CC BY
77
is^^/ребёнка
Огляд лператури / Review of Literature
УДК 615.233:616.31-074:612.017-092.4 МАРУШКО Ю.В., ГИЩАК Т.В.
Нацюнальний медичний унверситет¡мен/ О.О. Богомольца, м. Ки/в, Укра/на
УТВОРЕННЯ BiOnAiBOK ПРИ PECniPATOPHM ПАТОЛОГИ. ВПЛИВ АМБРОКСОЛУ НА БiOnAiBKИ ДИХАЛЬНИХ 0AßXiB
(огляд лператури)
Резюме. У сmаmmi зроблено огляд лтератури щодо розвитку бiоплiвок у дихальних шляхах при рест-раторнш патологи та впливу на них амброксолу. Оскльки бюплiвковi тфекцп погано реагують на стандартну тератю антиботиками, хх лжування становить серйозну проблему в клжчнш практищ. Амброксол чинить гальмуючу дю наутворення та функцшнальну активтсть бюплiвки, тому е перспек-тивнимрозширення показань до його застосування в клжчнш практищ. Ключовi слова: бактерiальнi тфекцп, бюплiвки, амброксол.
Рестраторна патоло^ — актуальна проблема медицини. У наш час все частше зустрiчаються труднощi в проведенш антибактерiальноI тера-ш! — зниження ефективност застосування анти-бактерiальних препарапв в клжчнш практищ. Серед ряду причин такого становища е й утворення бiоплiвок у дихальних шляхах при рестратор-них шфекщях. Бiоплiвка — найбшьш поширена форма оргашзацп життедiяльностi мжрооргашз-мiв, що захищае !х вiд несприятливих фiзичних, хiмiчних i бiологiчних факторiв (Nenke Р. й а1., 2006; Vu В. е1 а1., 2009). Бiоплiвковi шфекцп погано реагують на стандартну тератю антибютика-ми, i !х лiкування становить серйозну проблему в клжчнш практищ.
Мета роботи — узагальнити даш щодо розвитку бiоплiвок у дихальних шляхах при ресшраторнш патологи та впливу на них амброксолу.
У складi бiоплiвки частка самих бактерш, за даними рiзних авторiв, становить вiд 5 до 35 % (Ко81ак1оИ М., 2013). 1ншу, бшьшу частину займае мiжклiтинний матрикс, що являе собою складну бiохiмiчну сумш полiсахаридiв, глiкопептидiв, нукле!нових кислот i лiпiдiв (F1emming Н.С., 2010; Те1г V.V. е1 а1., 2004; НаП^ооШеу L., 2004; Шь Ьу N. е1 а1., 2011).
Матрикс виконуе захисну роль, а також за-безпечуе бактершм можливiсть обмiнюватися «шформащею» мiж собою. Застосування засобiв скануючо! мжроскопп дозволило наочно побачи-ти неоднорщну структуру рiзних шарiв бiоплiвки,
у якiй можна видiлити транспортш й воднi кана-ли, вщзначити neBHi 3aKOHOMipHOCTi у розподiлi pi3Hrn видiв MiKpoopraHi3MiB (Yung-Hua Li, 2012). KpiM абсолютного бiологiчного синергiзму, коли продукти життeдiяльностi одного виду слугують харчовим середовищем для iншого, у бiоплiвцi спостерiгаeться й чiтко побудована взаeмодiя м1ж мiкробами, що належать до одного або рiзних ви-дiв, за допомогою спецiальних сигнальних систем. Завдяки наявностi позаклiтинних ферменпв матрикс може розглядатися як зовшшня травна система, у якш також виявляеться акумуляцiя води й харчових речовин (Kostakioti M., 2013).
Той факт, що бактерп здатнi утворювати склад-нi бактерiальнi спiльноти, був вiдомий давно, проте в 90-х роках минулого сторiччя було доведено юнування феномену колективно! поведш-ки бактерiй, який отримав назву quorum sensing (QS) — «вщчуття кворуму» (Jakobsen T.H. et al., 2011; Hall-Stoodley L. et al., 2009; Tian X., 2012; O'Toole G., 2000). Quorum sensing вщбуваеться за участi регуляторних систем за рахунок взаемодп зi специфiчними рецепторами, розташованими на
Адреса для листування з авторами: Марушко Ю.В.
E-mail: Pr-Marushko@yandex.ru
© Марушко Ю.В., Гищак Т.В., 2016 © «Здоров'я дитини», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
поверхш мембрани бактерп, такими як N-ацил-гомосериндегiдрогенази лактон (Schuster M., 2013) та iншi (Bhardwaj A.K., 2013).
Важливою особливiстю бiоплiвки е ii гетеро-геннiсть: деякi мжрооргашзми в нiй перебувають у неактивному сташ i е бiльш стшкими до дп зо-внiшнiх факторiв, iншi швидко ростуть i проду-кують компоненти матриксу (Sauer K et al., 2002; Stewart P.S., 2008).
Життевий цикл бiоплiвки мютить декiлька ста-дiй (рис. 1) (Pintucci J.P., 2010).
Формування бiоплiвки починаеться з адгезп (прилипання) бактерш до поверхнi за допомогою поверхневих адгезишв i олiгосахаридiв на клгган-них мембранах i формування мжроколонш Потiм вiдбуваеться дозрiвання бiоплiвки, що характери-зуеться синтезом матриксу й формуванням склад-них вiдносин мiж мiкроорганiзмами. Тiльки зрiла бiоплiвка починае видГляти мiкроорганiзми за сво^ меж й таким чином поширюватись на новi тери-торп.
Близько 60 % хрошчних i рецидивуючих шфек-цiй, що торпiднi до стандартное терапп, пов'язанi iз формуванням на рiзних поверхнях (передусiм на слизових оболонках) бiоплiвок (Pintucci J.P., 2010; Nazzari Е., 2015; Matthew R., 2003).
На сьогоднi доведена роль мжробних бiоплiвок в етюлогп й патогенезi багатьох гострих i хрошчних бактерiальних iнфекцiй, особливо останшх. До таких захворювань вiдносять шфекцп сечових шляхiв (Shan K.D. et al., 2004), шфекцп середнього вуха (Costerton J.M. et al., 1999), муковюцидоз (Da-vies J.C., 2009) i вентиляцшно-залежш пневмонп (Wiener-Kronish J.P., 2008), шфекцшний ендокар-дит, шфекцп протезованих клапашв, катетер-асо-цiйованi шфекцп, стоматолопчш захворювання (карiес, пародонтит, пнпвгг).
Основними бактерiями, що утворюють бю-плiвку при хронiчних захворюваннях, е S.aureus, Enterococcus, Streptococcus, Klebsiella, Pseudomonas, E.coli.
Таю бактерп, як Salmonella, E.coli, Y.entero-calitica, Listeria, Campylobacter, виявляють у складi бiоплiвок на поверхш харчових продукпв або ем-ностей для ЗСх зберiгання.
Розвиток бiоплiвки на поверхнi медичних пристроив — протезiв, катетерiв, iмплантiв — е етюпатогенетичною основою так званих девайс-асоцiйованих iнфекцiй. У Шмеччиш, де ведеться
Рисунок 1. Життевий цикл бiоплiвки
статистичний облж девайс-асоцшованих шфек-цiй, кiлькiсть подiбних захворювань перевищуе 100 000 випадкiв за рж. У Захiднiй бвроп i США щорiчно рееструеться понад 500 000 випадюв ка-тетер-асоцiйованих шфекцш
Пiдтверджено формування бiоплiвок у дгтей iз розростанням аденощних вегетацiй, особливо у випадку розвитку на ЗСх тлi рецидивуючих середнiх отитiв (Saafan M.E., 2013; Saylam G., 2010), а також при хрошчних гшерпластичних тонзилггах. Так, серед 22 дггей з повторюваними загостреннями хронiчного гшерпластичного тонзилиу бюплГвки було знайдено в 50 % випадюв, причому основним збудником був золотистий стафшокок (81,8 %) (Torretta S., 2014).
Ведомо, що вгд 67 до 78 % клшГчних ¡золяпв золотистого стафшококу можуть формувати бюплГв-ки. Серед метицилш-резистентних золотистих стафiлококiв частка бюплГвкоутворюючих штамiв доходить до 96 % (Singh R. et al., 2010).
НауковГ дослщження показали, що при хро-шчному синусит золотистий стафшокок видГля-ють у 50 % випадюв, гемофiльну паличку — у 28 % випадюв, синьогншну паличку й гриби — у 22 % (Foreman A. et al., 2009).
Формування бюплГвок за участю золотистого й ешдермального стафшококу може вщгравати виршальну роль у патогенезi остеомiелiту, сину-сипв i риносинусипв, ендокардитiв, отипв, муко-вюцидозу, септичних артритiв, хрошчно^ раново^ шфекцп.
Дослщження шституту Пастера (Францiя) у 2010 рош вперше показали, що деяю вГруси, зо-крема вГрус HTLV-1, здатш утворювати комплек-си, схож на бактерГальш бюплГвки, тим самим захищаючи себе вгд дп ¡мунно^ системи. Вивчення вГрусних бюплГвок може визначити нову терапев-тичну стратепю, що буде орГентована не тГльки на вГрус, але й на вГрусну бюплГвку.
Особливу роль вщграють бюплГвки в етюлогп та патогенезГ захворювань дихально^ системи.
Розвиток бюплГвок при муковюцидозГ обу-мовлений деякими факторами. У першу чергу вш пов'язаний ¡з попршенням мукоцилГарного кль ренсу (Ratjen F.A., 2009). Також певну роль вщ-грае шдвищена щшьшсть рецепторГв на поверхш клгшни, що здатш зв'язувати бактерп, i порушен-ня фагоцитозу бактерш ештелГальними клггана-ми (Davies J.C., 2009). Гшокая та слизовГ пробки сприяють формуванню бюплГвки, оскГльки ство-рюють несприятливГ умови для планктонних форм бактерш i сприяють ЗСх перетворенню на стшю «си-дячЬ> форми (Boucher R.C., 2004). При муковюци-дозГ найчастше у складГ бюплГвок знаходять гемо-фГльну паличку й золотистий стафшокок. Проте також зустрГчаються й шшГ бактерп. Наприклад, у 10 % хворих на муковюцидоз у бюплГвках виявляють Burkholderia cepacia (Davies J.C., 2009).
Накопичеш даш свщчать про те, що бюплГв-ки можуть вщгравати також певну роль при хро-
шчних обструктивних хворобах легень (ХОЗЛ) i бронхоектазах (Mannino D.M., 2002; Buist A.S., 2007; Lozano R., 2012).
Основними бактерiями, що входять до складу бiоплiвки при ХОЗЛ, е, як правило, H.influenzae, пневмокок i Moraxella catarrhalis (Sethi S., 2007). Механiзм формування бiоплiвки при ХОЗЛ пов'язаний з пошкодженням ештелш дихальних шляхiв через курiння тютюну або забруднення довюлля (Eldika N., 2006). Цi фактори сприяють розвитку запалення та активацп макрофагiв, ней-трофiлiв i дендритних клiтин (Brusselle G.G., 2011; Rovina N., 2013). Останне може також активувати клггини адаптивного iмунiтету й запускати авто-iмуннi механiзми, що викликають хрошчне запалення (Brusselle G.G., 2011; Dancer R., 2013).
У мокротинш пацiентiв iз ХОЗЛ вiдзначаеться високий рiвень типових для бiоплiвки ферменпв (Murphy T.F., 2005).
Як при ХОЗЛ, так i при бронхоектазп хро-нiчна iнфекцiя пiдтримуеться вiрусами грипу, P.aeruginosa, М.catarrhalis, пневмококами й золо-тистим стафiлококом (Chalmers J.D., 2013). Певну участь у формуванш бiоплiвки при бронхоектазах беруть також i нетуберкульознi мжобактерп (McNabe M., 2011; Mirsaeidi M., 2013).
Доведено, що бiоплiвки розвиваються протягом перших 48 годин ввд початку мехашчно'1 вентиля-цп легень, у 1х складi часто виявляють Acinetobacter baumannii i синьогнiйну паличку (Lambiase A., 2009).
Вентиляцiйно-асоцiйована пневмонiя е однiею з найбiльш поширених внутрiшньолiкарняних ш-фекцiй у вщщленш штенсивно'1 терапп, ll виявляють у 8—28 % пащенпв, яю отримують механiчну вентиляцiю (Di Bonito M., 2012). Сумарна частота вентиляцшно-асоцшованих пневмонiй коли-ваеться вщ 2 до 16 епiзодiв на 1000 дшв штучно! вентиляцп легень, i пiк захворюваностi спостерь гаеться м1ж 5-м i 9-м днем мехашчно'1 вентиляцП (Barbier F., 2013).
Бiоплiвковi шфекцп погано реагують на стан-дартну терапiю антибiотиками, i 1х лiкування ста-новить серйозну проблему в клшчнш практицi. У складi бiоплiвки мiкроорганiзми набувають множинно! резистентностi до антибактерiальних препаратiв i стають недоступними для клiтинних i гуморальних факторiв захисту (Pintucci J.P., 2010; Desrosiers M., 2007).
Висока стшюсть мiкроорганiзмiв бiоплiвок до антибютикотерапп пiдтверджуеться тим, що мшь мальна iнгiбуюча концентрацiя антибактерiальних препаратiв може бути в сотш й тисячi разiв вищою, н1ж для планктонних форм бактерiй (Mah T.-F.C., 2001).
Стiйкiсть до антибактерiальноi терапп в мжро-органiзмiв бiоплiвки обумовлена деюлькома факторами (H0iby N., 2010). Одним iз них е погана ди-фузiя антибiотикiв всередину бiоплiвки, унаслiдок чого концентрацiя антибютика в бiоплiвцi може
бути меншою, нiж у тканинах або кров1, i в зв'язку з цим недостатньою для ерадикацИ збудника. KpiM того, частина бактерiй всерединi 6юпл1вки перебу-вае в неактивному сташ, i тому таю бактерИ нечут-ливi до антибактерiальних препаратiв, що впли-вають на метаболiчну актившсть. Епiдемiологiчнi дослiдження доводять, що мжрооргашзми в межах одше'1 бiоплiвки можуть обмшюватися м1ж собою генетичною шформашею щодо антибютикорезис-тентностi (Donlan R.M. et al., 2002; Chebotar I.V. et al., 2012). А визначення чутливост до антибюти-юв може не вщображати чутливiсть вие! 6юпл1в-ки, оскiльки виявляеться реакцiя на антибютик активних форм збудникiв, а неактивних — зали-шаеться невщомою (Desrosiers M., 2007).
Бактерп бiоплiвки захищенi вiд основних компонента iмунiтету людини, зокрема вiд катюнних i анiонних антибактерiальних пептидiв i фагоцитозу (Vuong C., 2004).
З огляду на вищенаведеш факти в лжуванш хворих постае необхщшсть вдаватись до заходiв, що спрямоваш на запобiгання утворенню бюпль вок або 1х видалення в найближчий час пiсля утво-рення (Golub A.V., 2012).
На жаль, використання профшактично! антибь отикотерапИ з метою запобпання утворенню бю-плiвок виявилося неефективним i в даний час не рекомендуеться (Coffin S.E., 2008; Masterton R.G., 2008; Muscedere J., 2008; Torres A., 2009). А вирь шальне значення мають стратеги, спрямованi на покращання мукоцилiарного ^ренсу, вплив на iмунне запалення, вщновлення цiлiсностi слизо-вих оболонок, що запобпае адгезИ мжрооргашз-мiв до поверхш слизовох оболонки i тим самим гальмуе розвиток i поширення бiоплiвки.
В останнi роки серед препарата, що мають спе-цифiчну дiю на бiоплiвки, вiдомий мукоюнетик амброксол (Cataldi M., 2014).
Традицшно амброксол широко використо-вуеться як у терапевтичнш, так i в педiатричнiй практицi при лiкуваннi гострих i хрошчних рес-пiраторних шфекцш завдяки його властивостям добре зменшувати в'язюсть мокротиння й полег-шувати його вiдходження за рахунок збшьшення мукоцилiарного клiренсу (Cataldi M., 2014; Vare-logianni G., 2013). Дшчи як муколiтичний засiб i експекторант, вш покращуе функцiю зовшшньо-го дихання. Також вщома властивiсть амброксолу збшьшувати вмiст сурфактанту в легенях шляхом стимуляцп його продукций пневмоцитами. Амброксол здатний запобпати розвитку ресшра-торного дистрес-синдрому в новонароджених, осюльки в1льно проникае через плацентарний бар'ер i стимулюе внутрiшньоутробне утворення сурфактанту.
Амброксол шдвищуе концентрацiю антибак-тер!альних препаратiв у бронхоальвеолярному секрет й у зон1 запального вогнища в легенях (Bon-netti P., 1993), мае антиоксидантний (Zhao S.P., 2004; Nowak D., 1994) i протизапальний ефект
(Cataldi M., 2014; Zhang B., 2000; Malerba M., 2008; Snowden J.N., 2012). Амброксол чинить проти-запальний ефект шляхом декiлькох Mexam3MÎB, включаючи iнгiбування синтезу NO, дегранулящю нейтрофiлiв i iндукцiю синтезу поверхнево-актив-но'1 речовини. Цей протизапальний ефект може бути додатковим мехашзмом, що сприятливо впливае на перебiг бiоплiвкових захворювань дихальних шляхiв.
Проте останшм часом було виявлено новi влас-тивостi амброксолу, що дозволяють розширити спектр його застосування в педiатричнiй практицi, у тому чи^ i як засобу, що здатний впливати на бiоплiвки.
Нещодавно отримаш данi показують, що амброксол призводить до порушення структурно! щ-лiсностi бактерiальноï бiоплiвки (Li F., 2008). Ска-нуюча електронна мiкроскопiя продемонструвала, що пiсля 7 дшв лiкування амброксолом бiоплiв-ка, утворена P.aeruginosa, ставала тоншою i фраг-ментованою порiвняно з тою, що формувалась у контрольних умовах.
Доведено вплив амброксолу на вс етапи розвитку бiоплiвки.
M.M. Hafez та ствавт. (Hafez M.M., 2009) до-слщжували вплив рiзних муколiтикiв на бiоплiв-ку й дiйшли висновку, що амброксол порiвняно з бромгексином, хлоридом амошю й ацетатом амонiю бшьш iстотно перешкоджае бактерiальнiй адгезИ в експерименть Амброксол у низькiй кон-центрацп (2,5 нг/мл), як i ацетилцистеш, може гальмувати первинне приеднання мiкроорганiзмiв до поверхонь (Riise G.C., 2000; Hafez M.M., 2009) i, вщповщно, початковi етапи утворення бiоплiв-ки. У бiльш високих концентрацiях амброксол мае здатнiсть безпосередньо дiяти на бiоплiвку, знижуючи, наприклад, продукщю альгiнату, що е важливим фактором вiрулентностi й антибюти-корезистентностi (Li F., 2008). Зокрема, показано, що в концентращях 1,875 i 3,75 мг/мл амброксол призводить до дозозалежного зниження вмюту альгiнату бiоплiвок Pseudomonas aeruginosa, отри-маних у лабораторних умовах (Li F., Yu J., Yang H., 2008; Lu Q., Yu J., Bao L. et al., 2013).
Вищевказаш фармаколопчш ефекти амброксолу виявлеш щодо деяких ввддв патогенних бакте-рiй i не тдтверджуються щодо вiрусiв (Ndour C.T., 2001).
Дослiдження, проведенi in vitro в дггей, показали, що амброксол мае дозозалежний бактери-цидний вплив на Haemophilus influenzae i здатний руйнувати бiоплiвки, до складу яких входить цей збудник (Gao X., 2014). Було показано, що кон-центращя амброксолу в середовищi 0,49 мг/мл е бшьш ефективною щодо впливу на бiоплiвки по-рiвняно з концентрацiею 0,25 мг/мл.
1снуе гiпотеза про те, що амброксол може дь яти шляхом контролю транскрипцИ генiв оперона AlgU, хоча молекулярний механiзм цього ефекту ще належить встановити.
1снують також певнi докази того, що амброксол може впливати на quorum sensing бактерш (Lu Q., 2010). Було вивчено вплив амброксолу на структуру бiоплiвки в мутанлв синьогншно'1 палички, по-збавлених двох основних систем, що забезпечують quorum sensing, i у 1х диких родичiв. Виявлено, що ефект амброксолу був значно ослаблений у му-тантних штамiв.
Отже, амброксол впливае на формування бак-терiальноï бiоплiвки на рiзних стадiях i шляхом декiлькох механiзмiв, включаючи прямий анта-гонiзм адгезИ, iнгiбування синтезу альгiнату та quorum sensing бактерш.
1нпбуючий ефект амброксолу поширюеться й на грибковi бiоплiвки (Pulcrano G., 2012). Доведено, що амброксол впливае на рют Candida albicans, що знаходиться у складi бiоплiвки при кандидозi слизових оболонок ротово! порожнини (Rene H.D., 2014).
Аналiзуючи результати сумiсного застосування амброксолу й ванкомщину в новонароджених iз катетер-асоцiованими iнфекцiями, Y. Zhang та ствавт. (Zhang Y., 2015) дшшли висновку, що ефектившсть амброксолу проявляеться в потен-щюванш бактерицидного ефекту ванкомiцiну на етдермальний стафiлокок бiоплiвки як у пробiр-цi, так i в природних умовах.
Автори використали модель кролиюв, яким вводили катетери, вкрит бiоплiвкою, що мiстить епiдермальний стафiлокок. Тварини отримували л^вання одного з чотирьох титв: гепарин, амброксол, ванкомщин i комбiнацiю ванкомiцину з амброксолом протягом трьох днiв. Електронна мь кроскопiя й бактерiальне дослiдження показали, що аброксол проявляе значну ефектившсть щодо потенщювання бактерицидного ефекту ванкомь цину на ешдермальний стафiлокок бiоплiвки. У зв'язку з цим автори рекомендують комбшащю ванкомiцину й амброксолу для л^вання новонароджених з катетер-асоцшованими iнфекцiями.
З огляду на виявлеш властивосп амброксолу та здатшсть його гальмувати утворення й пригшчу-вати функцiонування бiоплiвки е перспективним розширення показань до його застосування в кль нiчнiй практицi.
Оскшьки не всi амброксоли мають однакову переносимють та ефективнiсть, найбiльш широко в практищ використовуються розчини й таблетки амброксолу шмецько'1 компанп «Берлш-Хем1/А. Менарiнi» пiд ТМ «Флавамед» (Банадига Н.В., 2015).
Молекула Флавамеду мае комплексну дш: му-колiтичну (розрiдження густого секрету, що ви-дiляеться слизовою бронхiв, без збiльшення його об'ему), секретомоторну (покращення евакуацИ секрету завдяки вiдновленню мукоцилiарного клi-ренсу) та антиадгезивну (збшьшення синтезу сур-фактанту, зменшення прилипання мокротиння до слизово'1 оболонки). Мiсцевий анестезуючий ефект Флавамеду пояснюеться його властивостя-
ми блокування натрieвих каналiв. Експеримен-тально доведено, що молекула Флавамеду зменшуе вивiльнення та/або концентрацiю 13 медiаторiв запалення (LTB4, cys-LT, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IFN-y, TNF-y), гiстамiну та оксидативних метаболтв (Beeh К.М. et al., 2008). Рiдкi форми Флавамеду вирiзняе те, що вони випу-щенi у формi розчину (а не сиропу) без етанолу та цукру, мають меншу кiлькiсть домшок та арома-тизаторiв, прийнятнi органолептичш властивостi, що зумовлюе низький вщсоток побiчних ефектiв. Таблетки Флавамеду вiдрiзняються маленьким розмiром (дiаметр таблеток лише 7 мм), що значно полегшуе процес ковтання диъми.
Вiдсутнiсть у рщких формах Флавамеду спирту та цукру мотивувало його використання не лише при гострш чи хронiчнiй бронхолегеневiй патологи, але й у дггей iз бронхiальною астмою, коли тсля купiрування нападу йому на змшу приходить малопродуктивний кашель (свщчення ре-гресу основних компонентiв бронхообструкцп). У пiслянападному перiодi дуже важливо вiдновити дренажну функцiю бронхiв, забезпечити ефектив-ну евакуацiю слизу, що запобиатиме можливостi його iнфiкування. Водночас Флавамед добре по-еднуеться не лише з антибактерiальною, але й з бронхолггичною терапiею, не провокуе бронхо-спазм на вiдмiну вщ муколiтика ацетилцистешу. Клiнiчно доведено дощльшсть використання Флавамеду при сухому кашл^ наприклад при гостро-му бронхт, коли е потреба трансформувати його у вологий, щоб прискорити темпи одужання (Бана-дига Н.В., 2015).
Отже, л^вання захворювань, що супроводжу-ються утворенням бiоплiвок, — актуальна проблема клжчно! практики. Наявш лiтературнi данi переконливо сввдчать про ефективнiсть застосу-вання амброксолу (Флавамеду) у дорослих i д^ей при захворюваннях, що супроводжуються утво-ренням бiоплiвок. Гальмуючу дiю на утворення й функцiональну активнiсть бiоплiвки амброксол чинить за рахунок як уже вщомих властивостей (антиоксидантний, протизапальний ефект, здат-нiсть покращувати мукоцилiарний клiренс), так i завдяки нещодавно виявленiй здатностi безпосе-редньо впливати на структуру бiоплiвки i 11 quorum sensing.
Список л1тератури
1. Barbier F., Andremont A., Wolff M, Bouadma L. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: recent advances in epidemiology and management // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2013. - 19. - 216e28.
2. Bhardwaj A.K., Vinothkumar K., Rajpara N. Bacterial quorum sensing inhibitors: attractive alternatives for control of infectious pathogens showing multiple drug resistance // Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. - 2013. - 8. — 68e83.
3. Bonnetti P. Ambroxolplus amoxicillin versus amoxicillin alone in various respiratory tract infections // Investig. Med. International. - 1993. - 20. - 99-103.
4. Boucher RC. New concepts of the pathogenesis of cystic fibrosis lung disease // Eur. Respir. J. - 2004. - 23. - 146e58.
5. Brusselle G.G., Joos G.F., Bracke K.R. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease // Lancet. —
2011. — 378. — 1015e26.
6. Buist A.S., McBurnie M.A., Vollmer W.M., Gillespie S., Burney P., Mannino D.M. et al. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD study): a population-based prevalence study // Lancet. — 2007. — 370. — 741e5.
7. Cataldi M, Sblendorio V., Leo A., Piazza O. Biofilm-depen-dent airway infections: a role for ambroxol? // Pulm. Pharmacol. Ther. — 2014 Aug. — 28(2). — 98-108.
8. Chalmers J.D., Hill A.T. Mechanisms of immune dysfunction and bacterial persistence in non-cystic fibrosis bronchiectasis // Mol. Immunol. — 2013. — 55. — 27e34.
9. Chebotar I. V. et al. Antimicrobial Resistance of Bacteria in Biofilms// Clinical Microbiology and antimicrobial chemotherapy. —
2012. — Vol. 14. — P. 51-58.
10. Coffin S.E., Klompas M., Classen D., Arias K.M., Pod-gorny K., Anderson D.J. et al. Practice recommendation of Society for Healthcare Epidemiology of America/Infectious Diseases Society of America (SHEA/IDSA): strategies to prevent ventilator-associated pneumonia in acute care hospitals // Infect. Control. Hosp. Epidemiol. — 2008. — 29. — S31e40.
11. Costerton J.M. et al. Bacteril biofilms: a common cause persisted infection // Science. — 1999. — Vol. 284. — P. 1318-1322.
12. Dancer R., Sansom D.M. Regulatory T cells and COPD // Thorax. — 2013. — 68. — 1176e8.
13. Davies J.C., Bilton D. Bugs, biofilms, and resistance in cystic fibrosis// Respir. Care. — 2009. — 54. — 628e40.
14. Desrosiers M, Bendauah Z, Barbeau J. Effectiveness of topical antibiotics on Staphylococcus aureus biofilm in vitro //Am. J. Rhi-nol. — 2007. — 21. — 149-53.
15. Di Bonito M., Caiazzo S., Iannazz,one M, Miccichu V., De Marco G, De Robertis E. et al. Prognostic differences between VAP caused by Acinetobacter baumannii and VAP caused by other microorganisms // Transl. Med. UniSa. — 2012. — 3. — 15e21.
16. Donlan R.M. et al. Biofilms: survival mechanisms of clyni-cally relevant microorganism // Clin. Microbiol. Rev. — 2002. — Vol. 15. — P. 167-193.
17. Eldika N., Sethi S. Role of nontypeable Haemophilus influen-zae in exacerbations and progression of chronic obstructive pulmonary disease // Curr. Opin. Pulm. Med. — 2006. — 12. — 118e24.
18. FlemmingH.C., Wingender J. The biofilm matrix// Nat. Rev. Microbiol. — 2010. — 8. — 623-33.
19. Foreman A., Psaltis A.J., Tan L.W. et al. Characterization of bacterial and fungal biofilms in chronic rhinosinusitis//Am. J. Rhinol. Allergy. — 2009. — 23. — 556-61.
20. Gao X., Zhang Y., Lin Y., Li H, Xin Y, Zhang X., Xu Y, ShangX. Effect of ambroxol on biofilm ofHaemophilus influenzae and bactericidal action // Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi. — 2014 May. — 28(10). — 721-3.
21. Golub A.V. Bacterial Biofilms — a New Therapeutic Target? // Clinical microbiology and antimicrobial chemotherapy. — 2012. — Vol. 14, № 1. — P. 23-29.
22. Hafez M.M., Aboulwafa M.M., Yassien M.A., Hassou-na N.A. Activity of some mucolytics against bacterial adherence to mammalian cells // Appl. Biochem. Biotechnol. — 2009. — 158. — 97e112.
23. Hall-Stoodley L. et al. Evolving concepts in biofilm infections //Cell Microbiol. — 2009. — Vol. 11. — P. 1034-1043.
24. Hall-Stoodley L., Costerton J.W., Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases // Nat. Rev. Microbiol. — 2004 Feb. — 2(2). — 95e108.
25. Hmiby N., Bjarnsholt T., Givskov M., Molin S., Ciofu O. Antibiotic resistance of bacterial biofilms // Int. J. Antimicrob Agents. — 2010. — 35. — 322e32.
26. H0iby N., Ciofu O., Johansen H.K., Song Z.J., Moser C., Jensen P. O. et al. The clinical impact of bacterial biofilms // Int. J. Oral Sci. — 2011. — 3. — 55e65.
27. Jakobsen T.H. et al. Qualitative and quantitative determination of quorum sensing inhibition in vitro. Quorum sensing: meth-
ods and protocols // Methods in Molecular Biology. — 2011. — Vol. 692. — P. 253-263.
28. Kostakioti M, Hadjifrangiskou M, Hultgren S.J. Bacterial biofilms: development, dispersal, and therapeutic strategies in the dawn of the postantibiotic era // Cold Spring Harb. Perspect. Med. — 2013. — 3. — a010306.
29. Lambiase A., Rossano F., Piazza O., Del Pezzo M., Catania M.R., Tufano R. Typing of Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with VAP in an intensive care unit// New Microbiol. — 2009. — 32. — 277e83.
30. Li F., Yu J., Yang H., Wan Z, Bai D. Effects of ambroxol on alginate of mature Pseudomonas aeruginosa biofilms // Curr. Micro-biol. — 2008. — 57. — 1e7.
31. Lozano R., Naghavi M., Foreman K., Lim S., Shibuya K., Aboyans V. et al. Global and regional mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 // Lancet. — 2012. — 380. — 2095e128.
32. Lu Q., Yu J., Bao L. et al. Effects of combined treatment with ambroxol and ciprofloxacin on catheter-associated Pseudomonas aeruginosa biofilms in a rat model // Chemotherapy. — 2013. — 59 (1). — 51-6; doi: 10.1159/000351107.
33. Lu Q., Yu J., Yang X., Wang J., Wang L., Lin Y. et al. Ambroxol interferes with Pseudomonas aeruginosa quorum sensing// Int. J. Antimicrob. Agents. — 2010. — 36. — 211e5.
34. Mah T.-F.C., O'Toole G.A. Mechanisms of biofilm resistance to antimicrobial agents // Trends Microbiol. — 2001. — 9. — 34e9.
35. Malerba M, Ragnoli B. Ambroxol in the 21st century:pharmacological and clinical update//Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2008. — 4. — 1119e29.
36. Mannino D.M. COPD: epidemiology, prevalence, morbidity and mortality, and disease heterogeneity // Chest. — 2002. — 121(Suppl. 5). — 121Se6S.
37. Masterton R.G., Galloway A., French G., Street M., Armstrong J., Brown E. et al. Guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia in the UK: report of the working party on hospital-acquired pneumonia of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy// J. Antimicrob. Chemother. — 2008. — 62. — 5e34.
38. Matthew R. Parsek Bacterial Biofilms: An Emerging Link to Disease Pathogenesis // Annual Review of Microbiology. — 2003. — Vol. 57. — 677-701.
39. McNabe M., Tennant R., Danelishvili L., Young L., Bermu-dez L.E. Mycobacterium avium ssp. hominissuis biofilm is composed of distinct phenotypes and influenced by the presence ofantimicrobials // Clin. Microbiol. Infect. — 2011. — 17. — 697e703.
40. Mirsaeidi M., Hadid W., Ericsoussi B., Rodgers D., Sa-dikot R.T. Non-tuberculous mycobacterial disease is common in patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis // Int. J. Infect. Dis. — 2013 Nov. — 17(11). — e1000e4.
41. Murphy T.F., Kirkham C, Sethi S., Lesse A.J. Expression of a peroxiredoxinglutaredoxin by Haemophilus influenzae in biofilms and during human respiratory tract infection //FEMS Immunol. Med. Mi-crobiol. — 2005. — 44. — 81e9.
42. Muscedere J., Dodek P., Keenan S., Fowler R., Cook D., Heyland D. et al. Comprehensive evidence-based clinical practice guidelines for ventilatorassociated pneumonia: prevention // J. Crit. Care. — 2008. — 23. — 126e37.
43. Nazzari E, Torretta S., Pignataro L, Marchisio P., Esposi-to S. Role of biofilm in children with recurrent upper respiratory tract infections // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases. — March 2015. — Vol. 34, Issue 3. — P. 421-429.
44. Ndour C.T., Ahmed K., Nakagawa T., Nakano Y, Ichi-nose A., Tarhan G. et al. Modulating effects of mucoregulating drugs on the attachment of Haemophilus influenzae // Microb. Pathog. — 2001. — 30. — 121e7.
45. Nenke P. et al. The role of biofilm infection in urology // World Journal of Urology. — 2006. — Vol. 24. — P. 13-20.
46. Nowak D., Antczak A., Kryl M. et al. Antioxidant properties of Ambroxol//Free Radic. Biol. Med. — 1994. — 16 (4). — 517-22.
47. O'Toole G., Kaplan H.B., Kolter R. Biofilm formation as microbial development//AnnuRev. Microbiol. — 2000. — 54. — 49e79.
48. Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. Biofilms and infections of the upper respiratory tract // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. — 2010. — 14. — 683-90.
49. Pulcrano G, Panellis D., De Domenico G., Rossano F., Catania M.R. Ambroxol influences voriconazole resistance of Candida parapsilosis biofilm //FEMS Yeast Res. — 2012. — 12. — 430e8.
50. Ratjen F.A. Cystic fibrosis: pathogenesis and future treatment strategies// Respir. Care. — 2009. — 54. — 595e602.
51. Rene H.D., José M.S., Isela S.N., Claudio CR. Effects of ambroxol on Candida albicans growth and biofilm formation // Mycoses. — 2014 Apr. — 57(4). — 228-32.
52. Riise G.C., Qvarfordt I., Larsson S. et al. Inhibitory effect of N-acetylcysteine on adherence of Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae to human oropharyngeal epithelial cells in vitro // Respiration. — 2000. — 67. — 552e8.
53. Rovina N., Koutsoukou A., Koulouris N.G. Inflammation and immune response in COPD: where do we stand?//Mediators Inflamm. — 2013. — 2013. — 413735.
54. Saafan M.E., Ibrahim W.S., Tomoum M.O. Role of adenoid biofilm in chronic otitis media with effusion in children // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. — 2013 Sep. — 270(9). — 2417-25. doi: 10.1007/ s00405-012-2259-1. Epub 2012Nov 21.
55. Torretta S., Drago L., Marchisio P., Cappadona M., Ri-naldi V., Nazzari E, Pignataro L. Recurrences in chronic tonsillitis substained by tonsillar biofilm-producing bacteria in children // Relationship with the grade of tonsillar hyperplasy. — 2014. — Vol. 77, Issue 2. — P. 200-204.
56. Sauer K., Camper A.K., Ehrlich G.D. et al. Pseudomonas aeruginosa displays multiple phenotypes during development as a biofilm // J. Bacteriol. — 2002. — 184 (4). — 1140-54.
57. Saylam G, Tatar E.C., Tatar I., Ozdek A., Korkmaz H. Association of adenoid surface biofilm formation and chronic otitis media with effusion // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. — 2010 Jun. — 136(6). — 550-5. doi: 10.1001/archoto.2010.70.
58. Schuster M, Sexton D.J, Diggle S.P., Greenberg E.P. Acyl-homoserine lactone quorum sensing: from evolution to application // Ann. Rev. Microbiol. — 2013. — 67. — 43e63.
59. Sethi S., Sethi R., Eschberger K., Lobbins P., Cai X., Grant B.J. et al. Airway bacterial concentrations and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2007. — 176. — 356e61.
60. Shan K.D. et al. Specialized persister cells and the mechanism of multidrug tolerance in Escherichia coli // J. Bacteriol. — 2004. — Vol. 186. — P. 8172-8180.
61. Singh R. et al. Penetration of antibioties through Staphylococ-cus aureus and Staphylococcus epidermidis biofilms // J. Antimicrob. Chemother. — 2010. — Vol. 65. — P. 1955-1958.
62. Snowden J.N., BeaverM, SmeltzerM.S., Kielian T. Biofilm-infected intracerebroventricular shunts elicit inflammation within the central nervous system //Infect. Immun. — 2012. — 80. — 3206e14.
63. Stewart P.S., Franklin M.J. Physiological hetero-geneity in biofilms //Nat. Rev. Microbiol. — 2008. — 6 (3). — 199-210.
64. Tetz V.V. et al. Extracellular phospholipids of isolated bacterial communities//Biofilms. — 2004. — Vol. 1. — P. 149-155.
65. Tian X. Quorum sensing and bacterial social interactions in biofilms//Sensors (Basel). — 2012. — 12. — 2519e38.
66. Torres A., Ewig S., Lode H., Carlet J., European HAPworking group. Defining, treating and preventing hospital acquired pneumonia: European perspective // Intensive Care Med. — 2009. — 35. — 9e29.
67. Varelogianni G., Hussain R., Strid H., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. Effect of ambroxol on chloride transport, CFTR and ENaC in cystic fibrosis airway epithelial cells // Cell Biol. Int. — 2013 Jun. — 14. — http://dx.doi.org/10.1002/cbin.
68. Vu B, Chen M., Crawford R.J. et al. Bacterial extracellular polysaccharides involved in biofilm formation // Molecules. — 2009. — 14. — 2535-54.
69. Vuong C., Voyich J.M., Fischer E.R., Braughton K.R., Whitney A.R., DeLeo F.R. et al. Polysaccharide intercellular adhesin (PIA) protects Staphylococcus epidermidis against major components
of the human innate immune system // Cell Microbiol. — 2004. — 6. — 269e75.
70. Wiener-Kronish J.P., Dorr H.I. Ventilator-associated pneumonia: problems with diagnosis and therapy // Best Pract. Res Clin. Anaesthesiol. — 2008. — 22. — 437e49.
71. Yung-Hua Li. Xiaolin Tian. Quorum Sensing and Bacterial Social Interactions in Biofilms// Sensors. — 2012. — 12. — 2519-38.
72. Zhang B., Liu Y. Prophylaxis against ventilator-induced lung injury by Ambroxol // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. — 2000. — 80 (1). — 51-3.
73. Zhang Y, Fu Y, Yu J, Ai Q., Li J, Peng N, Song S, He Y, Wang Z. Synergy of ambroxol with vancomycin in elimination of
catheter-related Staphylococcus epidermidis biofilm in vitro and in vivo// J. Infect Chemother. — 2015 Nov. — 21 (11). — 808-15.
74. Zhao S.P., Guo Q.L., Wang R.K., Wang E. Oxidative and anti-oxidative effects of ambroxol on acute hydrochloric acid-induced lung injury in rats // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. — 2004. — 29 (5). — 586-8.
75. Beeh К.М. et al. Anti- inflammatory properties of ambroxol // Eur. J. Med. Res. — 2008. — 13. — 557-562.
76. Банадига Н.В. Bu6ip препарату для л^вання кашлю у дтей: доцыьтсть, ефективтсть, безпечтсть, комплаенс // Современная педиатрия. — 2015. — 1 (65). — 44-49.
Отримано 23.03.16 ■
Марушко Ю.В., Гищак Т.В. Национальный медицинский университет имени A.A. Богомольца, г. Киев, Украина
ОБРАЗОВАНИЕ БИОПЛЕНОК ПРИ РЕСПИРАТОРНОЙ ПАТОЛОГИИ. ВЛИЯНИЕ АМБРОКСОЛА НА БИОПЛЕНКИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Резюме. В статье сделан обзор литературы относительно развития биопленок в дыхательных путях при респираторной патологии и влияния на них амброксола. Поскольку биопленочные инфекции плохо реагируют на стандартную терапию антибиотиками, их лечение представляет серьезную проблему в клинической практике. Амброксол оказывает тормозящее действие на образование и функциональную активность биопленки, поэтому является перспективным расширение показаний к его применению в клинической практике.
Ключевые слова: бактериальные инфекции, биопленки, амброксол.
Marushko Yu.V., Hyshchak T.V.
National Medical University named after O.O. Bohomolets, Kyiv, Ukraine
BIOFILM THE FORMATION IN RESPIRATORY DISEASES.
INFLUENCE OF AMBROXOL ON AIRWAY BIOFILMS (LITERATURE REVIEW)
Summary. This article reviews the literature on the development of biofilms on airway in respiratory diseases and the impact of ambroxol on them. Since biofilm infections respond poorly to standard antibiotic therapy, their treatment is a serious challenge in the clinical practice. Ambroxol inhibits the formation and functional activity of biofilms, so expansion of the indications for its use in the clinical practice is promising.
Key words: bacterial infections, biofilms, ambroxol.
