CC BY
44
I
К^дП ребенка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
УДК 616.617-022.7-053.2-085.33 DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107629
Добрик О.О.1, Секунда М.О.2, Деркач 1.М.2, Горгота О.М.2, Хала^я Р.е.2, Добрик Д.С.1 1ЛьвВський нацюнальний медичний ун/верситет ¡мен Данила Галицького, м. Львв, Укра/на 2Льв!вська мська дитяча кл1ннна лкарня, м. Львв, Укра/на
^^ Я Я Я Я | ■■■ ■
Сучасн тдходи до лкування шфекцп сечових шля/iB у дiтей з урахуванням утворення бактерiальних бiоплiвок
For cite: Zdorov'ye Rebenka. 2017;12:475-85. DOI: 10.22141/2224-0551.12.4.2017.107629
Резюме. 1нфекщя сечових шляхiв (1СШ) у дтей е актуальною проблемою не тыьки нефрологiв, а й nedi-ampie. Устху лшуванш залежить вгд своечасноХдiагностики 1СШта адекватнойантибштикотерапИ Уpобоmi наведет особливосmi збуднишв 1СШ — утворення бета-лактамаз та формування бaкmepiaль-них бiоnлiвок, що на сучасному етат ускладнюють дiaгносmику та призводять до антибютикорезис-meнmносmi. На основi лтературних даних та власних спостережень обГрунтовано застосування в те-рапи 1СШ у дтей захищеного цефалоспорину IIIпоколтня Сульбактомаксу. Ключовi слова: тфекщя сечових шляхiв; бaкmepiaльнi бiоnлiвки; Сульбактомакс
Вступ
Як в1домо, iнфекцiя сечових шляхiв (1СШ) дуже поширена та займае друге-трете м1сце серед ус1х ш-фекцш дитячого в1ку, поступаючись лише захворю-ванням дихальних шляхiв та кишковим iнфекцiям. У дiтей до 2 рок1в 1СШ е найпоширешшою бактер1-альною iнфекцiею [1—3]. Зростаюча антибютикоре-зистентнiсть збудникiв вимагае швидкого, зважено-го, адекватного лiкування 1СШ з метою запобiгання хрошзацп, що призводить до рубцювання паренх1-ми нирок та розвитку хрошчно! нирково! недостат-ностi (ХНН). Тому проблема антибютикотерапи повинна привертати увагу не т1льки нефрологiв, а й педiатрiв, яким першим доводиться дiагностувати 1СШ у дiтей, та саме в1д 1х тактики залежить успiх у лжуванш.
Визначення 1СШ даеться в «Протокол! лiкування дiтей з шфекц1ями сечово! системи i туболоштер-стищальним нефритом» (наказ МОЗ Укра!ни № 627 в1д 2008 р.).
1нфекщя сечовоИ системи — м1кробно-запальне ураження оргашв сечових шлях1в без уточнення то-тчного р1вня ураження.
Шелонефрит — неспецифiчне мiкробне запален-ня нирки з переважним осередковим ушкодженням тубулоштерстищально! тканини, чашечок та миски.
Цистит — неспецифiчне мiкробне запалення слизово! оболонки сечового м1хура.
Класифiкацiя та ознаки ЮШ у дiтей
Сучасш дослщження 1СШ вважають доц1льними класифжацшш ознаки залежно в1д к1лькост1 ет-зод1в, тяжкост1 процесу, ускладнень, обтяжуючих фактор1в 1 фактор1в ризику (рис. 1) [1—3].
Як в1домо, клшчш ознаки 1СШ залежать в1д в1ку. У кл1н1чн1й картин1 в дггей раннього в1ку пе-реважають неспециф1чн1 прояви запального процесу. У молодшому в1ц1 на тл1 гшертерми можуть бути блювання 1 пронос, розлитий б1ль у живот1. Дифе-ренц1ально-д1агностичною ознакою циститу та телонефриту е наявн1сть при останньому оргашз-мено! реакцп: гшертерми, штоксикаци, лейкоцитозу з1 зсувом формули вл1во, п1двищенням ШОЕ, позитивним С-реактивним проте!ном [1—3]. За ви-значенням пед1атр1в-нефролопв, для п1елонефриту характерна тр1ада синдром1в: загальноштоксика-
© «Здоров'я дитини», 2017 © «Child's Health», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Добрик Ольга Олександрiвна, Львiвський нацiональний медичний унiверситет iMeHi Данила Галицького, вул. Пекарська, 69, м. Львiв, 79010, УкраТна; e-mail: [email protected]
For correspondence: Olga Dobrik, Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Pekarska st., 69, Lviv, 79010, Ukraine; e-mail: [email protected]
Рисунок 1. Класиф1кац1я нфекцй сечовоï системи (II з'Узд нефролопв Укра/ни, 2005)
цшний, больовий (болi в животi/попереку залежно вщ BiKy дитини), сечовий (лейкоцитурiя, бактерь yрiя тощо) [4].
У дггей раннього BiKy iзольованi прояви циститу зyстрiчаються рiдко. Основною ознакою циститу в дiтей старшого вжу е дизур1я [1, 4].
Найтяжчою 1СШ у дiтей е телонефрит, що саме i призводить до розвитку ХНН. Клжчна не-фролопя дитячого вiкy для встановлення дiагнозy пiелонефритy використовуе класифiкацiю, наве-дену в табл. 1.
Критерп встановлення дiагнозу 1СШ ввдповщ-но до настанов бвропейсь^ асощацп уролопв (EAU) 2011 р. використовуються до цього часу (табл. 2) [3, 5].
У табл. 2 наведен клшжо^агностичш ознаки вах варiантiв 1СШ. Для дiагностики 1СШ у дитини в амбулаторних умовах необхвдно дослвдити сечу на наявнiсть лейкоцитурИ та бактерiyрiï. Сеча збираеться повшстю, за умови ризику контамь
нацп i для посiвy сечi використовують середню порцiю. Для маленьких дггей застосовують спе-цiальнi пластиковi сумки, яю приклеюються до генiталiй для збору загального аналiзy. Наявнiсть бшьше шж 10 лейкоцитiв у полГ зору (для хлопчи-юв — бшьше н1ж 6) не потребуе дублювання ана-лГзу за Нечипоренком i вважаеться патогномошч-ною ознакою 1СШ. У той же час слад враховувати хибнопозитивш результати внаслвдок дефекту забору сечi (контамшащя мiкроорганiзмами сечо-приймачiв). Найбiльш частими маркерами 1СШ е штрити та лейкоцитарна естераза, вони, як правило, об'еднаш у спк-тесп (шдикаторнш смужщ), що можна використовувати для швидкост дiа-гностики амбулаторно.
Сyчаснi рекомендаций EAU 2015 року [2, 3] пропонують проведення фiзикального обстежен-ня дитини в амбулаторних умовах. Обов'язковим е огляд на наявшсть ф1мозу, зрощення статевих губ, ознак пiелонефритy, етдидимоорх^у i стигм
Таблиця 1. Класифкаця п1елонефриту в дтей (Воз'анов О.Ф., Майданник В.Г., Багдасарова 1.В., 2004) [1]
Форми nepe6ir Актившсть Функцiя нирок
— Первинний (необструк-тивний) — Вторинний (обструктив-ний, необструктивний) — Гострий — Хрошчний: а) рецидивуючий; б) латентний — Активна ст^я — Часткова клшто-лабораторна ремiсiя — Повна клшто-лабораторна ремiсiя — Збережена — Порушена — ХНН
Нозолопя Кл^чш симптоми Лабораторнi данi
Гострий цистит Дизурiя, частi болiснi сечовипускання за вiдсутностi таких проявiв протягом остан-нього мiсяця — Лейкоцитурiя > 10/мм3 — Колонiеутворюючих одиниць > 103-4/мл
Гострий неускладнений пieлонефрит Лихоманка, бть у животi або попереку за вщсутност iнших дiагнозiв i вад розвитку — Лейкоцитурiя > 10/мм3 — Колоыеутворюючих одиниць > 104/мл
Ускладненi iнфекцiï сечових шляхiв Рiзноманiтнi комбiнацiï вищезазначених симптомiв за наявностi факторiв ризику — Лейкоцитурiя > 10/мм3 — Колоыеутворюючих одиниць > 104/мл
Безсимптомна бактерiурiя Немае клiнiчних симптомiв — Лейкоцт^я > 10/мм3 — Колоыеутворюючих одиниць > 105/мл у 2 культурах, взятих з штервалом 24 год
Рецидивуючi шфекци сечовоï системи (анти-бiотикопрофiлактика) Як мiнiмум 3 етзоди неускладнених 1СШ, що пщтверджеш посiвами протягом останнiх 12 мюя^в. Тiльки для дiвчаток, якi не мають структурних або функцiональних порушень — Лейкоци^я > 10/мм3 — Колоыеутворюючих одиниць > 104/мл
Таблиця 2. Критерп д1агностики ¡нфекц1й сечовоï системи вщповщно до настанов EAU 2011 р.
розщеплення хребта (spina bifida) (наприклад, д1-лянок i3 надмiрним оволосiнням на шкiрi кришв). Вiдсутнiсть лихоманки не виключае наявност ш-фекцiйного процесу.
Методи вiзуaлiзaцli при 1СШ включають обов'язкове проведення УЗД нирок i сечового Mi-хура. Мiкцiйна цистограма п1сля першого епiзоду 1СШ хлопчикам i другого — д!вчаткам проводиться тсля консультацп нефролога, уролога в спещ-алiзованих вщдшеннях [2, 5].
На першому роц1 життя в1д 1СШ частiше страж-дають хлопчики (3,7 проти 2 % у д!вчаток), пот1м спостерiгаеться протилежне спiввiдношення [1— 3]. Проте у хлопчик1в до 3 роюв 1СШ е найбшьш частою причиною лихоманки та нередко розви-ваються на тл1 аномалш розвитку органiв сечово'' системи. Тому узгоджешсть мiждисциплiнарного п1дходу е основою для своечасно'' дiагностики й лжування iнфекцiй сечово'' системи.
В1домо, що до розвитку 1СШ у дггей призво-дить цiла низка оргашчних та функцiональних факторiв, як1 впливають на характер уродинамь ки та вимагають ранньо'' дiагностики й корекцп. Проте процес реaлiзaцii як гострих, так i хрошч-них 1СШ розгортаеться т1льки при потрапляннi та активнш да бактерiй. Найбiльш характерними патогенами е грамнегативш мiкроорганiзми, го-ловним чином кишков1 бактерп. Серед них E.coli е причиною 90 % ешзод!в 1СШ [1—4].
Особливост збудникiв iСШ на сучасному eTani
Протягом остaннiх 20 рок1в вщбулася змь на уявлень про бактерп: рaнiше ''х розглядали як строго одноклггинш оргaнiзми, а зараз — як м1-кро6н1 сп1лки, цтсш структури. Установлено, що колонп практично вс1х вид1в бaктерiй мають здатшсть до формування бaгaтоклiтинних структур: бюпл!вок (англ. Biofilm), бaктерiaльних мапв, плодових т1л тощо.
Питанню вивчення бактер!альних 61опл1вок присвячено багато повщомлень остaннiх рок1в та оглядових публжацш [6—12].
Бiоплiвкa — це мжробне угрупування, що ха-рактеризуеться клггинами, прикрiпленими до по-верхнi та одна до одно'', замкненими в матрикс синтезованих ними позаклггинних пол!мерних речовин. У 61опл1вц1 вiдбувaеться змша фенотипу бaктерiй, що виражаеться змшою пaрaметрiв зростання та експресп специфiчних генiв, форму-еться вщчуття кворуму (Quorum Sensing) — комплексу взаемодш вс1х членiв колони м1ж собою (функцп захисту, харчування, розмноження, передач! шформацп про антибютики тощо). Плiвкa включае зазвичай 15—20 % бaктерiaльноi маси й 80—85 % захисного матриксу, що знижуе стутнь впливу aнтибiотикiв i aнтисептикiв на мжрокуль-тури-мiшенi в десятки, сотш i нaвiть тисяч1 рaзiв. Б1опл1вки можна охарактеризувати як бактерп, вбудоваш у товстий слизовий шар, що складаеть-
Рисунок 2. СтадИ формування бiоплiвок у Pseudomonas aeruginosa: 1 — первинне прикрплення клтин до поверхн1; 2 — необоротне
прикрплення; 3, 4 — стадП'дозр'вання; 5 — дисперся б'юпл 'вки. Внизу кожну стад1ю
пролюстровано м1крофотограф1ями в КЛСМ
ся з цу^в i проте!шв та захищае мжрооргашзми вщ зовшшнього впливу.
Бiоплiвки можуть складатися як з одного виду бактерш чи грибiв, так i бути полiмiкробними (мiстити численш рiзноманiтнi види мжроорга-нiзмiв).
Мжрооргашзми, якi входять до складу бiоплiв-ки, iснують у двох формах: фжсованш до поверхнi та планктоннш (вiльноплаваючiй), що е субстратом поширення шфекцп з ii первинного локусу. Планктонний фенотип бактерiй зустрiчаеться лише транзиторно й у мжмальнш кiлькостi, тодi як переважно бактерiальнi популяцп являють собою бiоплiвки.
Утворення бiоплiвок — одна з основних стра-тегiй, що шдвищуе виживання бактерiй у навко-лишньому середовищi, у тому числi в органiзмi людини. Здатнiсть бактерiй формувати бiоплiв-ки — iстотний чинник патогенност та вiрулент-ностi бактерш [9].
Здатшсть мiкроорганiзмiв iснувати у складi бiоплiвок створюе великi труднощi 1х ерадикацп, оскiльки значно шдвищуеться стiйкiсть бактерiй до антибактерiальних i дезiнфiкуючих засобiв, до змiни значення рН, осмотично! сили, дп iмунного захисту органiзму-господаря, бактерiофагiв тощо [8-10, 12].
Утворення бiоплiвок вiдбуваеться так (рис. 2):
— 1-ша стадiя — адгезiя, адсорбцiя з оточую-чого середовища — оборотна фжсашя мжроорга-нiзмiв;
— 2-га стадiя — необоротна фiксацiя мiкробiв, видшення позаклiтинних полiмерiв;
— 3-тя стадiя — дозрiвання, утворення матрик-су, початок розмноження;
— 4-та стадiя — зростання, зрший матрикс захищае вiд зовшшшх впливiв;
— 5-та стадiя — диспер^, викид окремих кль тин або фрагменпв бiоплiвки, що створюють новi колони.
Формування бiоплiвок вщбуваеться швидко, оскiльки вiд цього залежить виживання мжро-opraHi3MiB. Лабораторнi дослвдження показали, що планктоннi бактерп, наприклад стафшококи, стрептококи, псевдомонади, кишкова паличка:
1) приеднуються одна до одно! протягом де-кiлькох хвилин;
2) утворюють мiцно приеднанi мжроколонп протягом 2—4 годин;
3) виробляють позакл™нш полiсахариди та стають вiдносно толерантними до бюцвддв (анти-бiотики, антисептики, дезшфектанти) протягом 6—12 годин;
4) створюють повноцiннi бiоплiвки та стають стшко резистентними до бiоцидiв та втрачають планктоннi бактерп протягом 2—4 дiб;
5) швидко вiдновлюються тсля механiчного руйнування та знову створюють зршу бiоплiвку протягом 24 годин.
Показано, що саме мжробш бiоплiвки вщповь дальнi за етюлопю та патогенез багатьох гострих i особливо хронiчних бактерiальних шфекцш у лю-дини [8, 13, 14]. Утворення бактерiальних бюпль вок спричинюе розвиток низки тяжких хрошчних захворювань, що надзвичайно складно лжуються [17]. За даними Нащонального шституту здоров'я США, понад 60 % уих мiкробних iнфекцiй люди-ни викликаш бiоплiвками [10, 11, 13, 15].
Особливу актившсть у створенш бiоплiвок ма-ють бактерп, яю рухаються за рахунок джгутикiв [12, 14, 16, 17], до яких вщноситься E.eoli. Саме до захворювань, пов'язаних iз наявшстю бiоплiвок, вщносяться 1СШ (пiелонефрит, цистит) [13—20]. На рис. 3 подано вигляд тридобово! бiоплiвки Е.соН, вкрито! полiсахаридним матриксом.
Таким чином, можна зробити висновки, що гс-нування бактерш в середиш бiоплiвок забезпечуе !м багато переваг.
Для практично! медицини особливо важливо, що бактерп в бiоплiвках мають пiдвищене виживання за присутност агресивних речовин, фак-торiв iмунного захисту та антибютиюв [13—16]. Вважаеться, що в основi пiдвищеного виживання такого бактерiального утворення лежать захиснi властивостi мукосахаридного матриксу бiоплiв-ки (екзополiмер фiзично захищае бактерiальнi клiтини вiд бактерюфапв, антитiл, фагоцитiв, за-тримуе та уповшьнюе проникнення антибiотикiв) i особливост клiтин бактерiального консорцiуму. Стiйкiсть кл™н бiоплiвок до антибактерiальних середникiв пов'язують зi зменшенням !х вшьно! поверхш за рахунок контактiв (прилипання одна до одно!) та формуванням бактерш, яю отрима-ли назву «персистери». Персистери не ростуть та не дшяться, що зумовлюе перебування хромо-соми та бiлкових систем реплжацп, репарацп та транскрипцп в штактному станi (анабiозi). Бiлки персистерiв вимикають роботу вах мiшеней дп антибютиюв, чим i опосередковують мультитоле-рантшсть до терапп (multi-drug tolerance) [20].
1нфекщя сечовоГ системи
Полiсахаридний матрикс на поверхш тридобовоГ бiоплiвки E.eoli Збшьшення х 2800
Рисунок3. Вигляд тридобовоi б'юпл'вки E.eoli на уроепиели'
У даний час тривае штенсивне вивчення причин стшкосп до антибiотикiв у бактерiй бiоплiвок. Адже антибiотики, ефективнi проти планктонних бактерiй, часто не ефективнi щодо бактерiальних бiоплiвок. Це пов'язано з тим, що рутинний вибiр антимжробних препаратiв Грунтуеться на чутливостi бактерiальноI культури, отримано! з планктонних бактерш.
Дослщжено, що додавання до бiоплiвок амшо-глiкозидiв (у випадку P.aeruginosa), амоксицилшу та клiндамiцину (для Lactobacillus acidophilus), ципро-флоксацину або метронщазолу (для E.eoli), еритро-мiцину або метронщазолу (для Gardnerella vaginalis) у максимальних концентрацiях, що можуть бути створеш, зумовлюе те, що спочатку бiльшiсть бакте-рiальних клiтин гине, однак надалi, щоб викликати загибель тих клггин, як1 вижили, концентрацго вщпо-вщного антибiотика необхiдно щдвищиги в 100—1000 разiв, що у клтчних умовах неможливо [6—13].
Тому ви61р ефективного антибiотика при бю-пл1вкових iнфекцiях е дуже обмеженим. Роботами В.В. Тец та ш. [10, 15] показано, що фторхь нолони III поколшня (особливо левофлоксацин) здатш проникати в бюпл!вки та д1яти на бактерп, як1 там знаходяться, що проявлялося зменшенням маси бюпл!вки. Також левофлоксацин здатен пригшчувати р1ст 61опл1вки основних збудниюв уроiнфекцiй, в1н проявляе актившсть як на стадп формування бюпл!вок, так i щодо сформовано! бюпл!вки. Проте застосування фторх1нолон1в у д1-тей обмежене в1ком (зг1дно з наказом МОЗ Укра!-ни № 627 в1д 2008 р. дозволено тсля 18 роюв).
У даному контекст сл1д зупинитися на мжро-61олог1чних дослiдженнях, що використовують-ся при обстеженш пацiентiв з 1СШ. Враховуючи наведенi данi про особливосп iснування збудни-к1в 1СШ, можна зробити висновки, що виявити збудника таким загальноклжчним методом, як пос1в сеч! за методом Коха, можливо лише в його планктоннш стадп, при утворенш 61опл1вки пось ви матерiалу дають негативний результат. У про-
цесi плiвкоутворення планктонна стадiя збудника тривае лише протягом перших 2 дiб вiд початку шфжування, коли дiагноз 1СШ ще, як правило, не встановлюють, або впродовж перших 2 дiб рецидиву хрошчно! 1СШ, коли з юнуючих бiоплiвок iде викид вГльноплаваючих форм бактерiй для ко-лонГзацп ново! дiлянки уроепiтелiю.
Iдентифiкувати мжроорганГзми в складi бiоплiвок дозволяють тГльки такi методи, як електрофорез в гелi та рГдинна хроматограф1я i3 флюоресцентною ri-бридизацiею in situ, етфлюоресцентна мiкроскопiя, скануюча електронна мжроскошя, конфокальна ла-зерна скануюча мжроскотя, полiмеразна ланцюгова реакцiя зi зворотною транскриптазою тощо [13, 19], яю в даний час широко не використовуються.
80
äS 60
& 40 —
■¡а 20 —
59,0
56,0 55,0 53,0
47,1 47,3
49,0
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Роки
Рисунок 4. Результати поаву сеч! в мкробюлопчнй лабораторП Льв1всько/ м'юько)' дитячоi кл¡н1чно1 л 'карш за 2009-2015 роки
У 2015 роц було дослщжено 406 oci6, видiлено 215 культур (53 %)
3,70 %
2,30 % 2
1Ш St. Epidermidis НИ Kl. Pneumoniae
□ E. Coli 1 Proteus mirabilis
НИ Streptococcus spp. В Pseudomonas aeroginosa
1 St. Aureus
Рисунок 5. Спектр видлених культур за 2015 р. у м1кроб1олог1чн1й лабораторП Льв'вськоi м'юько)' дитячоI клiнiчноi л 'карш
Зпдно з нашими рутинними мжробюлопч-ними дослщженнями за 2009—2015 роки (рис. 4), позитивш поави виявлялися лише в половинi (47,10—53,00 %) зразюв, причому E.coli видiлялася в 20,09—34,03 % посiвiв сечi, взятих у дГтей при над-ходженш у стацiонар на 3-тю — 4-ту добу вiд початку захворювання та до початку антибютикотерапп. Результати посiвiв сечi за 2015 р. наведет на рис. 5. Великий сектор St.epidermidis ми розщнювали як прояв дефекту забору матерiалу, оскГльки кГльюсть бактерiй була незначною — до 5—102-3.
E.coli в дiагностично значущiй кГлькосп займала перше мiсце, що збГгаеться iз загальновiдомими да-ними.
Ранiше вщсутшсть росту патогенно! флори в сечi вважалася артефактом, за сучасними уявленнями, цей факт цiлком вкладаеться в теорго бактерГаль-них бiоплiвок, тобто втрати вже в цей перюд про-цесу 1СШ планктонних E.coli, утворення бiоплiвки. Тому вiдсутнiсть бактерГурГ! на даному етапi хворо-би зовам не виключае наявностi збудника у сечових шляхах та вимагае бГльш зваженого пщходу до дГа-гностики та антибактерГально! терапГ!.
Виавання рГзних видГв бактерiй Гз сечi пащен-тГв упродовж хрошчно! 1СШ також вкладаеться в теорГю полГбактерГальних бГоплГвок, коли у планк-тонну форму переходять рГзнГ мГкроорганГзми.
Також нашими дослщженнями показано, що хрошзацГя 1СШ вГдбувалася при призначеннГ анти-бактерГально! терапГ! пГзнГше нГж на 3-тю добу вГд початку захворювання (рис. 6), коли вже вГдбуло-ся створення мГкробного резервуару (бюплГвки) на уроепГтелГ!.
Таким чином, можна зробити висновки, що час призначення антибактерГально! терапГ! мае важливе значення в ефективностГ терапГ! 1СШ у дГтей. Саме тому, зпдно з рекомендац1ями National Institute for Health and Clinical Excellence та шшими клшГчни-ми настановами [20—22], загальний аналГз сечГ слГд
S
¡5
Е Я t ю
Г
г
с
S
6,17*
5,3
3,6 3,34**
-
Гострий ПН Хроычний ПН, перший ешзод
1НСШ
Хрожчний ПН, останнм етзод
Рисунок 6. Призначення антибютикотерапп при 1СШ (за даними нефролопчного в1дд1лення Льв1всько1 MicbKoi дитячоi клiнiчноiл 'карн'О
Примтки: ПН — п1елонефрит; 1НСШ — ¡нфекци нижн1х сечових шлях'в; * — р = 0,08 порiвняно з хворими на гострий ПН; ** — р < 0,05 пор1вняно з хворими на хронiчний Пн при першому етзод'!.
0
Рисунок 7. Можливост л1кування п1елонефриту
проводити через 24—48 год лихоманки в дитини без видимих респраторних проявiв i3 можливютю ви-користання катетеризацИ сечового мкура.
Як показали нашi дослiдження, час обумовлюе ефективнiсть лiкування, оскiльки елiмiнувати планктоннi форми збудника простiше, нгж бакте-рiальну бiоплiвку. Однiею з особливостей бiоплiв-кових iнфекцiй е виражена штоксикащя [14—17].
Акуваня ЮШ у дiтей та вибiр антибютика
Згщно з наказом МОЗ Украши № 627 вщ 03.11.2008 «Про затвердження протоколу лiкування дiтей з шфекц1ями сечово! системи i тубулоштер-стицiальним нефритом» та настановами EAU 2015 р. [1, 2], у лжуванш першого епiзоду циститу в дггей препаратами першого вибору е фурамаг, сульфаме-токсазол/триметроприм, фурагiн, фурадонiн протягом 5 дiб, можлива профшактична терап1я в дiвчаток протягом 1—3 мюящв (одним iз перелiчених пре-парапв, але не тим, яким проводилося лiкування, або фiтопрепаратом). Гострий цистит слiд лiкувати негайно для того, щоб уникнути можливих усклад-нень. Парентеральне введення препаратiв е неви-правданим. При рецидивi циститу — консультацiя гiнеколога або уролога та лiкування у спецiалiзова-них вщдшеннях.
Для лiкування 1СШ без визначення тотки за-стосовують цефалоспорини II—III поколшня протягом 7 дшв.
Можливост для лiкування телонефриту пода-нi на рис. 7.
За наявност тяжко! 1СШ лжування здшсню-еться в умовах стащонару, в iнших випадках — амбулаторно. Основним принципом л^вання е шдиввдуальний пiдхiд. Класифiкацiю тяжко! та легко! форми 1СШ подано в табл. 3.
Таблиця 3. Кл1н1чна класиф1кац1я 1СШ удтей, за даними EAU 2015 р.
Тяжка 1СШ Легка (проста) 1СШ
— Лихоманка > 39 °С — Стiйке блювання — Тяжка дегщрата^я — Погана вщповщь на лiкування — М'яка гiпертермiя — Добре споживання рiдини — Незначне зневоднення — Добра переносимють лтування
Дитина з легкою (простою) 1СШ (цистит) може мати тшьки м'яку лихоманку, мае змогу пити та приймати лжи всередину. Дитина не зневоднена i
мае хороший оч^ваний рiвень вщповщ на тера-тю. Коли очжуеться низький рiвень вiдповiдi на тератю, дитину треба вести як таку, що мае тяжку 1СШ. Тривалють перорального лiкування при не-ускладнених 1СШ мае становити 5—7 дшв. бди-на парентеральна доза може бути використана у випадках сумнiвноï/слабкоï вiдповiдi та за умови нормально! будови сечових шляхiв. Якщо вщпо-вiдь слабка або розвиваються ускладнення, дитина повинна бути направлена в лжарню для парентерального л^вання (що свщчить про високу ймо-вiрнiсть телонефриту).
Тяжка 1СШ пов'язана з наявшстю лихоманки > 39 °C, поганим самопочуттям, персистуючим блюванням i помiрною або тяжкою дегiдратацiею. Тяжка 1СШ, що розглядаеться в Украш як нозоло-гiчна форма «телонефрит», потребуе адекватного лiкування в стащонар^ вiдновлення дефiциту рщи-ни парентеральним шляхом i вщповщного антимь кробного л^вання.
Стартова антибактерiальна терапiя телонефриту повинна тривати 10—14 дiб. За вщсутносп результа-тiв посiву сечi та антибiотикограми слiд пам'ятати, що препарат емпiричноï терапИ повинен дiяти на збудника, що найчастiше зустрiчаеться, не бути не-фротоксичним, мати переважно бактерицидний ефект, створювати терапевтичш концентраций в нирковiй паренхiмi та сечi.
Препаратами першого ряду е цефалоспорини переважно III поколшня.
Рекомендована стутнчаста терапiя, що в наш час дае позитивний клжчний результат. Перед-бачаеться використання антибютиюв з однiею дь ючою речовиною, але у формах для парентерального та ентерального використання. Наприклад, цефтрiаксон 3—4 доби внутршньовенно шфузш-но, тсля нормалiзацiï температури — цефтрiак-сон per os 7—10 дiб.
При збереженнi штоксикацИ, гшертермИ, сечового синдрому понад 3 доби проводять замiну препарату (бажано з урахуванням чутливостi).
Ефективна антибактерiальна терапiя завжди за-безпечуе устх лiкування.
Наведенi особливостi юнування бактерiй та пе-релiк препарата, зазначених у протоколi лiкування 1СШ, власний клiнiчний досвiд дозволяють зробити висновок, що час обумовлюе вибiр антибактерiаль-ного середника. Якщо в першi години захворювання можна обирати антибютик, що впливае на планк-тоннi форми збудника, то на 3-тю добу доцiльним
е призначення антибютика, що впливае на бактерь альну 6юпл1вку.
У той же час вiрулентнiсть E.eoli зумовлюеться не тшьки здатшстю до плiвкоутворення, але i здат-н1стю виробляти бета-лактамази широкого спектра (в1д 8,5 до 65 % штамiв) [18]. Висока здатнють E.eoli до утворення бета-лактамаз також може бути пояснена з позицш юнування 2 форм бактерш. 1мов1рно, 1х вид1ляють планктоннi форми до моменту утворення 61опл1вки.
Бета-лактамази та Тх значення при ЮШ
Бета-лактамази (ß-лактамази) — це група бакте-рiальних ферментiв, що здатш розривати ß-лактамне кiльце деяких антибютиюв (пенiцилiнiв, цефало-спорин1в, карбапенемiв, монобактамiв), що вщно-сяться до класу ß-лактамiв.
ß-лактамази синтезуються грампозитивними i грамнегативними бактериями, за рахунок чого щ бактерП отримують мехашзм резистентностi до да-них груп антибiотикiв. ß-лактамази розр1зняються за своею молекулярною масою, електрохiмiчними властивостями, послщовшстю амiнокислот та молекулярною структурою. Гени, що кодують синтез ß-лактамаз, знаходяться в бактерiальних хромосомах або 1х R-плазмiдах i можуть передаватись 1ншим бактериям шляхом трансдукцп або трансформацп. Саме цей факт може бути одшею з причин антибю-тикорезистентностi.
Уперше ß-лактамази були виявлеш ще в 1940 рощ при дослщженш штамiв E.coli, як1 мали здат-н1сть руйнувати молекулу пенщилшу, але значно поширилася шформац^я про ц1 ферменти у 80-х роках ХХ столитя, коли в Аргентиш, а пiзнiше в Hi-меччинi були виявленi штами Klebsiella pneumoniae, що мали здатнють iнактивувати цефотаксим усього через рж п1сля введення цього препарату в широку кл1н1чну практику.
Частина грамнегативних бактерiй, напри-клад клебсiели, мають природну стшюсть до ß-лактамних антибютиюв (унаслiдок вироблення велико! к1лькост1 хромосомних бета-лактамаз), але бшьшють бактерiй мають набуту стшюсть до ß-лактамних сполук внаслщок синтезу плазмщ-них ß-лактамаз, як1 особливо поширенi в родиш Enterobacteriaceae та перейшли в1д них на шш1 збуд-ники. Вироблення ß-лактамаз бактериями може бути обумовлене як генетичними, так i конститу-ц1йними факторами мiкроорганiзмiв, що пов'язанi 1з перенесенням генетично! шформацп плазмща-ми, а також може бути шдукованим тд впливом дл на мiкроорганiзми антибютиюв. За останнi десяти-л1ття у свт поширюються штами мiкроорганiзмiв, що виробляють ß-лактамази розширеного спектра, як1 не чутлив1 до вс1х представниюв груп пенщи-л1н1в та цефалоспоришв та малочутливi до 1нших груп антибютиюв (фторх1нолон1в, амшоглжози-д1в), 1з збереженою чутлив1стю лише до карбапене-м1в [18, 22—25]. Можливо, саме через обмш плаз-мiдами резистентност в бактерiальнiй 61опл1вц1
виробляеться антибютикорезистентшсть планктонних бактерiй при виквдд ЗСх з джерела персисту-вання для створення нових бiоплiвок, що клшчно проявляеться рецидивом 1СШ.
Даш про даю ß-лактамаз стали поштовхом до вироблення групи захищених антибютиюв у ком-бшацИ з шпбггорами ß-лактамаз. З огляду на ви-соку клiнiчну ефективнiсть та низьку токсичнiсть ß-лактамнi антибiотики е основою антимiкробноï хiмiотерапïï на сучасному етат, посгдаючи провiдне мiсце при лжуванш бiльшостi iнфекцiй.
Найчастiшими iнгiбiторами ß-лактамаз е клаву-ланова кислота та сульбактам. Сульбактам — син-тетичний препарат, що мае ß-лактамну структуру та застосовуеться разом з антибютиками груп пенщи-лiнiв та цефалоспоринiв [23—27].
За мехашзмом д^ сульбактам вiдноситься до так званих «суïцидних» iнгiбiторiв ß-лактамаз. За хiмiч-ною структурою сульбактам е похщним пенiцилi-новоï кислоти. Сульбактам мае власну антибакте-рiальну активнiсть, переважно проти Acinetobacter spp., частини роду Bacteroides, а також Neisseria gonorrhoeae [25, 26].
Сульбактам проникае в бактерiальну клгги-ну та викликае шактиващю ферментiв бактерш шляхом утворення необоротного зв'язку iз ß-лактамазами бактерiй, що призводить до аце-тилювання й наступного гiдролiзу утвореного комплексу, дозволяючи антибютику досягнути своеï мiшенi в бактерiальнiй клiтинi. Сульбактам переважно iнгiбуе хромосомальш ß-лактамази класiв А, С та частково D. Сульбактам шпбуе ферменти грамнегативних бактерш — Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides fragi-lis, Escherichia coli, а також шпбуе ß-лактамази Staphylococcus aureus. Сульбактам мае вищу стш-юсть до змши рН розчину, що означае вищу здатшсть проникати у тканини при шфекцшно-му процесс при якому ввдбуваються значш змши кислотносп середовища [25, 26].
Сульбактам швидко всмоктуеться в органiзмi тсля як перорального, так i парентерального засто-сування. Максимальна концентрацiя в кровi препарату досягаеться протягом 45—90 хвилин залежно вiд способу введення. Бюдоступшсть сульбактаму при пероральному застосуваннi становить 85 %. Сульбактам створюе висою концентрацИ в бiльшос-тi тканин оргашзму, особливо у дихальнiй та сечо-видiльнiй системах. Виводиться сульбактам з оргашзму переважно в незмшеному виглядi нирками, частково виводиться iз жовчю [24, 25].
Саме тому сульбактам застосовуеться разом з антибютиками при шфекщях сечовидшьних шляхiв.
При застосуваннi сульбактаму побiчнi ефекти, таю як дiарея, посилена перистальтика кишечника, блювання, висипання на шюр^ спостерiгаються рiд-ше, нiж при застосуванш iнших iнгiбiторiв ß-лактамаз (переважно клавуланово'ï кислоти) [25, 26].
Таким чином, синтез р-лактамаз та створення бГоплГвок E.coli можуть бути ймовГрною причиною антибютикорезистентносп в лжувант 1СШ та переходу у хрошчну форму.
Саме тому в наказГ МОЗ Укра!ни № 627 вГд 03.11.2008 «Про затвердження протоколу лГкування дГтей з шфекц1ями сечово! системи i тубулоштер-стицГальним нефритом» та в оновлених рекоменда-цГях серед препаратГв емтричного вибору в лГкуван-нГ 1СШ е захищенГ цефалоспорини III поколшня (Сульбактомакс).
АнтибактерГальна активнГсть цефалоспоринГв обумовлена гальмуванням синтезу пептидоглжа-ну — структурно! основи мжробно! стГнки. Важливо пГдкреслити, що бактерицидний ефект цефалоспоринГв реалГзуеться тГльки в процесГ росту й розмно-ження мГкроорганГзмГв, тодГ як «спочиваюча» клгти-на е невразливою до дГ! антибГотикГв.
У 1944 рощ ггалшський дослГдник Джузеппе Брот припустив, що перГодичне самоочищення стГчних вод в СардинГ! обумовлене шпбуючою ак-тивнГстю особливих мГкроорганГзмГв. У 1945 рощ був видГлений гриб Cephalosporin acremonium, що мае виражену антибактерГальну активнГсть щодо грампозитивних i грамнегативних мГкроорганГзмГв. З 1955 по 1962 р. велося активне вивчення цього гриба i продукпв його життедГяльностГ, була видГлена бактерицидна субстанцГя — цефалоспо-рин С, що стала вихщною речовиною для отри-мання структурно! основи цефалоспоринГв. У 1970 рощ лжарський свгт ознайомився з цефалексином, а в 1971 р. — Гз цефазолшом.
Цефуроксим був створений у 1970 р. та став першим середником II поколшня цефалоспоринГв.
У 1980 i 1982 рр. з'являються цефотаксим i цеф-трГаксон — ключовГ препарати III поколшня цефалоспоринГв, у 1983 рощ — цефтазидим.
Бюдоступшсть цефтрГаксону становить 100 % як при внутрГшньовенному, так i при внутрГшньо-м'язовому введенш. ПГсля одноразового внутрГшньом'язового введення 1 г цефтрГаксону максимальна концентрацГя в кровГ досягаеться про-тягом 2—3 годин тсля введення, при внутрГшньовенному введенш — до закшчення ш'екцп.
Цефалоспорини всГх генерацГй мають переваж-но нирковий шлях елГмшаци в незмГненому вигля-дь Це е найважливГшим фактом для використання !х у лжуваннГ 1СШ, але при цьому слГд враховувати функщю нирок [29, 30].
Серед побГчних ефектГв цефалоспоринГв III поколшня е здатшсть пГдвищувати активнГсть транса-мГназ, висок1 дози цефтрГаксону можуть викликати холестаз i псевдохолелтаз та впливати на виро-блення i всмоктування вГтамГну К через пригнГчен-ня кишково! мГкрофлори.
Говорячи про представниюв III поколГння цефалоспоринГв, слад звернути увагу на наявшсть в !х родинГ шпбГгорозахищених цефалоспоринГв — цефоперазону/сульбактаму та цефтрГаксо-ну/сульбактаму. Завдяки спГввГдношенню двох
Щ 0 зру^мований Сульбактам - ( Ъ
Цефтрйаксои »■ ^ ЦефтрЬюОН ^^^
^^ ^âV11^ ,1|; зе'яэування
Б нут р lui н я ч а сти на м ¡и роо рга н ¡ зму
Рисунок 8. Мехашзм дп Сульбактомаксу
на бактерП', що продукують бета-лактамази
компоненлв вдаeться досягти шактивацп бшь-шостi ß-лактамаз розширеного спектра, яю в першy чергy видшяють Enterobacteriaceae [29, 30]. Схематична дiя комбiновaного середника Суль-бaктомaксy (Mili Healthcare, Великобриташя) зо-бражена на рис. 8.
Важливо, що цефтрiaксон i сyльбaктaм не вза-eмодiють та не змiнюють фармакокшетичш по-казники один одного [30]. У той же час з огляду на побiчнi дп цефтрiaксонy комбiнaцiя з сульбакта-мом дae змогу посилити aнтибaктерiaльний ефект, не збшьшуючи дозу самого середника. Здатшсть сульбактаму зaпобiгaти шактивацп цефалоспори-шв ферментами мiкрооргaнiзмiв була пщтвердже-на в дослщженнях iз використанням резистентних штaмiв, щодо яких сульбактам виявляe синергiзм iз цефалоспоринами. Сульбактам також зв'язyeться з деякими быками, що зв'язують цефтрiaксон, тому Сульбактомакс часто виявляe бiльш виражену дiю на штами, чyтливi до цефтрiaксонy, н1ж сам цефтрь аксон. Особливiсть дп сульбактаму полягae в тому, що тд час розпаду його молекули вiдбyвaeться руй-нування ферменту цефтрiaксонaзи [33].
Вчасна терашя 1СШ зaпобiгae переходу гостро! шфекцп в хрошчну, зменшye частоту рецидивiв при хрошчних захворюваннях, тобто розривae порочне коло шфекцшного процесу та покрaщye яюсть жит-тя пaцieнтiв. Необхiдною умовою для ерадикацИ мь кробiв при лжуванш 1СШ e:
— актившсть aнтибiотикa щодо збyдникiв;
— достатня концентрац1я у вогнищi;
— пщтримка концентрацИ, що гaльмye рiст бак-терiй, протягом необхщного часу.
Таким вимогам вiдповiдae препарат Сульбактомакс (Mili Healthcare, Великобритан1я).
Дослiдження мжробюлопв Manu Chaudhary, Shailesh Kumar, Anurag Payasi, якi були виклaденi в «Journal of Microbial & Biochemical Technology» у 2013 р., показали руйнуючий вплив на бiоплiвкy E.coli низки антибютиюв, серед яких Сульбактомакс мав найнижчу мiнiмaльнy пригнiчyючy кон-центрацго (МПК) (рис. 9).
Враховуючи дш Сульбактомаксу на бета-лакта-мази та бiоплiвки (рис. 8, 9), наявшсть ш^кишно! форми, призначення цього середника e найбшьш обГрунтованим при 1СШ в умовах стaцiонaрy.
Дослiдженнями проф. Д.Д. 1ванова та доц. С.В. Кушшренко у 2010 р. показано клшчну ефек-тивнiсть Сульбактомаксу (Mili Healthcare, Велико-
1нтактна бiоnлiвка без л^вання
Бiоплiвка пiсля лiкування Сульбактомаксом
Бiоплiвка пiсля лiкування меропенемом
Бiоплiвка пiсля
лiкування пiперацилiном + тазобактамом
Лшарський МПК для бiоплiвки (мг/мл)
зааб E.coli A.baumanii E.cloacae P.aeruginosa
Сульбактомакс 32-64 0,5 4 2
Меропенем 32-128 32-128 16-64 32-128
Пiперацилiн + тазобактам 128-1024 16 32 8
Цефоперазон + сульбактам 256-512 8 8 8
Рисунок 9. Д1я антибютиюв на бактер 'альну б1опл1вку
британiя) в доз1 50—75 мг/кг дв1ч1 на добу при л1ку-ванн1 гострого п1елонефриту в 95 % дггей на 10-ту добу стушнчасто! терапи (Сульбактомакс 3—4 доби шфузшно з переходом на пероральний цефжсим) та хрон1чного шелонефриту (14-денний курс лГкуван-ня хрошчного п1елонефриту Í3 застосуванням Суль-бактомаксу у стушнчастш терапп з цефжсимом) у 85 % пац1ент1в. Сульбактомакс використовувався шфузшно в поеднанн з дезштоксикацшною тера-п1ею. Пом1рна ефективн1сть л1кування вщмГчена в 10 % пащенпв I групи i в 15 % пащентш II групи вщ-пов1дно [31]. Роботою Редько О.К. та сшвавт. про-демонстровано ефектившсть Сульбактомаксу в те-рапи шфекцшних захворювань у дiтей, у тому числГ пiелонефриту [32].
Одже, вплив захищеного цефалоспорину Сульбактомаксу (Mili Healthcare, Великобританiя), вра-ховуючи властивють E.coli утворювати ß-лактамази та бiоплiвки, в лiкуваннi 1СШ дае позитивний ефект.
Зпдно з iнструкцiею до застосування Сульбактомаксу, дiтям вiком понад 12 роюв препарат при-значаеться по 1—2 г (у перерахуванш на цефтрь аксон) 1 раз на добу (кожш 24 години). У тяжких випадках або при iнфекцiях, збудники яких мають знижену чутливють до цефтрiаксону, добову дозу можна збiльшувати до 4 г (у перерахуванш на цеф-трiаксон).
Для новонароджених до 14 днiв дозування ве-деться з розрахунку на цефтрiаксон: 20—50 мг/кг маси тша 1 раз на добу. Добова доза не мае переви-щувати 50 мг/кг маси тiла. Для недоношених дiтей дозу не коригують.
Новонародженим вiком вгд 15 днiв та дiтям вь ком до 12 рокiв дози наведен з розрахунку на цеф-трiаксон: 20—80 мг/кг маси тша 1 раз на добу. Дням iз масою тiла понад 50 кг призначають дози для до-рослих.
Загальна добова доза для дггей не мае перевищу-вати 2 г (у перерахуванш на цефтрiаксон).
Внутршньовенш введення дози понад 50 мг/кг (у перерахуванш на цефтрiаксон) здшснюються краплинно повiльно (протягом 30—60 хвилин).
Враховуючи особливостi E.coli, мехашзми дл Сульбактомаксу, доцiльне використання цього се-редника в стартовiй терапп 1СШ при гострому ше-лонефрип з вираженою iнтоксикацiею та при реци-дивi 1СШ, особливо коли при попередшх епiзодах уже був використаний цефтрiаксон.
Клiнiчнi спостереження використання Сульбактомаксу (Mili Healthcare, Великобританiя) в дозi 50— 75 мг/кг у дггей з 1СШ показали позитивний ефект у нефролопчному вщдшенш ЛьвГвсько! МДКЛ. Наш досвщ може свщчити про ефективнiсть застосування Сульбактомаксу дням раннього вГку в до-бовш дозГ до 1 г шфузшно 1 раз на добу та старшим дгтям, у яких добова доза перевищувала 1 г, двГчГ на добу в рГвних кГлькостях протягом 3—4 дГб Гз переходом на пероральний цефтрГаксон до 7—8 дГб (разом 10—14 дГб). Сульбактомакс призначався дгтям при гострому шелонефрип з вираженою штоксикащею (актившсть запального процесу III ст. [1]) та при ре-цидивГ хронГчного шелонефриту, коли при попередшх загостреннях був використаний незахищений цефтрГаксон. Розведення препарату проводилося фГзюлопчним розчином зпдно з шструкщею. Три-
валГсть ГнфузГ! становила 30 хв. Виражених побГчних реакцш, якГ б вимагали вГдмГни препарату, нами не спостерГгалося. Одночасно проводилася шфузшна дезГнтоксикацГйна терапГя за загальноприйнятими схемами. У всГх випадках спостерГгалися кишко-лабораторнГ позитивнГ змГни стану дгтей, пГдстав змГнювати антибГотик не було.
Висновки
1. ОсобливГ властивостГ збудникГв 1СШ форму-вати бюплГвки та переважання загальноклГнГчних проявГв захворювання в дГтей у дебютГ 1СШ е пщ-ставою для ц швидко! дГагностики (аналГзи сечГ в першГ 2 доби).
2. Враховуючи здатнГсть збудникГв утворювати бактерГальнГ бюплГвки та набувати антибютикоре-зистентностГ, для ефективностГ лГкування в дГтей та запобГгання хронГзацГ! ГнфекцГ! антибГотикотерапГю слщ призначати в першГ 2 доби захворювання або рецидиву 1СШ.
3. Враховуючи здатнГсть E.coli та шших ентеро-бактерГй на першому етат життедГяльностГ до синтезу бета-лактамаз широко спектра та утворення бюплГвок на другому етапГ, доцгльно для стартово! терапГ! 1СШ використовувати захищеш цефалоспо-рини III поколГння та тГ, як1 здатнГ блокувати бета-лактамази та руйнувати бГоплГвки (Сульбактомакс, Mili Healthcare, Великобритан1я).
Конфлiкт штересш. Не заявлений.
References
1. NakazMOZUkrainiN627vid 03.11.2008prozatverdzhennja Pro-tokolu likuvannja ditej z infekcijami sechovoi sistemi i tubolointersticial'nim nefritom [Order of the Ministry of Health of Ukraine N627dd 03/11/2008 about approval of the Protocol of treatment of children with urinary infections and tubulo-interstitial nephritis]. (In Ukrainian). Available from: http://www.moz.gov.ua/ua/portal/dn 20081103 627.html/
2. M. Grabe et al. Guidelines on Urological Infections, 2015. Available from: https://uroweb.org/wp-content/uploads/19-Urologi-cal-infections_LR2.pdf
3. Ivanov DD. 2015 update in treatment of urinary infections in children. Zdorov'ja Ukrajini. 2016 Suppl Urology. Nephrology. An-drology;3(7):21-2. (In Ukrainian).
4. Maidannyl VG. Pediatrija [Pediatrics]. Kharkiv: Folio; 2002. 1125 p.
5. Tekgul S, Dogan HS, Kocvara R, Nijman JM, Radmayr C, Stein R. Guidelines Associates: Silay MS, Undre S, Quaedackers J. Guideline on pediatric urology, 2012. Available from: http://uroweb. org/guideline/paediatric-urology/
6. Chernjavsky VI. Bacterial biofilms and infection (lecture). Annals of Mechnikov Institute. 2013;1:86-90. (In Ukrainian).
7. Vorobei ES, Voronkova OS, Vinnikov AI. Bacterial biofilms. Quorum sensing in bacteria in biofilms. Visnik Dnipropetrovs'kogo universitetu. Biologija. Ekologija. 2012:20(1):223-7. (In Russian).
8. Bezrodnyi BG, Petrenko OM. Biofilms of pathogenic bacteria and their role in chronicity of infectious process. Zdorov'ja Ukrajini. 2014;3:25-9 (In Ukrainian).
9. Sidashenko OI, Voronkova OS, Sirokvasha OA, Vinnikov AI. Biofilm as a specific form of bacteria organization and their role in infectious process. Visnik problem biologiji i medicine. 2013; Issue 3 (2; 103):36-41 (In Russian).
10. Tets VV. Bakterial'nye soobshhestva [Bacterial associations]. In: Tets V, editor. Kletochnye soobshhestva [Cellular associations]. Saint-Petersburg:Izdatel'stvoSPbGMU; 1998.pp. 15-73. (InRussian).
11. Maltsev SV, Mansurova GS. What is biofilm? Prirodnaja medicina. 2013;1(13):86-9. (In Russian).
12. Marushko YuV, Hyshchak TV. Biofilm formation in respiratory diseases. influence of ambroxol on airway biofilms (literature review). Zdorov'ye Rebenka. 2016;2(70):88-94. doi: 10.22141/22240551.2.70.2016.73816. (In Ukranian).
13. Petukhova IN. Role of biofilms in chronicity of urinary tract. Urologija segodnja. 2013;2:14-5. (In Russian).
14. Lagun LV, Atanasova YuV, Tapalsky DV. Formation of mi-crobial biofilms in causative agents of acute and chronic pyelonephritis. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2013;3:18-23. (In Russian).
15. Tets VV, Artemenko NK. Biofilms of agents induced urinary infections and use offluroquinolone. Consilium Medicum. 2008;10(4). (In Ukrainian).
16. Choong S, Whitfield H. Biofilms and their role in infections in urology. BJUinternational. 2000;86(3):935-41. PMID: 11069430.
17. Kumon H. Management of biofilm infection in the urinary tract. World J Surg. 2000 0ct;24(10):1193-96. PMID: 11071460.
18. Solomon Wikero, et al. Molecular characterization of extended spectrum beta-lactamase producing Escherichia coli isolates in Brong-Ahafo regional hospital, Ghana. European Scientific Journal. 2017;13(9):365-77. doi: 10.19044/esj.2017.v13n9p365.
19. Tenke P, et al. Update on biofilm infections in the urinary tract. World Journal of Urology. 2012 Feb;30(1):51-7. PMID: 21590469. PMCID: PMC4629855. doi: 10.1007/s00345-011-0689-9.
20. NICE clinical guideline [CG54]. Urinary tract infection in under 16s: diagnosis and management. 2007. Available from: https:// www.nice.org.uk/guidance/cg54Accepted: August 207.
21. Fisher DJ, Steele RW, et al. Pediatric Urinary Tract Infection. Available from: http://emedicine.medscape.com/article/969643-overview Accepted: Aug 2016.
22. Joan L Robinson, Jane C Finlay, Mia Eileen Lang, Robert Bor-tolussi and Canadian Paediatric Society, Community Paediatrics Com -mittee, Infectious Diseases and Immunization Committee. Urinary tract infection in infants and children: Diagnosis and management. Paediatr Child Health. 2014;19(6):315-9. PMCID: PMC4173959.
23. Alves MJ, Barreira JCM, Carvalho I, Trinta L, Perreira L, Ferreira ICFR, Pintado.M. Propensity for biofilm formation by clinical isolatesfrom urinary tract infections: developing a multifactorial predictive model to improve antibiotherapy. Journal of Medical Microbiology. 2014 Mar;63(pt 3): 471-7. PMID: 24430252. doi: 10.1099/jmm.0.071746-0.
24. Glava 15.4 Osnovnyeprincipy antibakterial'noj terapii[Chapter 15.4 Basic principles of antibiotic therapy]. Glava 15.4.3 Kompo-nenta "mikroorganizm"[Chapter 15.4.3 Component microorganism]. Glava 15.4.3.2 Rezistentnost' k antibiotikam [Chapter 15.4.3.2. Antibiotic resistence]. In: Belousov YB, Moiseev VS, Lepakhin VK, editors. Klinicheskajafarmakologija i farmakoterapija [Clinicalpharmacology and drug therapy]. Moscow; 1997. (In Russian).
25. Strachounski LS. Extended spectrum p-lactamases — rapidly spreading and underestimated problem. Klinicheskaja mikrobiologija i antimikrobnaja himioterapija. 2005;7(1):92-6. (In Russian).
26. Bogun LV. Beta-lactamses-inducedresistance of microorganisms and the ways for its overcoming. Novosti meditsiny i farmatsii. 2007;19(227):20-1. (In Russian).
27. Khan AU, Musharraf A. Plasmid-mediated multiple antibiotic resistance in Proteus mirabilis isolated from patients with urinary tract infection. Med SciMonit. 2004;10(11):598-602. PMID: 15507850.
28. Absalon CP, Ymele-Leki, Watnick PI. The Bacterial biofilm matrix as a platform for protein delivery. MBio. 2012;3(4):e00127-12. doi: 10.1128/mBio.00127-12.
29. Mostovoi YM. Cephalosporins: disappointments and optimism. Novosti meditsiny ifarmatsii. 2011;19(391):12-4. (In Russian).
30. Yudina LV. Role of protected cephalosporins in treatment of lower respiratory tract. Ukrains'kij medichnij chasopis. 2016;4(114):3-15. (In Russian).
31. Ivanov DD, Kushnirenko SV. Clinical experience in sulbacto-max usage for pyelonephritis treatment in children. Novosti meditsiny i farmatsii. 2010;59311):11-2. (In Ukrainian).
32. Redko OK, Zagorodnii IM, Ponor OB. Antimicrobial resistance and benefits of protected cephalosporins III generation in treatment of children. Bolezni i antibiotiki. 2011;2(05):17-9. (In Ukrainian).
33. Prescribing information for Sulbactomax. Available from: http://compendium.com.ua/info/170655/sul_baktomaks.
OTpuMaHO 16.06.2017 ■
ДобрикО.О.1, Секунда М.О.2, Деркач И.М.2, Горгота О.М.2, Халания Р.Е.2, ДобрикД.С.1 1Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, г. Львов, Украина 2Львовская городская детская клиническая больница, г. Львов, Украина
Современные подходы к лечению инфекции мочевых путей у детей с учетом образования
бактериальных биопленок
Резюме. Инфекция мочевых путей (ИМП) у детей является актуальной проблемой не только нефрологов, но и педиатров. Успех в лечении зависит от своевременной диагностики ИМП и адекватной антибиотикотерапии. В работе приведены особенности возбудителей ИМП, такие как образование бета-лактамаз и формирование бактериальных биопленок, которые на современном этапе ослож-
няют диагностику и приводят к антибиотикорезистент-ности. На основе литературных данных и собственных наблюдений обосновано применение в терапии ИМП у детей защищенного цефалоспорина III поколения Суль-бактомакса.
Ключевые слова: инфекция мочевых путей; бактериальные биопленки; Сульбактомакс
O.O. Dobrik1, M.O. Secunda2,1.M. Derkach2, O.M. Gorgota2, R.E. Chalaniya2, D.S. Dobrik1
1Danylo Halytskyi Lviv National Medical University, Lviv, Ukraine
2Lviv Municipal Children's Clinical Hospital, Lviv, Ukraine
Modern approaches to the treatment of urinary tract infection in children taking into account bacterial biofilm formation
Abstract. Urinary tract infection (UTI) in children is a topi- pede the diagnosis and lead to antibiotic resistance. Based on cal issue not only for nephrologists, but also for pediatricians. literature data and own observations, the use of Sulbactomax, a Success in the treatment depends on timely diagnosis of UTI third-generation cephalosporin, in children with UTI has been and adequate antibiotic therapy. The work presents features of substantiated.
pathogens, such as the formation of beta-lactamases and the Keywords: urinary tract infection; bacterial biofilms; Sulbac-formation of bacterial biofilms, which at the present stage im- tomax
