктаза, в первуя очередь нервной системы, показали увеличение средней продолжительности жизни на 70% *29+. Редокс-чувствительные остатки цистеина окислеятсе в реакции H2O2 с образованием межмолекулерных дисульфидов с соседними SH-содержащими белками. Как система глутатиона, так и система тиоредоксинов (тиоредоксин / тиоредоксинредуктазы) функционируят дле
поддержание клеточной среды в восстановленном состоении и защищаят от свободных радикалов *30+. По данным реда авторов восстановленный глутатион, восстановленный глутатион / общий глутатиона отношение и аскорбиновае кислота уменьшаятсе с возрастом в плазме и лимфоцитах *31,32+. Считаят, что H2O2 представлеет собой сигнальнуя молекулу, регулируящей различные биологические процессы *33+. Стало известно, что под влиением Н 2O2 при гипоксии предотвращаете повышение фактора транскрипции - гипоксие индуцибельного фактора 1 (Н^-1), запускаящего индукция около двухсот физиологически важных генов адаптивных белков *34+. В настоещее време распространенной формой модулеции деетельности окислительно-
восстановительных тиоловых белков, которые участвуят в передаче сигналов и транслокации рассматриваете S-глутатиолирование. Оно может быть общим механизмом регулирование глобальных функций белков *35+. Полагаят, что обратимое S-глутатиолирование может быть преобладаящим способом редокс трансдукции сигнала *36+.
Медиаторные функции возбуждаящих NMDA и АМРА рецепторов в гиппокампе обеспечиваят синаптическуя устойчивость. Низкий уровень стимулеции этих рецепторов может привести к продолжительному угнетения функции синапсов, тогда как гиперстимулецие - синаптической дегенерации*37+. Обратимые окислительно-восстановительные реакции тиолов контролируят активность ферментов, рецепторов и факторов транскрипции и регулируят клеточнуя сигнализация *13+. Функцие рецепторов клеточной поверхности зависит от содержание в интегринах, белках цитоскелета редокс-чувствительных цистеинов. Цистеиновые остатки находетсе на каталитических и регулеторных участках многих белков и увеличение необратимого окисление цистеина может привести к инактивации ферментов, участвуящих в окислительно-восстановительных регулеторных путех, которые изменеятсе с возрастом *38+. Пероксид водорода легко модифицирует остаток цистеина в молекуле тирозинфосфатазы, что ингибирует каталитическуя активность фермента *39,40+. Обратимое
глутатиолирование стабилизирует внеклеточные белки, а также регулирует активность ферментов, участвуящих в метаболизме и клеточных сигнализациех *41,42+. Оно
может иметь важное значение в развитии стрессоустойчивости организма *43+. Дле секреции и вклячение в плазматическуя мембрану белков адгезивных молекул, таких как VCAM-1, ICAM-1, и E-селектина требуятсе тиоловые модификации*44,45+. В едрах клеток, Тгх-1 восстанавливает редокс фактор-1 (REF-1), который евлеетсе фактором репарации ДНК / окислительно-восстановительных ферментов,
активатором протеина эндонуклеазы
*46+. REF-1
поддерживает сохранение тиоловых остатков Cys транскрипционных факторов: едерного фактора СР-2, АР-1, Р53, глякокортикоидных рецепторов (GR), рецепторов эстрогена (ER), и Н^-1а, требуемой дле свезывание с ДНК формой *47,48,49,50,51,52,53+. Известно, что увеличение H2O2 в клетках вклячает механизм активации едерного фактора каппа-легкой цепи активированных В клеток который
приводит к экспрессии транскрипции и увеличения на поверхности клеток адгезивных молекул. Окисленные цистеиновые остатки стимулируят адгезия моноцитов к эндотелиальным клеткам *54+ и активируят тромбоциты *55,56,57+, которые, как известно, лежат в основе атерогенеза.
Следует полагать, что в результате вышеизложенных обстоетельств вероетность нарушение синтеза и
секреции регулеторных нейромедиаторов и пептидов, гормонов и регулеторов иммуногенеза, а также их рецепторов возрастает. Так, редокс-система регулирует транскрипционные факторы и гормональные рецепторы *58,59,60+. Избыток глякокортикоидов евлеетсе важным звеном в патогенезе многих возраст-зависимых заболеваний нервной и иммунной систем. Тиоредоксины ^Х), непосредственно свезываесь с ДНК-свезываящим доменом глякокортикоидныхрецепторов, могут участвовать во взаимодействии между клеточными редокс сигнализациеми и едерной рецептор-опосредованной передачей сигнала *61+. NF-kB повышает транскрипция генов провоспалительных цитокинов ФНО-а и ^-1, которые, в своя очередь, по типу обратной положительной свези, могут привести к экспрессии NF-кВ. В результате этого развитие хронического воспаление и NF-kB, ФНО-а играят центральнуя роль в старении [30].
В последние годы показано, что у старых мышеи в головном мозге, особенно в гипоталамусе, становитсе более активным NF-kBбелок*62+,что значительно ускорело развитие старение мышей и нарушалоразличные физиологические, когнитивные и поведенческие показатели, тогда как ингибирование этого пути в гипоталамусе замедлело старение и
повышало ПЖ мышей*62,63+.Однако эффект, как отмечаят авторы, зависит от степени активацииNFкB сигнализации. Так, умереннае ее активацие может способствовать нейрогенезу во взрослом организме. Нейронный NFкB сигнал обеспечивает жизнеспособность нейронов, синапсов, нейроннуя пластичность, обучение и паметь. Тем не менее, в большинстве случаев NFкB сигнализацие, повышае продукция воспалительных медиаторов и нейротоксических молекул, приводит в иммунных клетках: микроглии/макрофагах и астроцитах к нейродеструктивным изменением. Авторы полагаят, что постоеннае и неоднократнае избыточнае активацие NFкB сигнализации при старении и хроническом стрессе может исчерпать нервные стволовые клетки и привести к
снижения нейрогенеза *обзор:63+. По данным авторов с возрастом у мышей в гипоталамусе накапливаятсе микроглии и повышаятсе местные уровни NF-kB, которые инактивирует ген гонадолиберина, что ослаблеет нейрогенез в гипоталамусе и гиппокампе, необходимый дле закрепление вновь приобретенных навыков*реферат:62,64+. NF- kB евлеетсе клячевой частья иммунной системы и играет важнуя роль в первичном иммунном ответе. BubiciC. e.a. обратили внимание на тот факт, что ФНО-а при активации NFkB пути, вместо обычной активации, наоборот, может ингибировать апоптоз *65+.
Нейрогенез в ЦНС регулируется через
нейротрансмиттерные рецепторы, которые
экспрессируятсе факторами роста. Особого интереса заслуживаят данные о значении тирозинкиназных рецепторов и сопреженных с ними систем внутриклеточной сигнализации дле реализации нейрогенеза *66+.
Под влиением H2O2 повышаетсе продукцие многих факторов роста *67,68,69+. Установлено, что у старых мышей в субвентрикулерной зоне отмечаетсе снижение на 50-70% активности рецепторов эпидермального фактора роста (EGF) и трансформируящего фактора роста-а (TGF-a)*70+. Имеятсе также данные, свидетельствуящие о стимулеции нейрогенеза и трансформации нейронных стволовых клеток под действием эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF) *71+, синтез которого угнетаетсе в мозге с возрастом *72+.
Трансгенные мыши с дефицитом нейронального фактора роста (NGF) обнаруживали признаки холинергической недостаточности и гибели нейронов в кортикальных структурах; этим изменением соответствовали существенные изменение поведенческих тестов *73+. При старении как инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-I) так и его рецептор, стимулируящие пролиферация и нейрональнуя дифференцировку в гиппокампе, подвергаятсе депрессии *74+. Таким образом, имеетсе множество данных, указываящих на то, что редокс-сигнальные пути играят важнуя роль в контроле роста клеток.
Стало известно, что инсулин и IGF-1 активируят TOR. Поэтому полагаят, что снижение инсулин/IGF-I сигналов уменьшает активность TOR и замедлеет процесс старение *75+. Благотворное воздействие пониженной инсулин/IGF-I сигнализации интерпретируетсе повышенной экспрессией многочисленных генов устойчивости к стрессу, таких как шапероны и антиоксидантные ферменты *76+. Вместе с тем, многие исследователи считаят, что высокие уровни H2O2, активируе супрессор гена p53, запускаят апоптоз и ускореят старение *77,78,79,80+. Таким образом, следует допускать, что обратимое окисление тиолов активно обеспечивает общие и центральные механизмы физиологической регулеции организма посредством контроле клеточной функции *обзор:17+.
Человек в позднем возрасте характеризуете большей уезвимостья к болезнем, многие из которых свезаны со снижением эффективности иммунной системы в пожилом возрасте. Роль иммунной системы в механизмах старение обсуждаетсе довольно широко *80,81,82,83,84+. В настоещее време взаимосвезь между
нервной, иммуннои и эндокринном системами можно считать общепризнанной *83,84,85,86,88,89+. С возрастом снижаетсе функциональное состоение иммунной и нервной систем, а также нарушаетсе регулецие отношений между этими системами, что приводит к потере гомеостаза и повышения риска смерти *87+. Известно, что депрессие евлеетсе одним из ерких проевлений процесса старение, которае неблагоприетно сказываетсе на иммунной системе, особенно на деетельности различных типов Т-лимфоцитов. Эффективное лечение депрессии полностья
предотвращает негативные изменение иммунной системы *86+. Обнаруженные многими исследователеми изменение активности нейронов гипоталамуса в ходе иммунной реакции и изменение иммунного ответа при разрушении и раздражении нервных едер гипоталамуса указываят на наличие премых и обратных регулеторных свезей иммунной системы и нервных гипоталамических центров *88+. Ассоциированные с возрастом изменение иммунной системы причастны к развития повышенной восприимчивости пожилых лядей к инфекционным, аутоиммунным и онкологическим заболеванием. В патогенезе сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, а также диабета и остеопороза есть важный иммунный компонент *83,91+. Возрастнае иммунодепрессие способствует развития хронического воспаление. Как в иммунной регулеции, так и в развитии воспаление участие сигнальных молекул широко известно.
Выевлена сильнае коррелецие между количеством NK-клеток и концентрацией в сыворотке крови ионов Zn2+, необходимого дле осуществление многих гомеостатических реакций и функций организма при окислительном стрессе, в том числе дле эффективности иммунных реакций *обзор:80+. Цинк - составнае часть множества ферментов, используемых иммунными клетками; даже умеренный его дефицит может снижать активность иммунной системы *86+. Так известно, что Cys-богатые регионы присутствуят в плазматических мембранных рецепторах и ионных каналах, в том числе NMDA-рецепторов, рецепторов факторов роста. Деетельность NMDA-рецепторов модулируетсе ионами Zn2+, которые свезываятсе остатками Cys и изменеят активность рецепторов *92,93+.
Известно, что на инволяция тимуса оказывает влиение гормон роста (GH), IGF-1, фактор роста кератиноцитов (KGF), фактор роста нервов (NGF), IL-7, рилизинг фактор гонадотропного гормона (GnRH) *обзор:80+. Увеличение плазменного уровне провоспалительных цитокинов с возрастом могут вызвать стресс реакция, которае отвечает за повышение уровне кортизола в крови, свезанное со старением. Интересен факт, что гиперкортизолемие оказывает, как правило, противовоспалительный эффект в периферических тканех, тогда как она может быть провоспалительным в гиппокампе и коре головного мозга *обзор:29+. Наконец следует отметить, что многие химические вещества накапливаятсе с возрастом в клетках, в том числе токсичных и инертных веществ из внешней среды и эндогенные вещества, возникаящие в качестве побочных продуктов клеточного метаболизма, в частности конечные продукты гликирование (AGE) и пероксидации липидов. В то же време активность ферментов детоксикации снижаетсе с возрастом
*обзор:29+. Так, H2O2, окислёё цистеиновые остатки ферментов детоксикации, таких как глутатион-трансфераза, цитохром P450, пероксиредоксин, снижает их активность и может способствовать интоксикации организма.
Подытоживаё приведенные данные можно заклячить, что нельзё не соглашатьсё с мнением рёда исследователей, которые считаят, что возникла настоётельнаё необходимость перехода исследований от биосинтетических механизмов контролё качества до уровнё целых клеток и организмов. Окисленный белок широко используетсё клетками как часть их сигнальных механизмов *95+. А. Шарман, Ж. Жумадилов (2011) считаят, что «главным достижением последних десётилетий ёвлёетсё концептуальное понимание старениё не как фатально запрограммированного процесса повреждениё и дрёхлениё организма, а как сложного, комплексного процесса адаптации со сложными регулёторными изменениёми...» *81+. В свёзи с вышеизложенным, старение следует рассматривать как модификациё тиоловой системы, нерадикальными двухэлектронными окислителёми, котораё приводит к нарушениём сигнальных систем, необходимых длё нейро-иммунно-эндокринной регулёции и высших адаптивно-приспособительных механизмов организма. Так, к новым ситуациём мозг приспосабливаетсё, обучаёсь и обретаё новые навыки и привычки; к стрессорным раздражителём система гипоталамус-аденогипофиз-кора надпочечников
реагирует, продуцируё адаптогенные гормоны, к непрерывному антигенному воздействия иммуннаё система приспосабливаетсё, производё специфические антитела и сенсибилизированные Т-эффекторы. Эти высшие адаптивные способности постепенно снижаятсё с возрастом *86+. Так как механизмы адаптации обеспечиваят возможность существованиё организма в постоённо менёящихсё условиёх среды и соответственно этому постоённо должна менётьсё и адаптациё. Долго живут те субъекты, которые быстро и эффективно адаптируятсё к условиём среды.
В настоёщее времё не вызывает сомнениё тот факт, что головной мозг, координируящий физиологические функции всех органов и тканей, ёвлёетсё центральным регулётором старениё. Известно, что по мере старениё существенно изменёятсё поведенческие реакции организма, лежащие в основе высших адаптивно-приспособительных механизмов, и одной из основных проблем пожилого возраста ёвлёятсё снижение двигательно-исследовательской активности и угасание познавательной деётельности. Так, у старых животных ослабеваят способности к обучения и запоминания вновь приобретенных навыков, страдает пространственнаё памёть *95+. Отсяда вполне уместно
полагать, что нарушение функционированиё ЦНС по мере старениё приводит к снижения высших адаптивных механизмов. Это очевидно свёзано с нарушениёми синтеза и секреции сигнальных молекул, прежде всего регулёторных пептидов и снижением чувствительности к ним клеток-мишеней при старении. Так, на постмортальном материале человека и приматов не были выёвлены возрастные потери нейронов в энторинальной коре или в СА1 зоне гиппокампа, регионах свёзанных непосредственно с когнитивной функцией *96+. Многие исследованиё выёвили биологические характеристики, свойственные лядём, дожившим до 100 лет, которые свидетельствуят о том, что адаптациё к возрастным физиологическим изменениём - залог удачного старениё*97+. В механизмах старениё придаетсё большое значение функционирования гипоталамуса, как центрального регулётора нейро-эндокринной регулёции
жизнедеётельности организма *62,84,98+. Нервнаё система подает гипоталамусу информация о состоёнии организма и окружаящей среды и он координирует выработку гормонов, регулируящих жизнедеётельность. Пожилые ляди имеят склонность продуцировать чрезмерные количества АКТГ и кортизола в ответ на стрессоры, а многие из них имеят повышенный уровень этих гормонов даже в отсутствие стрессогенных факторов*86+.
У животных с удаленным гипофизом развиваетсё серьезный иммунный дефицит. Продолжительное
снижение уровнё гормона роста и мелатонина может привести к возрастному угнетения многих сторон иммунитета *86+. О взаимосвёзи нервной и иммунной систем в жизнедеётельности организма см. выше. В результате иммунодепрессии с возрастом обнаруживаятсё воспалительные изменениё в различных тканёх, которые участвуят в возрастных заболеваниёх, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые, неврологические заболеваниё. Показано, что воспалительные изменениё в гипоталамусе могут оказать влиёние на различные компоненты метаболического синдрома,
инсулинорезистентность, приводёщей к диабету II-типа и болезни сердечно-сосудистой системы *99+. Нарушениё высших адаптивных механизмов могут усугублётьсё развитием интоксикации стареящего организма.
Таким образом, можно заклячить, что нарушениё нейро-иммунно-эндокринных регулёторных механизмов могут играть ведущуя роль в процессе старениё организма в целом, которые ухудшаят высшие адаптивные возможности и стрессоустойчивость организма при старении.
1
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ Harman D.The biologic clock: the mitochondria? J AmGeriatrSoc. (1972), 20:145-7. 2 Jan Gruber, Sebastian Schaffer, Barry Halliwell, The mitochondrial free radical theory of ageing - Wheredowestand?
FrontiersinBioscience, (2008), May 1, 13, 6554-79. 2 Sastre J., Pallardo F.V., Garciadela Asuncion J. et al. Mitocondria, oxidative stress and aging. FreeRadRes. (2000), 32:189-98. Beckman K.B., Ames B.N. The free radical theory of aging matures. Physiol Res. (1998),78:547-81.
4
^ Shringarpure R., Davies K.J. Protein turnover the proteasome in aging and disease. FreeRadicBiolMed. (2002), 32:1084-9.
6 AubreyD.N.J. deGrey.The Mitochondrial Free Radical Theory of Aging.©(1999)R.G.Landes Company. http://pliki.supernova.com.pl/CELLFOOD/BADANIA/THE_MITOCHONDRIAL_FREE_RADICAL_THEORY_OF_AGING.pdf.
7 Vermulst M, Bielas JH, Kujoth GC, Ladiges WC, Rabinovitch PS, Prolla TA, Loeb LA. Mitochondrial point mutations do not limit the natural lifespan of mice. NatGenet(2007), 39:540-3.
8 HowesRM.Thefree radical fantasy: apanoply of paradoxes. Ann N Y AcadSci(2006), 1067:22-6.
9 Bjelakovic G, Nikolova D, Gluud LL, Simonetti RG, Gluud C. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA (2007), 297:842-57.
10 ChongEW, WongTY, KreisAJ, SimpsonJA, GuymerRH. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ (2007), 335:755.
11 Lanza RP, Cibelli JB, Blackwell C, Cristofalo VJ, Francis MK, Baerlocher GM, Mak J, Schertzer M, Chavez EA, Sawyer N, Lansdorp PM, West MD. Extension of cell life-span and telomere length in animals cloned from senescent somatic cells. Science (2000), 288:586-7.
12 Wakayama T, Yanagimachi R. Mouse cloning with nucleus donor cells of different age and type. MolReprodDev(2001), 58:37683.
13 Sies H, Jones DP. Oxidative stress In: Encyclopedia of Stress (2nded.), edited by Fink G: Elsevier, (2007), p. 45-8.
14 Howes R. M. Dangers of Antioxidants in Cancer Patients: A Review. Publishedinmedi.philica.com.
15 D'Autreaux B, Toledano MB. ROS as signalling molecules: mechanisms that generates pecificityin ROS homeostasis. Nat Rev Mol Cell Biol(2007), 8: 813-824,.doi:10.1038/nrm2256 Cross Ref Medline.
16 Afanas'evI. Signaling and Damaging Functions of Free Radical sin Aging—Free Radical Theory, Hormesis, and TOR. Aging and Disease. (2010), 1:75-88.
17 Dean P. Jones. Radical-free biology of oxidative stress. //Am J Physiol Cell Physiol, (2008), 295: C849-868 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2575825.
18 ThomasDD, LiuX, KantrowSP, LancasterJR.The biological lifetime of nitric oxide: implications for the perivascular dynamics of NO and O2. ProcNatlAcadSci USA (2001), 98: 355-360,[PMC free article] [PubMed].
19 Thomas DD, Ridnour LA, Espey MG, Donzelli S, Ambs S, Hussain SP, Harris CC, DeGraff W, Roberts DD, Mitchell JB, Wink DA. Superoxide fluxes limit nitric oxide-induced signaling. J BiolChem (2006), 281: 25984-93, [PubMed].
20 Fridovich I. Quantitative aspects of the production of superoxide anion radical by milk xanthineoxidase. JBiolChem(1970), 245: 4053-4057, [PubMed].
21 Laszlo Tretter, Vera Adam-Vizi. Generation of Reactive Oxygen Species in the Reaction Catalyzed by a-Ketoglutarate Dehydrogenase http://www.jneurosci.org/content/24/36/7771.full.
22 Saitoh M, Nishitoh H, Fujii M, Takeda K, Tobiume K, Sawada Y, Kawabata M, Miyazono K, Ichijo H. Mammalian thioredoxinisa direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase-1 (ASK-1).EMBO J (1998), 17: 2596-2606, [PMC free article] [PubMed].
23 Zhang R, Al-Lamki R, Bai L, Streb JW, Miano JM, Bradley J, Min W. Thioredoxin-2 inhibits mitochondria-located ASK1-mediated apoptosis in a JNK-independent manner. CircRes 2004, 94: 1483-91, [PubMed].
24 TengLu, TorenFinkel. Free Radicals and Senescence. Exp Cell Res. 2008 June 10; 314(9): 1918-1922. Published online (2008) January 26. doi: 10.1016/j.yexcr.2008.01.011.
25 CynthiaJ.Kenyon, Thegeneticsofageing.13.04.2010M3 портала Евгение Ребцева «Вечнае молодость» по материалам Naturehttp://vechnayamolodost.ru.
26 Jones DP Redefiningoxidativestress. Antioxid Redox Signal 2006, 8: 1865-79,[PubMed].
27 Blanco RA, Ziegler TR, Carlson BA, Cheng PY, ParkY, Cotsonis GA, Accardi CJ, Jones DP. Diurnal variation in glutathione and cysteine redox states in human plasma. AmJClinNutr(2007), 86: 1016-1023, [PubMed].
28 Hoshi T, Heinemann S. Regulation of cell function by methionine oxidation and reduction. JPhysiol(2001),531:1-11.
29 by Ben Best. Mechanisms of Aging. http://www.benbest.com/lifeext/aging.html.
30 by Ben Best. General Anti Oxidant Actions http://www.benbest.com/nutrceut/AntiOxidants.html.
31 Michelet F, Gueguen R, Leroy P, Wellman M, Nicolas A, Siest G. Blood and plasma glutathione measured in healthy subjects by HPLC: Relation to sex, aging, biological variables and life habits. ClinChem(1995), 41:1509-17.
32 Lenton KJ, Therriault H, Cantin AM, Fulop T, Payette H, Wagner JR. Direct correlation of glutathione and ascorbate and their dependence on age season in human lymphocytes. AmJClinNutr(2000),71:1194-200.
33 Michelet F, Gueguen R, Leroy P, Wellman M, Nicolas A, Siest G. Blood and plasma glutathione measured in healthy subjects by HPLC: Relation to sex, aging, biological variables and life habits. ClinChem(1995), 41:1509-17.
34 Lenton KJ, Therriault H, Cantin AM, Fulop T, Payette H, Wagner JR. Direct correlation of glutathione and ascorbate and their dependence on age season in human lymphocytes. AmJClinNutr(2000),71:1194-200.
35 Huang LE, Arany Z, Livingston DM, Bunn HF. Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its alpha subunit. J BiolChem (1996), 271: 32253-9,Abstract/FREE Full Text.
36 Fratelli M, Demol H, Puype M, Casagrande S, Eberini I, Salmona M, Bonetto V, Mengozzi M, Duffieux F, Miclet E, Bachi A, Vandekerckhove J, Gianazza E, Ghezzi P. Identification by redox proteomics of glutathionylated proteins in oxidatively stressed human T lymphocytes. ProcNatlAcadSci USA (2002), 99: 3505-10, Abstract/FREE Full Text.
37 Melissa D. Shelton, P. Boon Chock, and John J. Mieyal. Antioxidants & Redox Signaling. March/April (2005), 7(3-4): 348-366.
37 doi:10.1089/ars.2005.7.348.
3g Mattson MP. Excitotoxic and excitoprotective mechanisms: abundant targets for the prevention and treatment of neurodegenerative disorders. Neuromolecular Med. (2003), 3:65-94.
39 Thomas JA, Mallis RJ. Aging and oxidation of reactive protein sulfhydryls. ExpGerontol 2001, 36:1519-1526 Cross Ref Medline Web of Science.
40 DenHertog J, Groen A, vanderWijk T. Redox regulation of protein-tyrosinephosphatases. Arch BiochemBiophys(2005), 434: 1115, [PubMed].
41 Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling. JCellSci(2004), 117:143-53.
42 Cotgreave IA, Gerdes RG. Recent trends in glutathione biochemistry. Glutathione-protein interactions: amolecular link between oxidative stress and cell proliferation? Biochemical and Biophysical Research Communications.(1998), 242: 1-9.CrossRefMedline.
43 Gilbert HF. Redox control of enzyme-activities by thiol disulfide exchange. MethodsinEnzymology.(1984), 107: 330-351.Medline.
44 Dominici S, Valentini M, Maellaro E, DelBello B, Paolicchi A, Lorenzini E, Tongiani R, Comporti M, Pompella A. Redox modulation of cell surface protein thiols in U937 lymphoma cells: the role of gamma-glutamyltranspeptidase-dependent H2O2 production and S-thiolation. FreeRadicBiolMed. (1999), 27: 623-635.CrossRefMedline.
45 Anelli T, Ceppi S, Bergamelli L, Cortini M, Masciarelli S, Valetti C, SitiaR.Sequential steps and checkpoints in the early exocytic
compartment during secretory IgMbiogenesis.EMBO J (2007),26: 4177-88, [PMC free article] [PubMed].
46 Cenci S, Sitia R. Managing and exploiting stress in the antibody factory.FEBSLett (2007), 581: 3652-7, [PubMed].
47 Xanthoudakis S, Curran T. Identification and characterization of Ref-1, anuclear protein that facilitates AP-1 DNA-binding
activity. EMBO J (1992),11: 653-665, [PMC free article] [PubMed].
48 Abate C, Patel L, Rauscher FJ, 3rd, Curran T. Redox regulation of fosandjun DNA-binding activity in vitro. Science (1990), 249:
1157-1161,[PubMed].
49 Bloom D, Dhakshinamoorthy S, Jaiswal AK. Site-directed mutagenesis of cysteine to serine in the DNA binding region of Nrf2 decreases its capacity to upregulate antioxidant response element-mediated expression and antioxidant induction of NAD(P)H:quinone oxidoreductase1 gene. Oncogene (2002), 21: 2191-200, [PubMed].
50 Hayashi S, Hajiro-Nakanishi K, Makino Y, Eguchi H, Yodoi J, Tanaka H. Functional modulation of estrogen receptor by redox state with reference to thioredoxin as a mediator. Nucleic Acids Res (1997), 25: 4035-4040, [PMC free article] [PubMed].
51 Huang LE, Arany Z, Livingston DM, Bunn HF. Activation of hypoxia-inducible transcription factor depends primarily upon redox-sensitive stabilization of its alpha subunit. J BiolChem(1996), 271: 32253-9, [PubMed].
52 Makino Y, Yoshikawa N, Okamoto K, Hirota K, Yodoi J, Makino I, Tanaka H. Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function. J BiolChem(1999), 274: 3182-8, [PubMed].
53 Toledano MB, Leonard WJ.Modulation of transcription factor NF-kappa B binding activity by oxidation-reduction in vitro.
ProcNatlAcadSci USA (1991), 88: 4328-32, [PMC free article] [PubMed].
54 Ueno M, Masutani H, Arai RJ, Yamauchi A, Hirota K, Sakai T, Inamoto T, Yamaoka Y, Yodoi J, Nikaido T. Thioredoxin-dependent redox regulation of p53-mediated p21 activation. J BiolChem(1999), 274: 35809-15, [PubMed].
55 Go YM, Jones DP. Intracellular pro atherogenic events and cell adhesion modulated by extracellular thiol/disulfide redox state. Circulation (2005),111: 2973-80, [PubMed].
56 Essex DW, Li M. Redox control of platelet aggregation. Biochemistry (2003), 42: 129-136,[PubMed].
57 Lahav J, Wijnen EM, Hess O, Hamaia SW, Griffiths D, Makris M, Knight CG, Essex DW, Farndale RW. Enzymatically catalyzed disulfide exchange is required for platelet adhesion to collagen via integrin alpha2beta1. Blood (2003), 102: 2085-2092,. [PubMed].
58 Manickam N, Sun X, Li M, Gazitt Y, Essex DW. Protein disulphideisomerase in platelet function. BrJHaematol (2008), 140: 223-229,.[PubMed].
59 Hayashi S, Hajiro-Nakanishi K, Makino Y, Eguchi H, Yodoi J, Tanaka H. Functional modulation of estrogen receptor by redox state with reference to thioredoxinasa mediator. Nucleic Acids Res (1997), 25: 4035-40, Abstract/FREE Full Text.
60 Thannickal VJ. Fanburg BL. Reactive oxygen species in cell signaling. AmJPhysiolLungCellMolPhysiol. (2000), 279:L1005-28,
[PubMed].
61 Kensaku Okamoto, Hirotoshi Tanaka, Hidesato Ogawa, Yuichi Makino, HidetakaEguchi, Shinichi Hayashi, Noritada Yoshikawa, Lorenz Poellinger, Kazuhiko Umesono, Isao Makino. Redox-dependent regulation of nuclear import of the glucocorticoid receptor. JBiolChem (1999), 274: 10363-10371, [PubMed].
62 Yuichi Makino, Noritada Yoshikawa, Kensaku Okamoto, KiichiHirota, JunjiYodoi, Isao Makino . Hirotoshi Tanaka. Direct
association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function. JBiolChem (1999), 274: 3182-8, [PubMed].
63 Zhang, Li, Purkayastha, Tang, Zhang, Yin, Bo, Liu, Cai. Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-b, NF-kB and
GnRH.(2013).http://dx.doi.org/10.1038/nature12143.
64 YonggangZhang,Wenhui Hu. NFkB Signaling Directs Neuronal Fate Decision http://www.intechopen.com/books/trends-in-cell-
signaling-pathways-in-neuronal-fate-decision/nf-b-signaling-directs-neuronal-fate-decision.
65 by Ed Yong. Almond-Sized Brain Region is Control Centre for Ageing
66 http://phenomena.nationalgeographic.com/2013/05/01/almond-sized-brain-region-is-control-centre-for-ageing/.
67 Bubici C, Papa S, Pham CG, Zazzeroni F, Franzoso G. The NF-kappaB-mediated control of ROS and JNK signaling. HistolHistopathol. (2006), 21: 69-80, Medline.
68 Гомазков О.А. Старение мозга и нейротрофины. Клеточные и молекулерные принципы нейротрофической терапии. М.: Издательство ИКАР, (2011). http://www.ibmc.msk.ru/content/monography/GomazkovOA3.pdf.
69 Liu LZ, Hu XW, Xia C, He J, Zhou Q, Shi X, Fang J, Jiang BH. Reactive oxygen species regulate epidermal growth factor-induced vascular endothelial growth factor and hypoxia inducible factor-1alpha expression through activation of AKT and P70S6K1 in human ovarian cancer cells. FreeRadicBiolMed(2006), 41:1521-33.
70 Bae YS., Kang SW., Seo MS., Baines IC., Tekle E., Chock PB., Rhee SG. Epidermal growth factor (EGF)-induced generation of hydrogen peroxide. Role in EGF receptor-mediated tyrosine phosphorylation. J BiolChem. (1997), 272:217-21. [PubMed].
71 Nkabyo YS, Go YM, Ziegler TR, Jones DP. Extracellular cysteine/cystine redox regulates the p44/p42 MAPK pathway by metalloproteinase-dependent epidermal growth factor receptor signaling. AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol (2005), 289: G70-G78, [PubMed].
72 Enwere E, Shingo T, Gregg C, et al. Aging results in reduced epidermal growth factor receptor signaling, diminished olfactory neurogenesis, and deficits in fine olfactory discrimination. J. Neurosci. (2004), 24,8354-8365.
73 Schanzer A, Wachs FP, Wilhelm D, Acker T, Cooper-Kuhn C. et al. Direct stimulation of adult neural stem cells in vitro and
neurogenesis in vivo by vascular endothelial growth factor. Brain Pathol. (2004), 14(3):237-248.
74 ShettyAK, HattiangadyB, ShettyGA.Stem. Progenitor cell proliferation factors FGF-2, IGF-1, and VEGF
exhibitearlydeclineduringthecourseofaginginthehippocampus: roleofastrocytes.Glia(2005), 51, 173-186.
75 Capsoni S, Ugolini G, Comparini A, et al. Alzheimer-like neurodegeneration in aged antinerve growth factor transgenic mice.
ProcNatlAcadSci USA. (2000), 97(12):6826-31.
76 Lichtenwalner RJ, Forbes ME, Bennett SA, etal.Intracerebroventricular infusion of insulin-like growth factor-I ameliorates the age-related decline in hippocampal neurogenesis.Neuroscienc(2001), 107, 603-613,
77 Mikhail V. Blagosklonny. Conceptual Review Paradoxes of Aging http://orphanresearch.net/journals/cc/BlagosklonnyCC6-24.pdf.
78 Marco Boccitto mail, Todd Lamitina, Robert G. Kalb.Daf-2 Signaling Modifies Mutant SOD1 Toxicity in C. Eleganshttp://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0033494.
79 Wang Y, Meng A, Zhou D. Inhibition of phosphatidylinostol 3-kinaseuncouples H2O2-induced senescent phenotype and cell
cycle arrestin normal human diploid fibroblasts. ExpCellRes(2004), 298:188-96.
80 Giorgio M, Trinei M, Migliaccio E, Pelicci PG. Hydrogen peroxide: a metabolic by-product oracommon mediator of ageing signals? Nat Rev Mol Cell Biol. (2007) Sep;8(9):722-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17700625?ordinalpos=23&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel .Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum.
81 Csiszar A, Labinskyy N, Zhao X, Hu F, Serpillon S, Huang Z, Ballabh P, Levy RJ, Hintze TH, Wolin MS, Austad SN, Podlutsky A,
Ungvari Z. Vascular superoxide and hydrogen peroxide production and oxidative stress resistance in two closely related rodent species with disparate longevity. AgingCell. (2007) Dec;6(6):783-97. Epub 2007 Oct 8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17925005?ordinalpos=21&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel .Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum.
82 Научные основы качественного долголетие и антистарение. Под редакцией А. Шарман, Ж. Жумадилова. Нья-Йорк, 2011.
83 FabrisN.Neuroendocrine-immuneinteractions: atheoreticalapproachtoageing. Arch GerontolGeriatr. (1991), 12:219-230.
84 De La Fuente M. Effects of antioxidants on immune system ageing. Eur J ClinNutr. (2002), 56:S5-S8.
85 Alexander Büerkle , GraziellaCaselliVecchio , Jacek M Witkowski , Calogero Caruso , Claudio Franceschi , ErminiaMariani, Paolo Sansoni, Angela Santoni , Giancarlo. Pathophysiology of ageing, longevity and age related diseases. Immunity&Ageing(2007), 4:4 doi:10.1186/1742-4933-44 http://vechnayamolodost.ru/pages/novoevgerontolo/patostadol9b4c.html.
86 В.И.Донцов. Структурные модели регулеции клеточного роста и новае иммуннае теорие старение. Доклады МОИП, Том 41, Секцие Геронтологии, Сборник статей. М. МОИП, Мультипринт, (2008),167 с. http://www.moipros.ru.
87 Besedovsky H., Del Rey A. Immune-neuro-endocrineinteractions: factsandhypotheses. EndocrinolRev.(1996), 17:64-102.
88 Тодоров И.Н., Тодоров Г.И.. Стресс, старение и их биохимическае коррекцие. М.. Наука, 2003. - 479 с. - ISBN 5-02-0028274 (отв. ред. С.М. Алдошин.в пер.).
89 Fabris N. Neuroendocrine-immune interactions: a theoretical approachto ageing. Arch GerontolGeriatr. (1991), 12:219-230.
90 Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство нейроиммуноэндокринологие. М. ОАО Изд. «Медицина» 2006, 384 с.
91 Анисимов В.Н. Молекулерные и физиологические механизмы старение. Санкт-Петербург, «Наука», 2008.
92 De La Fuente M. Effects of antioxidants on immune system ageing. EurJClinNutr. (2002), 56:S5-S8.
93 Rozemuller AJ, van Gool WA, Eikelenboom P. The neuroinflammatory response in plaques and amyloid angiopathy in Alzheimer's disease: therapeutic implications. Curr Drug Targets CNS NeurolDisord. (2005), 4:223-233. [PubMed].
94 Choi Y, Chen HV, Lipton SA. Three pairs of cysteine residues mediate both redox and Zn2+ modulation of the NMDA receptor. J
Neurosci (2001), 21: 392-400,. [PubMed].
95 Yun-Beom Choi, Huei-Sheng Vincent Chen, and Stuart A. Lipton, Choi Y, Chen HV, Lipton SA. Three pairs of cysteine residues
mediate both redox and Zn2+ modulation of the NMDA receptor. J Neurosci(2001), 21: 392-400, Abstract/FREE Full Text.
96 Richard I. Morimoto, Ana M. Cuervo. Protein Homeostasis and Aging: Taking Care of Proteins From the Cradle to the Grave. J Gerontol A BiolSci Med Sci. (2009) February; 64A(2): 167-70. Published online 2009 February 19. doi: 10.1093/gerona/gln071 PMCID: PMC2655025 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655025/.
97 НурмухамбетовА., МаншариповаА.Т., БалабековаМ.К., АкановА.. Влиение антиоксидантов растительного происхождение на изменение адаптивных возможностей старых животных. Вестник КазНМУ, (2012), №4, 291-5.
98 West MJ, Coleman PD, Flood DG, Troncoso JC. Differences in the pattern of hippocampal neuronal loss in normal ageing and Alzheimer's disease.Lancet. (1994), 344:769-72.
99 AraiY, TakayamaM, GondoY, InagakiH, YamamuraK, NakazawaS, KojimaT, EbiharaY, ShimizuK, MasuiY, KitagawaK, TakebayashiT, HiroseN. Adiposeendocrinefunction, insulin-likegrowthfactor-1 axis, andexceptionalsurvivalbeyond 100 yearsofage. Gerontol A BiolSci Med Sci. (2008) Nov;63(11):1209-18. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19038836?ordinalpos=2&itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel. Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSum.
100 Background: the hypothalmus and inflammation. Scientists discover how to slow down aging in mice and increase longevity Blocking a specific protein complex in the hypothalamus and injecting a hormone slow aging and cognitive decline (2013)May 3, http://www.kurzweilai.net/scientists-discover-how-to-slow-down-aging-in-mice-and-increase-longevity
УДК 616.1-06-079-08:616.432.001.12 (574)
А.Н. НУРМУХАМБЕТОВ, М.К. БАЛАБЕКОВА, А.А. АКАНОВ
Казахский национальный медицинский университет им. С.Д. Асфендиярова, г.Алматы, РК
СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПАТОГЕНЕЗ СТАРЕНИЯ ЧЕЛОВЕКА
В настоещее време не вызывает сомнение тот факт, что головной мозг, координируящий физиологические функции всех органов и тканей, евлеетсе центральным регулетором старение. В механизмах старение придаетсе большое значение функционирования гипоталамуса, как центрального регулетора нейро-эндокринной регулеции жизнедеетельности организма *1,2,3+. Нервнае система подает гипоталамусу информация о состоении организма и окружаящей среды и он координирует выработку гормонов и пептидов, регулируящих жизнедеетельность. Пожилые ляди имеят склонность продуцировать чрезмерные количества АКТГ и кортизола в ответ на стрессоры, а многие из них имеят повышенный уровень этих гормонов даже в отсутствие стрессогенных факторов *4+.
Известно, что по мере старение существенно изменеятсе
поведенческие реакции организма, лежащие в основе
высших адаптивно-приспособительных механизмов, и
одной из основных проблем пожилого возраста евлеетсе
снижение двигательно-исследовательской активности и
угасание познавательной деетельности. Так,
проведенные нами исследование показали, что по
сравнения с молодыми крысами в поведенческом
репертуаре старых крыс отмечалось угнетение
вертикальной горизонтальной двигательной
-г и
активности. Так, у старых крыс по сравнения с молодыми наблядалось статистически значимое снижение пересеченных наружных квадратов (среднее значение равно 11, против среднего значение контроле -30,5, р<0,005), снижение среднего значение числа стоек на задние лапы и их длительности и увеличение продолжительности фризинга (Р<0,05). У старых особей врожденнае реакцие пассивного избегание еркого света была более чем в 4 раза замедленной по сравнения с молодыми (р<0,05).
Во време обучение реакции активного избегание (РАИ) у старых крыс число правильных реакций избеганий было меньше, чем у молодых крыс на 50,6%, латентный период реакции избегание удлинелсе на 14,2%. Во време проверки сохранение и воспроизведение энграмм памети число реакций избеганий оставалось ниже данных молодых крыс на 65,5%, длительность
латентного периода была на 20% больше. Таким образом, у старых особей снижались как способность к обучения, так и процессы запоминание и последуящего воспроизведение энграмм памети РАИ. При этом удлинение латентного периода реакций избегание
указывает на нарушение синаптическои
передачи
нервных импульсов.
Време поиска безопасной платформы в водном
лабиринте старыми крысами в 1,6 раза статистически
значимо превышало време молодых особей (Ме=153,2,
интерквартильный размах от 131,2 до 163,8, z=-2,521,
р=0,012), что указывает на ослабление у них
пространственной памети и ориентации по внешним
ориентирам. На основании приведенных данных вполне
уместно полагать, что нарушение функционирование
ЦНС по мере старение приводит к снижения высших
адаптивно-приспособительных механизмов.
Все проевление старение до настоещего времени
объеснелись оксидативным стрессом и повреждениеми
макромолекул ДНК, белков, липидов, углеводов и
снижением активности антиоксидантной защиты *5,6+.
Вместе с тем противники свободно-радикальной теории
приводет менее аргументированные
не
экспериментальные клинические данные,
указываящие не в пользу этой теории. Так, по некоторым данным, накопление повреждений ДНК не достигаят значительного уровне, вызываящего старение *7,8+. На постмортальном материале человека и приматов не были выевлены возрастные потери нейронов в энторинальной коре или в СА1 - зоне гиппокампа, регионах, свезанных непосредственно с когнитивной функцией *9+. По данным реда авторов, антиоксиданты не показали значимого снижение возрастных заболеваний и смертности в клинических испытаниех *10,11,12+. Убедителен также тот факт, что у мышей, клонированных из едер клеток стареящих животных, не наблядались значительные повреждение при жизни *13,14+.
Следует ожидать, что свободно-радикальнае реакцие протекает по типу необратимой цепной реакции, характеризуящейсе лавинообразным
прогрессированием макромолекулерных повреждений и пероксидацией липидов клеточных мембран, которые, вызывали бы тежелые заболевание, прежде всего сердечно-сосудистой и других систем, способствуе развития преждевременного старение. Поэтому можно допустить, что большинство повреждений при оксидативном стрессе во време физиологического старение, по-видимому, напремуя свезаны со свободными радикалами лишь в начале развитие процесса и не евлеетсе следствием цепной реакции. До недавнего времени повреждение макромолекул нуклеиновых кислот, белков и липидов свезывали с
