CC BY
131
Резюме: В настоёщей работе изучены показатели метаболизма клеточных мембран мозга крыс при действии экстремальных стресс-факторов. Проведенные исследование показали, что интоксикациё крыс пестицидами на фоне перегревание крыс приводит к подавления защитной системы клеточных мембран головного мозга. Ключевые слова: мозг, эксперимент, клеточнае мембрана, метаболизм.
УДК *599.325.1:615.777.9+-08:612.273.2(001.13)
А.Н. НУРМУХАМБЕТОВ, Н.Н. РЫСПЕКОВА, М.К. БАЛАБЕКОВА, А.А. АКАНОВ
КазНМУ им. С.Д. Асфендиярова, кафедра патофизиологии, Алматы, РК
СОВРЕМЕННЫЕ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ АДАПТАЦИИ К ГИПОКСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
В статье представлены молекулярные механизмы адаптации к гипоксии, структура и функции фактора,
индуцируемого гипоксией (Нэритропоэтина. Обсуждается использование гипоксического прекондиционирования в комплексном лечении анемий
Ключевые слова: гипоксия, адаптация, фактор, индуцируемый гипоксией - Н^, эритропоэтин, анемия
Адаптациё организма к нехватке кислорода и возможность использовать феномен акклиматизации к горным условиём с лечебной целья давно привлекали внимание специалистов. Известно, что еще Гиппократ и Авиценна отправлёли своих пациентов длё лечениё в горы. В мировой литературе накоплены довольно обширные сведениё, касаящиесё основных путей приспособлениё организма к дефициту кислорода, и, тем не менее, вопрос влиёнии кислородной
недостаточности на организм продолжает оставатьсё одной из актуальных медико-биологических проблем [1-
Ис следованиёми последних лет показано, что ведущуя роль в процессах адаптации к гипоксии играет гипоксиё-индуцибильный фактор (HIF-1). Семейство HIF регулирует более 200 генов, ответственных за процессы адаптации организма, вклячаё глякозный и
энергетический метаболизм, ангиогенез, эритропоэз, гомеостаз железа, процессы пролиферации дифференцировки клеток, апоптоз, воспаление [9,10]. С.и Peyssonnaux et al. [11] предложили разделить гены, в активации которых принимает участие HIF, на три группы, в зависимости от того, какие белки кодируят эти гены. Перваё группа вклячает гены, кодируящие синтез белков, участвуящих в эритропоэзе (ЭПО, трансферин, рецептор трансферина, гемоксигеназа-1, ферропортин и др.); втораё - синтез белков, улучшаящих снабжение тканей кислородом (NO- синтаза, сосудистый фактор роста, Ngb и др.); третьё - синтез белков, необходимых длё адаптации к гипоксии (транспортеры глякозы, ферменты гликолиза и др.).
Впервые HIF, был выделен из нуклеарных экстрактов клеток гепатомы человека в 1992 г. Semenza и Wang как 50-нуклеотидный активатор транскрипции гена ЭПО [12]. Эти же авторы дали название фактору транскрипции -
Далее было показано, что HIF-I ёвлёетсё физиологическим регулётором экспрессии генов, ответственных за изменение функции клетки в условиёх гипоксии [13,14,15].
Семейство HIFs принадлежат к группе helix-loop-helix (спираль-петлё-спираль) факторов транскрипции, и у человека вклячает HIF-1a, HIF-1p, HIF-2a, HIF-2P, HIF-3a, HIF-3P. Наиболее хорошо изучены HIF-I. Альфа и бета субъединицы фактора состоёт из трех доменов: N-терминаль, образуящаё свёзи с ДНК, Pas-домен, необходимый длё гетеродимеризации, С-терминаль,
образуящаё свёзи транскрипционными
корегулёторными белками [1€з, 17]. Бета субъединица HIF экспрессируетсё постоённо, имеет важное значение в ответе организма на ксенобиотики. Функциё альфа-субъединицы регулируетсё содержанием кислорода. Показано, что HIF-3a может ингибировать две первые изоформы (HIF-1a и HIF-2a) [18+. Большинство генов, экспрессируемых при гипоксии, требуят длё активации HIF-1a [19], тогда как длё синтеза эритропоэтина необходим и HIF-2a [20].
В условиёх нормоксии происходит гидроксилирование пролиновых остатков HIF-1a и присоединение кислорода к аспарагиновому остатку вблизи С-терминали под
пролил-4-гидроксилаза-домен-содержащих ферментов (PHD). Модифицированный таким образом HIF-1a соединёетсё с белком von Hippel—Lindau (VHL), обладаящим убиквитин-лигазной активностья, и разрушаетсё в протеосомах [21]. Кислород активирует также фактор, ингибируящий HIF, который гидроксилирует аспарагин HIF-1a. Такое
гидроксилирование предотвращает свёзывание HIF-1a с гипоксиё-чувствительными элементами промоторов генов-мишеней HIF и их транскрипция [22,23]. При низком уровне кислорода HIF-1a образует активный комплекс с ß-субъединицей, в результате чего становитсё стабильным присоединёетсё гипоксиё-
чувствительным Элементам генов промоторов [24]. Ось пролил гидроксилазы (PHD) - белок фон Хиппель-Линдау
рассматриваетсё как центральный регулётор гоме остаза кислорода [24+. Показано, что HIF может активироватьсё также при фосфорилировании МАР-, PI3-, ERK-киназами [25,26].
Широко обсуждаетсё роль митохондрий в стабилизации HIF в условиёх умеренной гипоксии. По данным Bell E.L et al., комплекс III электронно-транспортной цепи митохондрий в условиёх гипоксии (1,5% О 2) генерирует активные радикалы кислорода, которые стабилизируят HIF-1a, предупреждаё гидроксилирование пролил-гидроксилазами (PHD) [27]. Указанный механизм подтверждаят эксперименты, в которых подавление образованиё активных радикалов кислорода при помощи сиртуина Sir3, приводило к снижения активности HIF-1a [28]. Снижение активности пролил-гидроксилаз под влиёнием свободных радикалов кислорода объёснёетсё превращением Fe ,2+ ёвлёящегосё активатором PHD, в Fe [29]. Второй
митохондриальный механизм стабилизации HIF-1a не зависит от образование свободных радикалов, а свезан с модулецией потребление кислорода при гипоксии в комплексе IV, что приводит к перераспределения внутриклеточного кислорода и инактивации PHD [30]. Таким образом, умеренный окислительный стресс и образование активных форм кислорода в митохондриех ингибирует пролил-гидроксилазу и стабилизирует HIF-1а, что имеет важное компенсаторное значение и может лежать в основе евлений гормезиса. Однако, Gunda Millonig et al. [31] показали, что активацие HIF-1a происходит только в ответ на снижение содержание кислорода, в условиех же стабильной гипоксии HIF-1a разрушаетсе.
В условиех нормоксии HIF может активироватьсе под действием провоспалительных цитокинов
(интерлейкина-1Р, у-интерферона, фактора некроза опухолей-а) и оксида азота [32-34]. Показано, что NO обладает разнонаправленным действием на активность HIF-1a. Так, в условиех нормоксии эндогенное образование NO вызывало аккумулеция HIF-1a, повышало свезывание HIF-1a с ДНК и активировало экспрессия генов-мишеней. Напротив, в условиех гипоксии NO ингибировал стабилизация и транскрипционнуя активность HIF-1a [35]. в экспериментах Martinez-Romero R. et al. показано, что снижение уровне NO в нейронах коры мозга мышей сопровождалось более длительной транскрипционной активностья HIF-1a за счет снижение активности фактора, ингибируяшего HIF [36].
HIF евлеетсе важным активатором синтеза эритропоэтина. Взаимодействуе с промотором гена эритропоэтина (ЭПО) и формируе транскрипционный комплекс, он вызывает экспрессия гена ЭПО [37]. Эритропоэтин евлеетсе самым важным и абсолятно необходимым регулетором эритропоэза [37-39]. ЭПО -гликопротеин, был выделен в 1977г. из мочи пациента с апластической анемией [40]. Он состоит из 165 аминокислотных остатков, имеет высокуя степень гликозилирование (на доля углеводов приходитсе 40% молекулерной массы), имеет глобулернуя трехмернуя структуру, состоещуя из четырех а-спиралей,
стабилизированных дисульфидными свеземи [41]. ЭПО циркулирует в крови (период его полураспада
составлеет 7-8 часов) и соединеетсе с рецепторами, которые в обычных условиех экспрессированы в относительно небольших количествах (~1000/клетку) на клетках - предшественницах эритропоэза. Рецептор ЭПО евлеетсе гомодимером, после свезывание с ЭПО претерпевает конформационные изменение, фосфорилируетсе с участием Jak2 киназы и инициирует каскад передачи сигнала [42]. ЭПО необходим дле пролиферации и дифференцировки клеток-предшественниц эритропоэза, таких как бурста-образуящие единицы (BFU-E) и колонии-образуящие единицы (CFU-E) [43].
Главным местом продукции ЭПО у взрослых евлеятсе почки, 10% ЭПО производите во взрослой печени. В почках ЭПО синтезируетсе в кортикальных интерстициальных клетках, расположенных редом с проксимальными канальцами [44]. В печени ЭПО синтезируетсе гепатоцитами и интерстициальными клетками, которые локализуятсе вокруг центральной вены [45]. В условиех гипоксии количество клеток,
продуцируящих ЭПО, увеличиваетсё. Экспрессиё мРНК ЭПО обнаружена также в нейронах и глиальных клетках мозга, в ткани легких, сердечной мышце, селезенке, остеобластах, волосёных фолликулах. Эти клетки не участвуят в эритропоэзе, но в условиёх гипоксии они могут вовлекатьсё в адаптивный процесс, модулируё ангиогенез *46+. Таким образом, роль ЭПО не ограничиваетсё стимулёцией пролиферации и дифференцировки предшественников эритроцитов. У мышей, лишенных гена ЭПО или его рецептора, не только нарушаетсё эритропоэз и созревание эритроцитов, но и выёвлёятсё пороки развитиё сердца, сосудов, повышаетсё апоптоз клеток мозга [47]. ЭПО-рецепторы экспрессируетсё во многих органах и тканёх, вклячаё головной мозг, матку, ёичники, ёйцеводы и семенники, эндотелий сосудов, гладкомышечные клетки, сетчатку глаза. ЭПО регулирует поступление кальциё в клетки, синтез нейротрансмиттеров, нервнуя трофику [47,48], что позволёет предполагать об участии ЭПО в высших механизмах адаптации организма. Показано, что экзогенный ЭПО in vitro стимулирует пролиферация, дифференцировку эндотелиальных клеток и повышает их жизнеспособность [49,50]. Рецепторы на неэритроидных клетках обладаят слабой аффинностья, требуят большой концентрации ЭПО и возможного участиё других партнеров [51]. Недавними исследованиёми было показано, что ЭПО подавлёет синтез гепсидина в печени - белка, ингибируящего выход железа из макрофагов и всасывание железа в желудочно-кишечном тракте [52]. С одной стороны, это дает возможность использовать железо в эритропоэзе, с другой стороны, предупреждает развитие
гемохроматоза.
В 2000 г. Burmester T et al. идентифицировали белок нейроглобин (Ngв), относёщийсё к семейству глобинов [53]. Он состоит из 151 аминокислоты, экспрессируетсё, главным образом, в нейронах центральной и периферической нервной системы и сетчатке глаза. Предполагаетсё, что Ngв участвует в транспорте и депонировании кислорода за счет железосодержащего порфиринового кольца *54+, нейтрализует активные радикалы кислорода и NO, предупреждает апоптоз нейронов [55]. Haines B. et al. на культуре клеток мыши HN33 доказали, что содержание нейроглобина регулируетсё HIF-1a. В клетках с нокдауном гена HIF-1a уровень Ngв снижаетсё, при сверхэкспрессии гена HIF-1a содержание Ngв возрастает [56]. HIF участвует в обмене железа. Снижение запасов железа в клетке приводит к угнетения активности пролил-гидроксилаз, что, в своя очередь, сопровождаетсё повышением активности HIF [57]. HIF активирует синтез трансферрина, рецептора трансферрина, церулоплазмина, гемоксигеназы и ферропортина, подавлёет синтез гепсидина, что обеспечивает повышение всасываниё железа в кишечнике, доставку железа в красный костный мозг и активация эритропоэза [57]. HIF дает возможность клеткам адаптироватьсё к условиём гипоксии, обеспечиваё переклячение окислительного фосфорилированиё на анаэробный гликолиз. Это обеспечиваетсё активацией генов GLUTI и GLUT4, повышаящих поступление глякозы в клетки, ферментов фосфофруктокиназы, альдолазы,
лактатдегидрогеназы, пируватдегидрогеназы,
митохондриальной протеазы LON, ограничиваящей образование свободных радикалов в митохондриех [58]. Таким образом, исследование последних лет создали совершеннуя доказательнуя теоретическуя базу дле использование гипоксической тренировки (дле коррекции состоение здорового человека) и гипокситерапии (лечение и реабилитацие больных) в клинической практике. Поскольку гипоксие евлеетсе клячевым механизмом развитие большинства патологических процессов и болезней, тренировка гипоксией с целья увеличение функциональных резервов компенсаторных антигипоксических реакций рассматриваете как один из основных немедикаментозных способов адаптационной медицины [59]. Сформировавшеесе в процессе адаптации к гипоксии новое функциональное состоение охватывает все органы и ткани организма и обеспечивает повышение резистентности ко многим другим факторам, т.е. развиваетсе эффект перекрестной адаптации [60]. Историе применение в лечебных целех гипобарической гипоксии, которае евлеетсе важнейшим терапевтическим фактором горного климата, насчитывает тысечелетие и продолжает привлекать внимание ученых и в настоещее време *61+. Еще в работах Сиротинина Н.Н. [62] были получены данные о положительном действии ступенчатой горной адаптации (подъем в горы с остановками на высотах 2000, 3000, 3700, 4300 м над уровнем море с пребыванием на каждой высоте около недели и более) на состоение больных бронхиальной астмой, лейкозом [62,63]. Показана эффективность высокогорной адаптации дле повышение устойчивости к инфекционным агентам [64]. Многолетнее практическае деетельность высокогорного стационара в Киргизии, созданного на перевале Туе-Ашу (3200 м), позволила обосновать применение гипобарической гипоксии как эффективного метода в лечении бронхиальной астмы, аллергических артритов, аллергических дерматитов [65,66]. Доказано благоприетное влиение адаптации к гипоксии у больных ишемической болезнья сердца *67-70+, артериальной гипертензией *71+. Г.А. Захаров и соавт. изучали механизмы саногенетического эффекта адаптации к гипобарической гипоксии при развитии катехоламинового кардионекроза *72+. Результаты их исследований свидетельствовали о том, что в процессе горной адаптации происходило улучшение деетельности ЦНС, умеренное возбуждение высших вегетативных центров, уменьшение реактивности
симпатоадреналовой системы, увеличение синтеза простациклина и торможение тромбоксана, увеличивалось кровоснабжение миокарда, содержание миоглобина, нормализовалось свертывание крови, снижалось свободно-радикальное окисление и активировалась антиоксидантнае защита. Пшенникова М.Г. и соавторы показали, что
предварительнае адаптацие крыс линии Вистар к гипоксии уменьшала нейродегенеративное повреждение мозга, вызванное введением нейротоксического препарата Abeta. При оценивании тестов условного рефлекса пассивного избегание (УРПИ) и «открытое поле» (ОП) выеснилось, что у животных в меньшей степени страдали процессы памети и когнитивные функции мозга, в меньшей степени активировались процессы ПОЛ [73]. Dogdong Li et а1. изучали воздействие умеренной гипоксии на культуру клеток коры мозга
крыс. Результаты их исследований свидетельствуят о том, что умереннае гипоксие повышает устойчивость нейронов к повреждения при ишемии, реперфузии и эксайтотоксичности [74].
Показана эффективность высокогорной гипоксии у больных с депрессиеми кроветворение [75]. С.М. Маматова [76] впервые применила природный климат высокогорье у детей с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и показала ее положительное воздействие. Исмаилова А.З. и соавт. показали, что при пребывании в условиех высокогорье у пациентов с апластической анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой на 40-е сутки повышаетсе содержание гемоглобина и эритроцитов [77]. Исследование в условиех высокогорье, а также в декомпрессионной барокамере показали, что устойчивость организма к кислородному голодания повышаетсе независимо от того, евлеетсе ли гипоксическое воздействие непрерывным в течение определенного времени или действует периодически [67]. Было также показано, что степень повышение устойчивости к гипоксии в результате высокогорной адаптации существенно не отличаетсе от таковой при барокамерных подъемах на те же "высоты" и с той же продолжительностья [78]. Цыганова Т.Н., Бобровицкий И.П. сравнили эффективность лечение
железодефицитной анемии в условиех горного курорта Приэльбрусье (гипобарическае гипоксие) и после адаптации к гипоксии в курсе интервальной гипоксической тренировки (ИГТ) в г. Москве (нормобарическае гипоксие) [79]. После месечного пребывание в поселке Терскол, содержание гемоглобина в крови увеличилось с 112±1,7 до 128±1,9 г/л, количество эритроцитов - с 3,4 до 4,56 х 10 /л, кислороднае емкость крови - со 146±2,31мл/л до 166±2,6мл/л. После курса ИГТ отмечалось повышение содержание гемоглобина в крови на 12,1±1,2 мл/л, кислородной емкости на 16,36±1,63 мл/л, повышение скорости транспорта кислорода артериальной кровья на 10,3±0,8%, улучшались показатели центральной гемодинамики. Т.В. Серебровскае и соавт. исследовали влиение периодических нормобарических гипоксических тренировок на гемопоэтические стволовые клетки периферической крови мужчин-добровольцев [80]. Было выевлено, что в течение недели после прекращение тренировок в периферической крови снижалось содержание гемопоэтических стволовых клеток. По мнения авторов, данный феномен свезан с переходом стволовых клеток в ткани, что повышает их регенерационный потенциал.
Данные литературы свидетельствуят о положительном влиении гипоксического прекондиционирование в комплексном лечении анемий. В то же време нет данных о влиении нормо- и гипобарической гипоксии на течение металлиндуцированных анемий. Между тем, в последние годы в этиологии анемий определеннае роль отводитсе воздействия солей тежелых металлов *81-83]. Поскольку важным фактором патогенеза металлиндуцированных анемий евлеетсе подавление эритропоэза [83,84], большое значение в коррекции таких анемий имеят стимулеторы эритропоэза. Эксперименты Kunikazu Tanji et al. показали, что астроциты человека в условиех гипоксии экспрессируят ген металлотионеина (МТ) [85]. Металлотионеины
обеспечиваят адаптация клеток к
металлиндуцированным повреждением, свезываят соли тежелых металлов [86], участвуят в антиоксидантной защите [87], участвуят в развитии, дифференцировке и апоптозе клеток *88+, повышаят устойчивость к гипоксии [89,90]. Kojima I et al. при ишемии почек выевили, что повышение содержание МТ в клетках почек стабилизировало HIF и активировало гены-мишени дле HIF (HIF-HRE) [91]. Murphy BJ et al. показали взаимосвезь между металл-чувствительным фактором транскрипции (MTF-1) и HIF-1a. В условиех гипоксии HIF-1a
взаимодействует с MTF и евлеетсе коактиватором транскрипции гена МТ-1. Предполагаетсе, что ассоциацие этих важных факторов транскрипции в мультипротеиновом комплексе представлеет собой общуя стратегия регулеции гипоксие-индуцибильных генов в норме и патологии [92].
Таким образом, гипоксическое прекондиционирование может уменьшать повреждаящее действие солей тежелых металлов на систему крови и евлетьсе одним из методов патогенетической коррекции
металлиндуцированных анемий.
6
7
8
9
10
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Chaillou T, Koulmann N, Meunier A et al. Effect of hypoxia exposure on the phenotypic adaptation in remodeling skeletal muscle submitted to functional overload // Acta Physiol (Oxf)- 2013. - doi: 10.1111 / apha. 12110. PMID: 23621297 [PubMed]
2 Faiss R, Léger B, Vesin JM. et al. Significant molecular and systemic adaptations after repeated sprint training in hypoxia.// PLoS One. - 2013.- Vol.8 -e56522. doi: 10.1371/journal.pone.0056522. Epub 2013 Feb 20 PMID:23441597
3 Kurhaluk N, Tkachenko H, Nosar V. The effects of intermittent hypoxia training on mitochondrial oxygen consumption in rats exposed to skeletal unloading // Ann Clin Lab Sci. - 2013. - Vol. 43, N 1. - P. 54-63
4 Wang Z, Si LY. Hypoxia-inducible factor-1a and vascular endothelial growth factor in the cardioprotective effects of intermittent hypoxia in rats// Ups J Med Sci.-2013. - Vol. 118,N.2. - P.65-74. doi: 10.3109/03009734.2013.766914. Epub 2013 Feb 26. [PubMed - in process]
5 Захаров Г.А., Мищенко И.К., Филипченко Е.Г . и др. Гипертрофиё миокарда в горах. - Бишкек, 2012. - 171 с. Пристром М.С., Байда А.В., Семенков И.И. и соавт. Влиёние адаптации к гипобарической гипоксии на микроциркулёция у больных артериальной гипертензией // Медицинские новости. - 2009. - №8.- С.55-58
Игнатенко Г.А. Современные возможности адаптационной медицины // Здоров' è УкраЫи. - 2008. - № 11. - С. 56-57 Тухватшин Р.Р. Гипоксиè. Адаптациè, патогенез, клиника: монографиè. - С-Пб., 2000. - 383 с.
Ryo Takahashi, Chie Kobayashi, Yukihiro Kondo et al. Subcellular localization and regulation of hypoxia-inducible factor-2a in vascular endothelial cells // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2004. -Vol. 317, Issue 1. -P.84-91. Yoon D, Pastore YD, Divoky V et al. Hypoxia inducible factor I deficiency results in dysregulated erythropoiesis signalling and iron homeostasis in mouse development // J Biol Chem. - 2006. - Vol. 281. - P. 25703-25711.
11 Peyssonnaux C., Nizet V, Johnson Randall S. Role of the hypoxia inducible factors in iron metabolism // Cell Cycle. - 2008. - Vol 7, Issue 1. - P. 28-32.
12 G.L. Semenza, G.L. Wang. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation // Mol Cell Biol.- 1992. - Vol. 12 . - P. 5447-5454.
13 G.L. Wang, G.L. Semenza. Characterization of hypoxia-inducible factor 1 and regulation of DNA binding activity by hypoxia // J Biol Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 21513-21518.
Сазонтова Т. Г.,. Жукова А.Г, Анчишкина Н.А и др. Фактор транскрипции HIF-1a, белки срочного ответа и резистентность мембранных структур в динамике после острой гипоксии // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2007, № 2. - C. 17-25.
Левина А.А., Макешова А.Б., Мамукова Я.И. и др. Регулèциè гомеостаза кислорода. Фактор, индуцированный гипоксией (HIF) и его значение в гомеостазе кислорода // Педиатриè журнал им. Г.Н. Сперанского. - 2009. - № 4, Том 88. - C. 92-97 Wei wei, Xiao Dan Yu. Hypoxia-inducible factors: Crosstalk between their protein stability and protein degradation // Cancer letters. - 2007. - Vol. 257, Issue 2. -P. 145-156. ■y-j Yang J, Zhang L, Erbel PJ et al. Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor // J Biol Chem. - 2005. -Vol. 280, N.43 - P. 36047-36054.
Y. Makino, R. Cao, K. Svensson, G. Bertilsson, M. Asman, H. Tanaka et al. Inhibitory PAS domain protein is a negative regulator of hypoxia-inducible gene expression// Nature. - 2001. - Vol.414.- P. 550-554.
Warnecke C, Zaborowska Z, Kurreck J. et al. Differentiating the functional role of hypoxia-inducible factor (HIF)-1a and HIF-2a (EPAS-1) by the use of RNA interference: Erythropoietin is a HIF-2a target gene in Hep3B and Kelly cells. // FASEB J. - 2004. -Vol.18. - P. 1462-1464.
Paliege A, Rosenberger C, Bondke A. et al. Hypoxia-inducible factor-2a-expressing interstitial fibroblasts are the only renal cells that express erythropoietin under hypoxia-inducible factor stabilization // Kidney Int. - 2010. Vol. 77. - P.312-318. 22 Xiyong Fan., Cobi j. Heijnen, Michael A. van der Kooij. The role and regulation of hypoxia-inducible factor-1a expression in brain
development and neonatal hypoxic-ischemic brain injury//Brain Research Reviews. - 2009. - Vol. 62, Issue1. - P. 99-108. 22 D. Lando, D.J. Peet, D.A. Whelan, J.J et al. Asparagine hydroxylation of the HIF transactivation domain a hypoxic switch // Science. - 2002. - Vol. 295. - P. 858-861.
P.C. Mahon, K. Hirota, G.L. Semenza.FIH-1: a novel protein that interacts with HIF-1alpha and VHL to mediate repression of HIF-1 transcriptional activity // Genes Dev. - 2001. - Vol. 15. - P. 2675-2686. 2^ Sang-Ging Ong, Derek J Hausenloy. Hypoxia-inducible factor as a therapeutic target for cardioprotection //
Pharmacology&Therapeutics. - 2012. -Vol. 136, Issue 1. - P.69-81. 25 Richard D.E., Berra E., Gothie E. et al. p42/p44 mitogen-activated protein kinases phosphorylate hypoxia-inducible factor 1alpha (HIF-1alpha) and enhance the transcriptional activity of HIF-1 // J Biol Chem. - 1999. - Vol.274. - P.32631-32637.
14
16
18
19
20
26 Minet E., Michel G., Mottet D. et al. Transduction pathways involved in Hypoxia-Inducible Factor-1 phosphorylation and activation // Free radical Biology and Medicine. - 2001. -Vol. 31, Issue 7. -P.847-855.
27 Bell E.L., Klimova T.A., Eisenbart J. et al.The Qosite of the mitochondrial complex III isrequired for the transduction of hypoxic signaling via reactive oxygen species production // J Cell Biol, - 2007. - Vol. 177, N.8. - P. 1029-1036.
28 Bell E.L, Emerling B.M., Ricoult S.J., Guarente L. SirT3 suppresses hypoxia inducible factor 1 alpha and tumor growth by inhibiting mitochondrial ROS production // Oncogene. - 2011. - Vol 30, N 26. - P. 2986-2996.
29 M.C. Simon. Mitochondrial reactive oxygen species are required for hypoxic HIF alpha stabilization. - 2006. - Vol. 588. - P. 165170.
30 Yang Jun, Staples Oliver, Thomas Luke W. et al. Human CHCHD4 mitochondrial proteins regulate cellular oxygen consumption
rate and metabolism and provide a critical role in hypoxia signaling and tumor progression // J Clin Invest. -2012. - Vol. 122, N. 2. - P. 600-611.
31 Gunda Millonig, Stephan Hegedusch, Laren Becker et al. Hypoxia-inducible factor 1a under rapid enzymatic hypoxia: Cells sense decrements of oxygen but not hypoxia per se // Free radical Biology and Medicine. - 2009. -Vol. 46, Issue 2. -P.182-191.
32 Лукьенова Л.Д., Сукоен Г.В., Кирова Я.И. О роли провоспалительных факторов, оксида азота и некоторых показателей липидного обмена в формировании срочной адаптации к гипоксии и аккумулеции Н^-1альфа// Бяллетень экспериментальной биологии и медицины.-2012.-N 11.-С.550-554.
33 Petry A, Bel Aiba RS, Weitnauer M. et al. Inhibition of endothelial nitric oxyde synthase increases capillary formation via Rac1-dependent induction of hypoxia-inducible factor-1a and plasminogen activator inhibitor-1 // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 108,N.5. - P. 849-862.
34 John J. Habbat, Hisham L. Harb. Cytokines and the regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-la // International
Immunopharmacology. - 2005. -Vol.5, Issue 3. -P. 461-483.
35 Brüne B, Zhou J. Hypoxia inducible factor-1alpha under the control of nitric oxide// Methods Enzymol. - 2007. - Vol. 435. - P. 463-478.
36 Martinez-Romero R, Canuelo A, Siles E et al. Nitric oxide modulates hypoxia-inducible factor-1 and poly(ADP-ribose) polymerase-1 cross talk in response to hypobaric hypoxia // J Appl Physiol. - 2012. - Vol. 112,N 5. - P. 816-826.
37 Bunn HF. Erythropoietin // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. -3(3):a011619. doi: 10.1101/csh perspect.a 011619
38 Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Руменцев А.Г. Эритропоэз, эритропоэтин, железо. Молекулерные и клинические аспекты. Москва, "ГЭОТАР-Медиа", 2011. - 299с.
39 Chateauvieux S., Grigorakaki C., Morceau F. Erythropoietin, erythropoiesis and beyond // Biochemical Pharmacology. -2011. -Vol. 82, Issue 10. - P. 1291-1303
40 Miyake T, Kung C.K, Goldwasser E. Purification of human erythropoietin // J Biol. Chem.- 1977. - Vol. 252, N.15. - P. 5558-5564
41 Haase V. Hypoxic regulation of erythropoiesis and iron metabolism // Am J Physiol Renal Physiol. - 2010. - Vol 299. - F1-F13
42 H. Franklin Bunn. Erythropoietin // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2013. - 3: a011619doi:10.1101/cshperspect.a011619
43 Tetsuhiro Tanaka, Masaomi Nangaku. Recent advances and clinical application of erythropoietin and erythropoiesis-stimulating
agents // Exper Cell Research. - 2012. - Vol. 318. - P. 1068-1073
44 Maxwell PH, Osmond MK, Pugh CW. et al. Identification of the renal erythropoietin-producing cells using transgenic mice // Kidney Int. - 1993. - Vol. 44. - P. 1149-1162
45 Maxwell PH, Ferguson DJP, Osmond MK et al. Expression of a homologously recombined erythopoietin-SV40 T antigen fusion gene in mouse liver: Evidence for erythropoietin production by Ito cells // Blood. - 1994. - Vol. 84. - P. 1823-1830
46 Haase V. Regulation of erythropoiesis by hypoxia-inducible factors // Blood reviews. - 2013. - Vol. 27. - P. 41-53
47 Ogunshola OO, Bogdanova AY. Epo and non-hematopoietic cells: what do we know? // Methods Mol Biol. - 2013. - Vol. 982. -
P. 13-41
48 Christian Carpara, Christian Grimm. From oxygen to erythropoietin: Relevance of hypoxia for retinal development, health and disease // Progress in Retinal and Eye Research. - 2012. - Vol.31, Issue 1. - P. 89-119
49 Bahlmannet FH, DeGroot K, Duckert T. et al. Endothelial progenitor cell proliferation and differentiation is regulated by erythropoietin // Kidney Int. - 2003. - Vol. 64. - P. 1648-1652
50 Chen J, Connor KM, Aderman CM, Smith LE. Erythropoietin deficiency decreases vascular stability in mice // J Clin Invest. -2008. - Vol.118. - P. 526-533.
51 Brines M. The therapeutic potential of erythropoiesis-stimulating agents for tissue protection: A tale of two receptors // Blood Purificat. - 2010. - Vol. 29. - P. 86-92.
52 Robach P, Recalcati S, Girelli D et al. Serum hepcidin levels and muscle iron proteins in humans injected with low- or high-dose erythropoietin. // Eur J Haematol. - 2013. - doi: 10.1111/ejh.12122.
53 Burmester T, Weich B, Reinhardt S, Hankein T. A vertebrate globin expressed in the brain. // Nature. - 2000. - Vol.407. - P.520-523
54 Giulio C.DI , Bianchi G., Cacchio M., L. Artese et al. Neuroglobin, a new oxygen binding protein is present in the carotid body and increases after chronic intermittent hypoxia // Advances of experimental medicine and biology. - 2006. - Vol. 580. - P. 1519
55 Hua S, Antao ST, Corbett A, Witting PK. The significance of neuroglobin in the brain. // Curr Med Chem. - 2010. - Vol.17, N.2. -P. 160-172
56 Haines B, Demaria M, Mao X et al. Hypoxia-inducible factor-1 and neuroglobin expression // Neurosci Lett. - 2012. - Vol. 514, N. 2. - P. 137-140
57 Peyssonnaux C., Nizet V, Johnson Randall S. Role of the hypoxia inducible factors in iron metabolism // Cell Cycle. - 2008. - Vol 7, Issue 1. - P. 28-32
58 Sang-Ging Ong, Derek J Hausenloy. Hypoxia-inducible factor as a therapeutic target for cardioprotection //
Pharmacology&Therapeutics. - 2012. -Vol. 136, Issue 1. - P.69-81
59 Солкин А.А., Белевский Н.Н., Кузнецов И.И., Николаева А.Г. Основные механизмы формирование защиты головного мозга при адаптации к гипоксии // Вестник ВГМУ. - 2012. - Том 11, № 1. - С. 6-14
60 Меерсон, Ф.З. Адаптационнае медицина: механизмы и защитные эффекты адаптации / Ф.З. Меерсон. - М: Hypoxia Medical Lxd, 1993.-331 с.
61 Zhou JJ, Wei Y, Zhang J et al. Chronic intermittent hypobaric hypoxia prevents cardiac dysfunction through enhancing
antioxidation in fructose-fed rats // Can J Physiol Pharmacol. - 2013. - Vol. 91 (5). - P. 332-337.
62 Сиротинин Н.Н. О лечебном и профилактическом действии высокогорного климата // Труды конф. по высокогорья и холодовой травме. - Фрунзе: Илим, 1962. - С. 3-10.
63 Сиротинин Н.Н., Антоненко В.Т., Романова А.Ф. и др. Влиение высокогорье на гематологические показатели больных хроническим лейкозом // Врачебное дело. - 1973. - N 7. - С. 40-42.
64 Сиротинин Н.Н. О влиении разреженного атмосферного воздуха на течение инфекции // Врачеб. дело. - 1951. - N 2. - С.
1107-1112.
65 Миррахимов М.М. Лечение внутренних болезней горным климатом. - Л.: Медицина, 1977.- 208 с.
66 Миррахимов М.М., Успенскае Е.П., Федосеев Г.Б. Бронхиальнае астма и ее лечение гипобарической гипоксией. - Л.: Медицина, 1983. - 197 с.
67 Меерсон Ф.З., Твердохлиб В.П., Боев В.М., Фролов Б.А. Адаптацие к периодической гипоксии в терапии и профилактике.
- М.: Наука, 1989. -70 с.
68 Meerson Felix Z., Gomzakov Oleg A., Shimkovich Maria V. Adaptation to high altitude hypoxia as a factor preventing development of myocardial ischemic necrosis // American Journal of Cardiology. -1973. -Vol.31, Issue 1. - Р. 30-34
69 Меерсон Ф.З., Малышев И.Я. Феномен адаптивной стабилизации структур и защита сердца. - М., 1993. -220 с
70 Мейманалиев Т.С. Ишемическае болезнь сердца и легочное сердце в горных условиех (Эпидемиологие и профилактика): автореф. канд.мед.наук. - М., 1986. -24 с.
71 Миррахимов М.М. Лечение гипертонической болезни адаптацией к высотной гипоксии // Кардиологие. - 1992. - № 7-8.
- С. 5-10
72 ЗахаровГ.А., Горохова Г.И.,. Убашева Ч.А. Генез кардионекроза в условиех среднегорье и высокогорье. - Бишкек, 2010. -
207 с
73 Пшенникова M. Г,. Попкова Е.В,. Покидышев Д.А и др. Влиение адаптации к гипоксии на устойчивость к нейродегенеративному повреждения мозга у крыс разных генетических линий // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2007, № 2. - C. 50-55
74 Dongdong Li, Tao Baj, James R. Brorson. Adaptation to moderate hypoxia protects cortical neurons against ischemia-reperfusion injury and excitotoxicity independently of HIF-1a // Experimental Neurology. - 2011. -Vol. 230, Issue 2. -P. 302-310
75 Миррахимов М.М. О лечении больных тежелыми формами малокровие и лейкозами в условиех высокогорного климата // Географическае среда и здоровье население. - Нальчик, 1970.- С. 123-125.
76 Маматова С.М. Клиническае картина и показатели гемопоэза у детей идиопатической тромбоцитопенической пурпурой
в процессе лечение а2-интерфероном и горным климатом. // Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. — Б. 2003. -21 с.
77 Исмаилова А.З.,. Макешова А.Б, Эралиева М.О. и др. Регулецие эритропоэза у больных с депрессиеми кроветворение в процессе горно-климатического лечение // Терапевтический Архив. - 2010. - № 1, Т.82,. - С. 39-42
78 Караш Я.М., Стрелков Р.Б., Чижов А.а. Нормобарическае гипоксие в лечении, профилактике и реабилитации. - М.: Медицина, 1988.- 351 с.
79 Цыганова Т.Н., Бобровицкий И.П. Лечение анемии адаптацией к гипоксии в условиех курорта Нальчик и при использовании нормобарической интервальной гипоксической тренировки // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2004. - № 2. - С. 41-42
80 Серебровскае Т.В., Никольский И.С., Ищук В.А., Никольскае В.В. Адаптацие человека к периодической гипоксии:
влиение на гемопоэтические стволовые клетки и иммуннуя систему // Вестник международной академии наук (русскае секцие). - 2010. - № 2.- С. 12-18
81 Hmwe Kyu, Katholiki Georgiades, Michael H. Boyle. Biofuel Smoke and Child Anemia in 29 Developing Countries: A Multilevel Analysis // Annals of Epidemiology. - 2010. - Vol. 20, Issue 11, P. 811-817. 82
83 Faheen Shah, Sasneem Gul Kazi, Hassan, Imran Afridi, Jameel Ahmed Baig et al. Environmental exposure of lead and iron deficit anemia in children age ranged 1-5 years: A cross sectional study // Science of The Total Environment. - 2010. - Vol 408, Issue 22. - Р. 5325-5330
84 Maqusood Ahamed, Mohd Javed Akhtar, Sanjeev Verma et al. Environmental lead exposure as a risk for childhood aplastic anemia // Bioscience Trends. - 2011. - Vol. 5, Issue 1. - P. 38-43
85 Нурмухамбетов А.Н. Патогенетические основы техногенных поражений систем организма // Материалы Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы патофизиологии». - Алматы, 2008. - С. 10-19
86 Kunikazu Tanji, Yoshifumi Irie, Yoko Uchida et al. Expression of metallothionein-III induced by hypoxia attenuates hypoxia-induced cell death in vitro // Brain Research. -2003. -Vol. 976, Issue 1. - Р. 125-129
87 Ding Zhang, Jianfeng Gao, Kerong Zhang et al. Effects of Chronic Cadmium poisoning on Zn, Cu, Fe, Ca and Metallothionein in liver and Kidney of rats // Biological trace elementary research. - 2012 Vol. 149 num 1. -Р. 57-63
88 N. Futakawa, M. Kondoh, S. Ueda et al. Involvement of oxidative stress in the synthesis of metallothionein induced by mitochondrial inhibitors // Biol. Pharm. Bull. - 2006. - Vol 29. -P 2016-2020
89 Klein Jon B., Guang-Wu Wang, Zhanxiang Zhou et al. Inhibition of Tumor Necrosis factor - a-dependent Cardiomyocyte apoptosis by metallothionein // Cardiovasculae toxicology. - 2002. - Vol. 2, № 3. - P.2009-2017
90 Singh M., Shukla D., Thomas P et al. Hypoxic preconditioning facilitates acclimatization to hypobaric hypoxia in rat heart //
Pharm Pharmacol. - 2010. - Vol. 62, N. 12. - P/ 1729-1739
91 Shukla D., Saxena S., Jayamurthy P. et al. Hypoxic preconditioning with cobalt attenuates hypobaric hypoxia-induced oxidative
damage in rat lungs // High Alt Med Biol. - 2009. - Vol. 10, N.1. - P. 57-59
92 Kojima I, Nanaka T, Inagi R. et al. Metallothionein is upregulated by hypoxia and stabilizes hypoxia-inducible factor in the kidney // Kidney Int. - 2009. - Vol. 75, N. 3. - P. 268-277
93 Murphy BJ, Kimura N, Sato BG et al. Metallothionein induction by hypoxia involves cooperative interactions between metal-responsive transcription factor-1 and hypoxia-inducible transcription factor-1 alpha // Mol Cacer Res. - 2008. - Vol. 6, N.3. - P. 483-490
Э.Н. НЦ РМ) ХАМБЕТОВ, Н.Н. РЫСПЕКОВА, М.К- БАЛАБЕКОВА, А.А. АМАНОВ
ГИПОКСИЯГА БЕЙ1МДЕЛУД1Н КАЗ1РГ1 МОЛЕКУЛАЛЫК ТЕТ1КТЕР1 (ЭДЕБИЕТТ1К ШОЛУ)
Тн шн: Ма^алада гипоксиега беРпмделудщ молекулальщ тетттер^ гипоксие тн ртктеген фактордьщ ад рылымы мен ^ызмет
кэ рсетiлген. Гипоксиелыщ жаттыгудыщ анемиены емдеу кезЫдеп ^олдануы тал^ыланган.
Тн йiндi сЭ здер: гипоксие, адаптацие, фактор, гипоксие тн ртктеген фактор - HIF, эритропоэтин, анемие
A.N. NURMUKHAMBETOV, N.N. RYSPEKOVA, M.K. BALABEKOVA, A.A. AKANOV
ADAPTATION TO HYPOXIA AS THE METHOD OF BLOOD DISEASES CORRECTION
Resume: The paper presents the molecular mechanisms of adaptation to hypoxia, the structure and function of hypoxia inducible factor (HIF) and erythropoietin, discusses the use of hypoxic preconditioning in complex treatment of anemia. Keywords: hypoxia, adaptation, hypoxia-inducible factor - HIF, erythropoietin, anemia
