CC BY
79
Лекщя
Lecture
УДК 616.523+616.98]-053.2-085:615281.8 DOI: 1022141/2312-413x7.32019.170993
Крамарьов С.О., Евтушенко В.В.
Нацональний медичний ун1верситет ¡мен10.О. Богомольця, м. Ки!в, Украна
Актуальна Тнфектологш
Сучасн пiдходи до лiкування герпетично! iнфекцil в дiтеи
For cite: Aktual'naa Infektologia. 2019;7(3):144-149. doi: 10.22141/2312-413x.7.3.2019.170993
Резюме. На даний час eidoMi 8патогенних герпесвiрусiв: два типи eipycy простого герпесу (HSV-1, HSV-2), eipyc втряно1 вспи, eipyc Епштейна — Барр, цитoмегалoвiрус, HHV-6, HHV-7i HHV-8. Обидва типи вiрусу простого герпесу е членами сшейства Herpesviridae йхарактеризуються здат-тстю до латенцИ тсля первинног шфекци й можливстю реактивацИ в майбутньому. Шсля лтич-ног шфекцп на поверхт слизовог оболонки HSVможе тфжувати сенсорт нейрони, спричинюючи латентну Ыфекцт, при якт реплжащя вiрусу припиняеться. Шсля того латентний вiрус може повторно активувати цикл реплжаци з наступним поверненням у периферичт тканини тарозви-ткомрецидиву нфекци. Протигерпетичт лшарсьш засоби, що використовують сьогодш, включа-ють ациклoвiр, цидoфoвiр, фамциклoвiр, фоскарнет, ганциклoвiр, iдoксуридин, пенциклoвiр, триф-луридин, валациклoвiр, валганциклoвiр i вiдарабiн. 1нозину пранобекс е ще одним протигерпетичним препаратом iз прямою прoтивiруснoю та iмунoмoдулюючoю активтстю. 1нозину пранобекс може полтшувати клЫчний перебк рецидивуючог герпетичног нфекцИ i прискорювати нoрмалiзацiю iмунoлoгiчних показнитв.
Ключовi слова: герпесвiруси; щфекщя вiрусу простого герпесу; лжування, нозину пранобекс; дти
На сьогодш B^OMi близько 100 ввддв BipyciB ро-дини repnecBipyciB (ГВ, Herpesviridae), що мають особливi мехашзми взаемоди з iмyнною системою господаря. Родина ГВ вщповщно до класифжацп М1жнародного комггету з таксономи BipyciB (International Committee on Taxonomy of Viruses) роз-дгляеться на 4 пщродини: a-геpпеcвipycи ^lpha-herpesvirinae), p-геpпеcвipycи (beta-herpesvirinae), y-геpпеcвipycи (gamma-herpesvirinae) та пщродину некласифжованих BipytiB. Патогенш для людини ГВ можуть 6yra причиною широкого спектра за-хвоpювань. Залежно вiд механiзмy зараження роз-piзняють набyгy й ypодженy Форму геpпеcвipycноI шфекцп (ГВ1). Набута ГВ1 може бути пеpвинною i втоpинною (рецидтуюча), локалiзованою i гене-pалiзованою. На сьогодш вiдомi 8 патогенних для людини ramB ГВ: два типи вipycy простого герпесу (HSV-1, HSV-2), вipyc вiтpяноI вicпи та опеpiзyваль-ного герпесу (VZV, або HHV-3), вipyc Епштейна — Барр (EBV, або HHV-4), цитомегаловipyc (CMV, або HHV-5), HHV-6, HHV-7, HHV-8 [1].
Геpпеcвipycи людини типiв 1 та 2 (Human Herpesvirus 1, 2, HHV-1, HHV-2), що також на-зивають вipycами простого герпесу (ВПГ, Herpes simplex virus 1, 2, HSV-1, HSV-2), належать до a-геpпеcвipyciв. Вipycи асоцгоються з такими за-хвоpюваннями, як шфекц1я новонаpоджених (гене-pалiзований герпес, енцефалгги, герпес шкipи i сли-зових), енцефалiт, гiнгiвоcтоматит, герпетиформна екзема Капош^ пеpвинний герпес шк1ри, очей, гер-петичний панаpицiй, кератит.
^pracBipyc людини типу 3 (Human Herpesvirus 3, HHV-3), вiдомий як Bipyc Bi^ro'l вicпи (Varicella zoster virus, VZV), також являе собою a-reprocBipyc. Найчаcтiше Bipyc аcоцiюетьcя з такими захвоpю-ваннями, як вiтpяна Bicm, опеpiзyвальний лишай, ураження неpвовоI системи (енцефалiт).
Геpпеcвipyc людини типу 4 (Human Herpesvirus 4, HHV-4), або Bipyc Епштейна — Барр (Epstein — Barr virus, EBV), належить до групи y-геpпеcвipyciв. EBV може викликати шфекцшний мононуклеоз, лiмфомy Беркита, назофарингеальну карциному,
© «Актуальна шфектолопя» / «Актуальная инфектологая» / «Actual Infectology» («Aktual'naa infektologia»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденци: Крамарьов Серпй Олександрович, доктор медичних наук, професор, завщувач кафедри дитячих шфекцмних хвороб, Нацiональний медичний унiверситет iменi О.О. Богомольця, бульв. Т. Шевченка, 13, м. КиТв, 02000, УкраТна; e-mail: skramarev@ukr.net
For correspondence: Sergiy Kramarov, MD, PhD, Cheif of the Department of Pediatric Infectious Diseases, Bogomolets National Medical University, T. Shevchenko boulevard, 13, Kyiv, 02000, Ukraine; e-mail: skramarev@ukr.net
хрошчну активну EBV-шфекщю, лейомiосаркому, л1мфощну iнтерстицiальнy пневмонiю, волосисту лейкоплаюю, неходжкiнськy лiмфомy, вроджену EBV-шфекщю.
repnecBipyc людини типу 5 (Human Herpesvirus 5, HHV-5), або цитомегаловiрyс людини (Human cytomegalovirus, CMV), вiдноситься до групи р-repnecBipyciB. У випадку вроджено! шфекцп та в iмyноскомпрометованих пацieнтiв CMV може спричиняти тяжкi захворювання, такi як гепатит, гепатоспленомегалiя, мiкроцефалiя, гiпотрофiя, недоношешсть, гепатит, тромбоцитопенiчна пурпура, енцефалгг, хорiоретинiт, пневмонiя, нефрит. В iмyнокомпетентних дiтей бгльш старшого вiкy на-бута CMV-iнфекцiя в 99 % випадюв перебiгаe в суб-клтчнш формi. Серед клiнiчно виражених форм частими проявами CMV-iнфекщi в дггей вiком по-над один рж е мононyклеозоподiбний синдром та прояви гострого рестраторного захворювання у ви-глядi фарингiтy, ларингiтy, бронхiтy.
Герпесвiрyс людини типу 6 (Human Herpesvirus 6, HHV-6) також належить до групи p-герпесвiрyсiв. HHV-6 об'еднуе два спорщнених вiрyси герпесу — HHV-6A i HHV-6B. HHV-6B заражуе майже 100 % людей, як правило, у в1щ до трьох роюв i часто при-зводить до лихоманки, дiареi, iнодi з висипом, вщо-мо! як дитяча розеола (раптова екзантема, «шоста хвороба»). 1нколи гостра iнфекцiя може супрово-джуватися фебрильними судомами. В 1муноскомп-рометованих пацiентiв HHV-6 може провокувати ураження нервово! системи (енцефалiт) або юстко-вого мозку. Про поширенiсть та захворюванють на HHV-6A на даний час юнуе дуже обмежена шфор-мац1я.
Герпесвiрyс людини типу 7 (Human Herpesvirus 7, HHV-7) належить до p-герпесвiрyсiв. Первинне iнфiкyвання HHV-7 зазвичай вщбуваеться в ди-тинствi й може викликати такi клшчш прояви, як дитяча розеола та фебрильш судоми. Латентна HHV-7-iнфекцiя може реактивуватися в 1муно-скомпрометованих оаб [2]. 6 повiдомлення про асощащю HHV-7-шфекцп з енцефалiтами [3].
Герпесвiрyс людини типу 8 (Human Herpesvirus 8, HHV-8), в1домий також як пов'язаний 1з саркомою Капошi в!рус герпесу, являе собою y-герпесвiрyс. в1рус викликае захворювання переважно в !муно-скомпрометованих пацiентiв i пов'язаний 1з зло-як1сними пухлинами, включаючи саркому Капош^ первинну вип1тну л1мфому i хворобу Кастлемана [4].
Серед герпесв!русних iнфекцiй провiдне клшч-не значення мають шфекцп, спричиненi вiрyсами простого герпесу HSV-1 та HSV-2. За сучасними ощнками, у всьому свт 3,7 мтьярда людей в1ком до 50 роюв (67 %) шфжоваш HSV-1 та 417 м1льйон1в людей (11 %) — HSV-2 [5, 6]. Частота неонатального герпесу — 10 випадюв на 100 000 новонароджених, що включае близько 4000 випадюв HSV-1- та 10 000 випадюв HSV-2-шфекцп [7]. Iнфiкyвання HSV-1 зазвичай вщбуваеться при контактi з шфжованою слиною та частiше спостерпаеться в дитячому в1ц1,
а передача HSV-2 звичайно вщбуваеться тд час сек-суальних контактiв i рщше — пщ час пологiв при ш-транатальному зараженнi.
Пiсля проникнення до органiзму через слизовi оболонки або пошкоджену шкiру та первинно! репль кацп вiруси простого герпесу спричиняють вiремiю. Гiстологiчнi змiни пщ час активно! HSV-iнфекщI шкiри та слизових оболонок включають балонну де-генерацiю кератиноцитiв та утворення багатоядер-них гiгантських клiтин. Так1 морфолопчш знах1дки непатогномонiчнi i можуть спостерпатися при iнших iнфекцiйних ураженнях. Згодом вщбуваеться поши-рення вiрусiв по нервових шляхах до чутливих ней-ронiв (для HSV-1 найчастiше — тршчастий ганглiй, HSV-2 — ганглп спiнальних нервiв S2—S5), де вони залишаються впродовж усього життя господаря у прихованш формi (латенц1я). За певних сприятливих умов в подальшому може вщбуватися реактивац1я герпетично! шфекцп [8]. Характер переб^ герпес-вiрусних шфекцш, частота i тяжк1сть рецидивiв зна-чною мiрою визначаються станом iмунноI системи. Формування адекватно! iмунноI вщповщ на антиге-ни герпесвiрусiв залежить вщ генетично детермшова-них особливостей реагування дитини, ступеня фiзiо-лопчно! зрiлостi ll загального й мюцевого iмунiтету й iмунноI вiдповiдi в цглому, вираженостi транзитор-ного iмунодефiциту на тлi рекурентних ресшратор-них захворювань, дитячих iнфекцiй, вакцинацiй, яю передували гострiй формi захворювання.
Реактивацiя ВПГ звичайно асоцiюеться з дiею зовнiшнiх чинник1в, таких як фiзична травма, со-нячний опiк, мюцеве переохолодження, запальнi процеси тощо. Майже у 70 % шфжованих HSV-1 реактивацiя шфекцп вщбуваеться субклiнiчно [9]. Серед клшчно виражених форм частiше зустрiча-еться герпес губ (Herpes labialis), герпетичний пана-рицiй (Herpetic whitlow), герпес гладiаторiв (Herpes gladiatorum), герпетична екзема [1, 10].
Герпес губ е найпоширешшим проявом рециди-вуючо! шфекцп HSV-1. Захворювання характеризу-еться розвитком еритематозних папул, яю швидко розвиваються в дрiбнi, тонкостiннi, штраепщермаль-нi везикули та згодом перетворюються на пустульоз-нi та виразковi елементи. Частота рецидивiв частiше становить 1—2 етзоди на рiк, проте в окремих осiб можуть спостерпатись i щомiсячнi рецидиви.
Герпетичний панарицш може виникати пiсля шо-куляцп вiрусу безпосередньо в пошкоджену дшянку шкiри при потрапляннi на не! бюлопчних рщин, що мiстять ВПГ. Герпетичний панарицш розвиваеться як первинна iнфекцiя через 2—20 дшв тсля шфь кування. При цьому в ураженш дiлянцi з'являеться вщчуття печшня та болю. Пiсля цього проявляеться набряк та почервонiння. У мгсщ ураження утворю-ються пухирi з прозорим або каламутним умiстом. Це може бути лише один пухир, а може виникнути група. Як правило, вони невелик й дуже болючi на дотик. Протягом наступних декшькох тижнiв пухи-рi розриваються та загоюються. Захворювання може супроводжуватися лихоманкою та регюнарною
лiмфаденопатieю. Пiсля первинноï iнфекцïï захворювання може рецидивувати. При цьому повторне ураження, як правило, знову з'являеться в тш же д1-лянцi, що й первинна iнфекцiя. Рецидиви зазвичай тривають трохи бiльше тижня. П1д час рецидиву ш-фекцИ кiлькiсть пухирiв, як правило, менша i вони менш болючi, нiж при первиннш шфекцИ.
Герпес глад1атор1в являе собою ураження в1ру-сом ВПГ обличчя, рук, шт i верхньоï частина ту-луба. Механiзм зараження та м1сцев1 прояви схож1 з герпетичним панарищем. Захворювання, як правило, спостер1гаеться в 6орц1в та шших учасникiв контактних вид1в спорту.
Герпетична екзема е вторинною iнфекцiею ВПГ, це особлива форма шфекцИ, яка розвиваеться на тл1 атопiчного дерматиту або шших запальних захворю-вань шк1ри. Герпетична екзема зазвичай з'являеться на обличч1 та шш, проте може уражати й шш1 д1лян-ки тiла. Захворювання звичайно розвиваеться про-тягом двох тижн1в тсля першого контакту з в1русом простого герпесу. М1сцев1 прояви включають мно-жинн1 др16н1 везикульознi елементи червоного чи темного фюлетового кольору. Висипка частше су-проводжуеться в1дчуттям свербежу i/або болю. При розрив1 з пухирщв може вив1льнятися гноеподiбне вид1лення. Загальнi симптоми можуть включати високу лихоманку, лiмфаденопатiю та загальне не-здужання. Захворювання асоцiюеться з високим ри-зиком iнвазивноï вторинноï шфекцИ та смертностi.
Ураження в1русом HSV-1 очей призводить до оч-roï форми шфекцИ й може зустр1чатись як у дитячо-му вщ1, так i в дорослих. Первинна очна форма шфек-цiï звичайно представлена кератокон'юнктивггом, односторонн1м або двостороншм. Ураження очей може супроводжуватися сльозотечою, набряком повж, св1тло6оязню, набряком кон'юнктиви й преаурикулярною лiмфаденопатiею. Досить часто захворювання рецидивуе. Зазвичай у цих випадках процес одностороннш При розвитку кератиту або розгалуженоï дендритноï виразки ропвки захворювання може призводити до слшоти.
Характерною для ВПГ формою ураження цен-тральноï нервовоï системи е енцефалiт. Це тяжка i, як правило, смертельна шфекц1я, якщо вiдсутне належ-не лжування. Летальнiсть пацiентiв 1з герпетичним енцефалггом без вщповщного лiкування становить понад 70 %. В1рус частiше уражае скроневу частку мозку, клiнiчна картина характеризуеться змшами поведiнки, псих1чними розладами та вогнищевими неврологiчними симптомами. Серед шших неспеци-ф1чних прояв1в — лихоманка й загальне нездужання.
Класична клiнiчна картина першого епiзоду симптом1в первинноï генiтальноï шфекцИ ВПГ характеризуеться двостороншми групами червоних папул, везикул або виразок на зовшшшх статевих органах, в пер1анальнш дшянщ або на с1дницях. Захворювання, як правило, починаеться через 4—7 дшв тсля шф1кування. Механiзм передачi звичайно контактний, статевий. Класична клiнiчна картина розвиваеться лише у 10—25 % випадюв первинних
шфекцш Окр1м болю та свербежу в далянщ геш-талiй можуть також спостерiгатись дизуричш роз-лади. Характерною е також поява загальних симп-том1в, таких як лихоманка, головний б!ль, м1алгИ та нездужання. Первинш шфекцИ часто супрово-джуються цервiцитом i незначною паховою i стег-новою лiмфаденопатiею. Нов1 пщсипання та ево-люц1я елементiв висипки продовжуються протягом 2—3 тижн1в. На слизових оболонках ураження вщ початку може бути виразковим, без попереднього утворення везикул. Атипов1 форми HSV-2-iнфекцiï можуть включати невелик! ерозИ i трщини, а також дизур1ю або уретрит без характерного везикульозно-го ураження. Бшьшють людей вiдмiчають один або б1льше симптоматичний рецидив протягом року тсля першого етзоду шфекцИ HSV-2. Якщо гет-тальна iнфекцiя пов'язана з HSV-1, симптоматичш епiзоди розвиваються значно рщше. Рецидиви за-хворювання звичайно супроводжуються менш сер-йозною клшчною симптоматикою, н1ж первинна iнфекцiя. Рецидивам часто передують продромальнi симптоми: поколювання, парестезИ та 61ль. М1сцев1 ураження характеризуються меншою шгенсившс-тю прояв1в, н1ж перший епiзод, часто можуть бути одностороншми i не супроводжуватись загальними симптомами. П1д час рецидивiв 61ль менш вираже-ний, а виразки загоюються через 5—10 дшв, навиъ без застосування противiрусноï терапИ. Пацiенти з ослабленим iмунiтетом, у тому числ1 з В1Л, зазвичай мають 61льш частi рецидиви з б1льш тяжкими симптомами. Част1 рецидиви створюють у пащенпв сут-тевий псих1чний та ф1зичний дискомфорт.
Рщюсною формою захворювання, асоцшованою з хрон1чною HSV-2-iнфекцiею, е доброяюсний ре-цидивуючий менiнгiт Молларе. Вш характеризуеться повторними епiзодами асептичного меншгггу з1 спонтанним одужанням. Перюди загострення су-проводжуються сильним головним болем, лихоманкою, позитивними меншгеальними симптомами, моноцитарним, нейтрофшьним чи лiмфоцитарним плеоцитозом у л1квор1. Близько половини хворих мае транзиторш неврологiчнi порушення у вигляд1 судом, порушення свщомосп, диплопИ, галюцина-ц1й, паралiчiв черепно-мозкових нерв1в. Безсимп-томн1 перiоди ремюИ тривають в1д дек1лькох тижн1в до дек1лькох м1сяц1в (рок1в). Зазвичай клтчно захворювання проявляеться протягом 3—5 рок1в, але в поодиноких випадках цей перюд може тривати по-над 21 р1к. У переважноï б1льшост1 хворих реестру-еться вщ 3 до 10 пер1од1в загострень.
Д1агностика захворювання базуеться на виявлен-н1 типових кл1н1чних прояв1в та може уточнюватися за допомогою додаткових специф1чних досл1джень, що включають !золяцго HSV у культур! кл1тин та виявлення ДНК HSV методом полiмеразноï лан-цюговоï реакцИ. Матер1алом для дослщження може служити р1дина з везикул, мазок !з шийки матки, видшення з п1хви, кров, спинномозкова рщина. Кр1м того, 1дентиф1кац1я збудника може проводи-тися за допомогою серолопчного досл1дження, що
базуеться на виявленш специфiчних антитiл проти HSV, що з'являються у KpoBi протягом декГлькох тижнiв пiсля iнфiкування.
Специфiчна терапя герпетично! iнфекцГi базуеться на призначенш противiрусних засобiв. Галогено-ваш нуклеозиднi аналоги, такi як йододеоксГуридин i трифлуридин, були першими антивiрусними препаратами, розробленими для лГкування ВПГ. Механiзм д! цих антивiрусних препаратiв полягае у включеннi ix трифосфорильованих форм i блокуваннi форму-вання ланцюга вГрусно! ДНК Гз наступним шпбу-ванням реплжацц вГрусу. ЦГ препарати мають несе-лективну дГю i порушують також синтез клгтинно! ДНК, що позначаеться на ix високш токсичностГ, особливо при системному застосуванш Серйозним проривом у терапГ! ВПГ-шфекцй було створення нуклеозидних аналогГв, що мають селективний ме-ханГзм до. Першим таким препаратом був ацикловГр. ПГзнГше розроблений пенцикловГр з аналогГчним механГзмом до. НадалГ були створенГ препарати ва-лацикловГр i фамцикловГр [11]. ЦГ препарати в про-цесГ метаболГзму в оргашзмГ людини перетворюють-ся на ацикловГр i пенцикловГр вщповщно, проте, на вщмГну вГд сво!х активних метаболГтГв, мають кращу бГодоступнГсть при ентеральному прийомГ. Так, на-приклад, бГодоступнГсть валацикловГру коливаеться приблизно в межах 42—64 %, а ацикловГру — лише на рГвш 10—20 % [12]. Ще один засГб — вщарабш е аналогом аденозинового нуклеозиду, що також впливае на шпбування синтезу вГрусно! ДНК. До недолшв даного засобу вГдноситься низька розчиннють, що вимагае великих об'емГв шфузГ!, та дуже швидкий метаболГзм з утворенням гГпоксантину арабГнозиду,
який мае низьку противiрусну акгивнiсть. Фосфо-ноформат, або фоскарнег, е струкгурним аналогом пiрофосфагу i використовувався при ацикловiр-ре-зистентних iнфекцiях. Вiн зв'язуеться з вiрусною ДНК-полiмеразою на дшянщ пiрофосфату, шпбую-чи неконкурентне зв'язування нуклеозпдiв. Препарат мае низьку бюдоступнють i погану переносимiсть при ентеральному введенш, тому його слщ вводити внутрiшньовенно. 1ншим протигерпетичним засо-бом е цидофовiр. Вiн являе собою фосфонатний аналог цитидину й був першим аналогом нуклеотвддв, дозволеним для клтчного застосування. Для його активаци клiтинна кiназа послщовно приеднуе двi додатковi фосфатнi групи, перетворюючи цпдофовiр у його активну дифосфатну форму. Основною проблемою цього препарату е нефротоксичнють, що вимагае обережност при його застосуванш [11].
Вибiр лжарського засобу, доза та шлях введення залежать як вщ характеристик препарату, так i вiд тяжкостi клiнiчних проявiв та преморбiдного стану пацiента. У табл. 1 наведеш схеми лжування рiзних форм активно! герпетично! шфекцп в дггей.
З огляду на схильнють герпетичних iнфекцiй до рецидивуючого перебiгу в клiнiчнiй практицi часто постае питання профiлактики та зменшення часто-ти рецидивiв [14]. Серед неспецифiчних заходiв для цього рекомендуеться, за можливостi, зменшити вплив провокуючих факторiв, що сприяють розви-тку рецидиву (захист вщ сонячних промешв, санац1я вогнищ шфекцп тощо). З шшого боку, можливе й застосування сшциф1чно! терапп для профшактики загострень шфекцп Це вщбуваеться за двома осно-вними напрямками: лiкування гострого перiоду та
Таблиця 1. Лкування герпетичноУ iнфекцп в дтей (James and Whitley, 2010) [13]
Тип герпесу Дiлянки ураження Схема застосування препаратiв
Оролабiальний герпес Ацикловiр 75 мг/кг/день перорально, 5 разiв на добу (макс. 1 г/добу) 7 дшв або 5 мг/кг/доза в/в 3 рази/день 5-7 дшв
Валацикловiр 1 г п/о двiчi на день 7 днiв або 2 г п/о двiчi на день 1 день (якщо дитина вком > 12 рокiв)
Аногештальний герпес Ацикловiр 40-80 мг/кг/добу п/о 3-4 рази/добу 5-10 дшв (макс. 1 г/добу), або 1-1,2 г/добу п/о 3-5 разiв на добу (якщо дитина вком > 12 роюв) 5-10 дшв, або 5 мг/кг/доза в/в 3 рази/день 5-7 дшв
Неонатальний герпес Шкiра, слизовi оболонки Ацикловiр 60 мг/кг/день в/в 3 рази/день 14 дшв
ЦНС Ацикловiр 60 мг/кг/день в/в 3 рази/день 21 день
ДисемЫований Ацикловiр 60 мг/кг/день в/в 3 рази/день 21 день
Дисемшована Ыфещя з ураженням внутршшх оргашв, енцефал^ Д™ вком < 12 роюв: ацикловiр 45-60 мг/кг/день в/в 3 рази/день 14-21 день. Д™ вком > 12 роюв: ацикловiр 30 мг/кг/день в/в 3 рази/день 14-21 день
Герпес очей Мюцево: трифтортимщин, вiдарабiн, iдоксуридин або ацикловiр. Можливо розглянути — ацикловiр системно
1муно- скомпрометованi па^енти Локалiзованi, вiсцеральнi або дисемЫоваш Д™ вiком < 12 роюв: ацикловiр 30 мг/кг/день в/в 3 рази/день 7-14 дшв. Д™ вком > 12 рокiв: ацикловiр 15 мг/кг/день в/в 3 рази/день 7-14 дшв. Д™ вком > 2 роюв: ацикловiр 1 г/день п/о 3-5 разiв/день 7-14 днiв. Фоскарнет 80-120 мг/кг/день 2-3 рази/день. Цидофовiр, Ыдукфя: 5 мг/кг/доза в/в один раз на тиждень 2 тижш, пщтримуюча: 5 мг/кг/доза в/в раз на 2 тижш
Примтки: в/в — внутршньовенно; п/о — перорально.
застосування супресивних доз против1русних засо-б1в протягом тривалого часу [15]. Проте на даний час рекомендаций щодо курс1в супресивноï терапïï проти-герпетичними препаратами розроблеш переважно для пац1ент1в дорослого в1ку. Серед пед1атричних ю-нуе, зокрема, рекомендац1я щодо рецидив1в шфекцИ при неонатальному герпес1. У таких випадках можна застосовувати ациклов1р 80 мг/кг/день п/о 4 рази/ день впродовж 7 дшв при першому рецидив!, а пот1м продовжити прийом 300 мг/м2/доза п/о трич1 на день впродовж 6 мюящв [13].
Тривалий прийом нуклеозидних аналог1в 1з про-тирецидивною метою загрожуе розвитком резис-тентност1 в1рус1в до ц1ех групи терапевтичних засоб1в [16]. Тому постшно ведуться пошуки застосування альтернативних схем профшактичного л1кування герпетичноï шфекцш
На даний час вважаеться, що перебування гер-песв1рус1в в орган1зм1 людини в сташ латенцïï за-безпечуеться балансом м1ж в1русною активн1стю та напружешстю сил Гмунного контролю. В1домо, що пригн1чення 1мун1тету, особливо у випадках супре-сИ iмунноï функцИ Т-кл1тин, асоц1юеться з пщви-щенням ризику реактивацИ герпетичноï шфекцш Зокрема, це простежуеться в ос1б, як1 страждають в1д вродженого або набутого Гмунодефщиту, у випадках л1кування Гмунодепресантами, п1д час впли-ву ф1зичного або психолог1чного стресу, зниження функц1й орган1зму, пов'язаних з1 старшням [17]. Тому особливий штерес прикутий до препарат1в, як1 поеднують против1русну та Гмуномодулюючу актив-н1сть [14]. До таких засоб1в, зокрема, вщноситься препарат шозину пранобекс. Препарат е синтетич-ним пох1дним пурину з ¡муномодулюючими i про-тив1русними властивостями. На фармацевтично-му ринку Украши на даний час шозину пранобекс представлений препаратом Нов1рин виробництва Кшвського в1там1нного заводу. Препарат випуска-еться у виглящ таблеток, як! мютять 500 мг шозину пранобексу, та у виглящ сиропу, в 1 мл якого м1с-титься 50 мг шозину пранобексу.
1нозину пранобекс нормал1зуе кл1тинний Гмуш-тет, стимулюючи диференцговання Т-л1мфоцит1в у Т-цитотоксичн1 клггини i Т-хелпери i зб1льшуючи утворення л1мфоюшв. 1нозину пранобекс також посилюе функц1ю NK-клiтин (природн1 к1лери) та гуморальну Гмунну в1дпов1дь, стимулюючи диференцговання В-л1мфоципв у плазматичн1 клггини й п1двищуючи продукц1ю антит1л [18]. У дослщжен-нях in vitro препарат посилював секрец1ю фактора некрозу пухлини альфа та гамма-штерферону, а також мав дозозалежний вплив на пригн1чення продукцИ штерлейкшу-10 [18]. За даними клшч-них дослщжень, шозину пранобекс показав свою ефектившсть для л1кування й профглактики р1зних гострих i хрон1чних в1русних шфекцш, зокрема при герпетичнш шфекцш Препарат значно полегшуе переб1г герпетичного процесу, а також вщновлюе Гмунолопчш порушення, спричинеш захворюван-ням. Кр1м того, шозину пранобекс здатний потен-
цговати противiрусну дiю iнших противiрусних препарапв. Його застосування дозволяе полегши-ти перебп захворювання й запобiгти виникненню вторинних бактерiальних ускладнень [19]. 1нозину пранобекс у дiтей звичайно призначаеться в дозi 50 мг/кг (тобто 1 мл сиропу Новiрин на 1 кшограм ваги пацiента) за 3—4 прийоми протягом 10—14 дшв, до зникнення симптомiв захворювання.
За результатами великого багатоцентрового ран-домiзованого дослщження, iнозину пранобекс показав однакову з ацикловiром ефективнiсть у лкуванш загострень орального та гениального герпесу. Крiм того, на rai прийому iнозину пранобексу ж^вня-но з оральним ацикловiром вiрогiдно зменшувала-ся частота рецидивiв захворювання [20]. В шшому дослiдженнi у 76 дорослих пацiентiв iз генiтальним герпесом лкування iнозину пранобексом супрово-джувалося зменшенням тривалостi рецидиву в груш хворих. Уже на 4-5-й день лкування у хворих зни-кали основнi симптоми захворювання (у груш контролю — 7—9 дшв). Протирецидивш курси iнозину пранобексу сприяли зменшенню не тшьки тривалостi рецидивiв, а й частоти. В iмунологiчному статусi пащ-ентiв, як1 отримували iнозину пранобекс, дослщники спостерiгали кращу динамiку вщновлення кiлькостi зрших Т^мфоципв, CD4+-клiтин, вщсотка фагоци-туючих клгган та !х поглинально! здатностi [19].
Висновки
Хрошчний рецидивуючий перебiг герпетично! шфекцп являе собою поширену та складну медич-ну проблему, що потребуе удосконалення терапев-тично! тактики. Застосування шозину пранобексу в комплекснш тераш! хворих iз рецидивуючим герпесом дозволяе покращити клiнiчний перебiг захворювання пщ час загострення та запобпае рецидивам.
Конфлiкт штереав. Не заявлений.
References
1. Oliver S, James S.H. Herpes Viruses. Ref. Modul. Biomed. Sci. January 2016. doi: 10.1016/B978-0-12-801238-3.98786-5.
2. Cohen J.I. Human Herpesvirus Types 6 and 7 (Exanthem Subitum). MandDouglas, Bennett'sPrinc. Pract. InfectDis. January 2015. Р. 1772-1776.e1. doi: 10.1016/B978-1-4557-4801-3.00142-9.
3. Parra M., Alcala A., Amoros C. et al. Encephalitis associated with human herpesvirus-7 infection in an immunocompetent adult. Virol J. 2017.14(1). 97. doi: 10.1186/s12985-017-0764-y.
4. Hupp J.R., Ferneini E.M., Barakat L.A., Malinis M. Nonbacterial Microbiology of the Head, Neck, and Orofacial Region. Head, Neck, Orofac Infect. January 2016. Р. 38-59. doi: 10.1016/B978-0-323-28945-0.00003-X.
5. Looker K.J., Magaret A.S., May M.T. et al. Globaland Regional Estimates of Prevalent and Incident Herpes Simplex Virus Type 1 Infections in 2012. PLoS One. 2015. 10(10). doi: 10.1371/J0URNAL.P0NE.0140765.
6. Looker K.J., Magaret A.S., Turner K.M.E., Vickerman P., Gottlieb S.L., Newman L.M. Global estimates of prevalent and in -
cident herpes simplex virus type 2 infections in 2012. PLoS One. 2015. 10(1). Р. e114989. doi:10.1371/journal.pone.0114989.
7. Looker K..J., Magaret A.S., May M.T. et al. First estimates of the global and regional incidence of neonatal herpes infection. Lancet Glob Heal. 2017. 5(3). Р. e300-e309. doi: 10.1016/ S2214-109X(16)30362-X.
8. Beketova G, Savichuk N. Human virome and its role in the formation of diseases. Herpes infection in children: current approaches to therapy. Педиатрия. Восточная Европа. 2016. № 4(1). С. 47-62.
9. Miller C.S., Danaher R.J. Asymptomatic shedding of herpes simplex virus (HSV) in the oral cavity. Oral Surgery, Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endodontology. 2008. 105(1). Р. 43-50. doi: 10.1016/j.tripleo.2007.06.011.
10. Saleh D., Sharma S. Herpes Simplex Type 1. Stat. Pearls Publishing; 2019. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 29489260. Accessed April 23, 2019.
11. Rechenchoski D.Z., Faccin-Galhardi L.C., Lin-hares R.E.C., Nozawa C. Herpesvirus: an underestimated virus. Folia Microbiol. (Praha). 2017. 62(2). 151-156. doi: 10.1007/ s12223-016-0482-7.
12. Taketomo C.K., Hodding J.H., Kraus D.M. Pediatric and Neonatal Dosage Handbook. 21st ed. Hudson, OH: Lexi-Comp, 2014.
13. James S., Whitley R. Treatment of Herpes Simplex Virus Infections in Pediatric Patients: Current Status and Future Needs. Clin. Pharmacol. Ther. 2010. 88(5). Р. 720. doi: 10.1038/ CLPT.2010.192.
14. Крамарев С.О., Савичук Н.О., Палатна Л.О. Сучас-Hi тдходи до протирецидивног терапп герпесу шюри та сли-зовог оболонки порожнини рота. Пeдiатрiя, акушерство та гiнeкологiя. 2000. № 3. С. 23-26.
15. Chi C.-C., Wang S.-H., Delamere F.M., Wojnarows-ka F., Peters M.C., Kanjirath P.P. Interventions for prevention of herpes simplex labialis (coldsores on the lips). Cochrane database Syst. Rev. 2015. 2015(8). CD010095. doi: 10.1002/14651858. CD010095.pub2.
16. FDA. Recurrent Herpes Labialis: Developing Drugs for Treatment and Prevention Guidance for Industry. 2016 (July).
17. Koyuncu O.O., MacGibeny M.A., Enquist L.W. Latent versus productive infection: the alpha herpesvirus switch. Future Virol. 2018.13(6). Р. 431-443. doi: 10.2217/fvl-2018-0023.
18. Lasek W., Janyst M., Wolny R.., Zapala L., Bocian K.., Drela N. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes. Acta Pharm. 2015. 65(2). Р. 171-180. doi: 10.1515/acph-2015-0015.
19. Осипова Л.С., Сольський С.Я., Сольська Т.В. Геш-тальний герпес — погляд на проблему. ЗдоровЯ киян. 2008. № 6. С. 1-3.
20. You Y., Wang L., Li Y. et al. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J. Dermatol. 2015. 42(6). P. 596-601. doi: 10.1111/1346-8138.12845.
Отримано 05.05.2019 ■
Крамарев С.А., Евтушенко В.В.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Современные подходы к лечению герпетической инфекции у детей
Резюме. В настоящее время известны 8 патогенных гер-песвирусов: два типа вируса простого герпеса (HSV-1, HSV-2), вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, HHV-6, HHV-7 и HHV-8. Оба типа вируса простого герпеса являются членами семейства Herpesviridae и характеризуются способностью к латенции после первичной инфекции и возможностью реактивации в будущем. После литической инфекции на поверхности слизистой оболочки HSV может инфицировать сенсорные нейроны и вызывать латентную инфекцию, при которой репликация вируса прекращается. Со временем латентный вирус может повторно активировать цикл репликации с последующим возвращением в перифери-
ческие ткани и развитием рецидива инфекции. Противо-герпетические лекарственные средства, используемые сегодня, включают ацикловир, цидофовир, фамцикловир, фоскарнет, ганцикловир, идоксуридин, пенцикловир, трифлуридин, валацикловир, валганцикловир и видара-бин. Инозина пранобекс является еще одним противо-герпетическим препаратом с прямым противовирусным и иммуномодулирующим действием. Инозин пранобекс может улучшать клиническое течение рецидивирующей герпетической инфекции и ускорять нормализацию иммунологических показателей.
Ключевые слова: герпесвирусы; инфекция вируса простого герпеса; лечение, инозина пранобекс; дети
S.O. Kramarov, V.V. Yevtushenko
Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Modern approaches to the treatment of herpetic infection in children
Abstract. It is currently known 8 pathogenic herpesviruses: two types of herpes simplex virus (HSV-1, HSV-2), varicella zoster virus, Epstein-Barr virus, cytomegalovirus, HHV-6, HHV-7, and HHV-8. Herpes simplex virus type 1 and type 2 are members of the Herpesviridae family and are characterized by their ability to establish latency after primary infection and subsequently reactivate. After lytic infection on the surface of peripheral mucosa, HSV can enter sensory neurons and establish latent infection during which viral replication ceases. Moreover, latent virus can re-enter the replication cycle by reactivation and return to pe-
ripheral tissues to start recurrent infection. Drugs used today with anti-herpesvirus activity include acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, idoxuridine, penciclovir, trifluridine, valacyclovir, valganciclovir, and vidarabine. Inosine pranobex is another antiherpetic medication with direct antiviral and immu-nomodulatory activity. Inosine pranobex can improve the clinical course of the recurrent herpetic infection and accelerate the normalization of immunological parameters. Keywords: herpesviruses; herpes simplex infection; treatment; inosine pranobex; children
