CC BY
6
В настоящее время в ряде гигиенических институтов осуществляются программно-целевые работы. Обобщение этого важного опыта планируется на страницах журнала.
Редколлегия считает, что статьи, входящие в раздел «Дискуссий», должны подытоживаться в обобщающей редакционной статье. Особенно актуальны дискуссии по философским проблемам медицины и гигиены. Следует заказывать сотрудникам кафедр общественных наук медицинских институтов больше статей по методологическим вопросам, активно участвовать в подготовке и рецензировании таких статей.
Важной задачей журнала является повышение роли и значения ленинской теории познания в разработке таких проблем, как математическое моделирование, прогнозирование уровня заболеваемости населения под влиянием факторов окружающей среды, методы ускоренного гигиенического нормирования факторов внешней среды.
Редколлегия глубоко и всесторонне изучает общественное мнение, организуя в различных городах читательские конференции. Внесенные замечания и предложения реализуются в процессе работы над журналом.
Планируется публикация новейших достижений ученых-гигиенистов из стран социалистического содружества, а также более широкая информация о результатах исследований, выполненных советскими гигиенистами совместно с зарубежными и направленных на охрану окружающей среды и здоровья населения.
Члены редколлегии приложат все свои знания и опыт для активного выполнения ответственных задач, поставленных в постановлении ЦК КПСС «О дальнейшем улучшении идеологической, политико-воспитательной работы».
Поступила 27/УП 1979 г.
УДК 613.632 +вН.7/:615.1
Проф. Г. И. Румянцев, канд. мед. наук С. М. Новиков
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И ПЕРСПЕКТИВЫ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ТОКСИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ
I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
Одним из основополагающих принципов гигиенического нормирования в СССР является опережение обоснования и осуществления профилактических мероприятий по сравнению с моментом внедрения новых вредных факторов в среду обитания человека. Это принципиальное положение становится все более важным по мере роста количества химических соединений, используемых в народном хозяйстве. Только за последние 10 лет во всем мире было синтезировано более 4 млн. веществ (Ма1щЬ, 1978) и каждую неделю к этому числу прибавляется около 6 тыс. новых соединений. В нашей стране ежегодно создается почти 40 тыс. синтетических соединений и от 500 до 1000 из них внедряются в производство (Н. Ф. Измеров).
В этих условиях становится все более очевидным, что реализация принципа опережения возможна лишь при условии создания системы методов ускоренного обоснования гигиенических регламентов. Подобные исследования были начаты в нашей стране еще в 50-х годах, и к настоящему времени в отечественной литературе опубликовано уже более 200 научных работ, посвященных проблеме прогнозирования токсических веществ и ПДК химических веществ (А. А. Голубев и соавт., 1973; С. Д. Заугольников и соэет., 1978, и др.).
При анализе материалов опубликованных исследований представляется возможным выделение следующих принципиальных положений, на которых должна базироваться система ускоренных методов. Несомненным явля-
ется то, что данная система должна быть основана на ведущих принципах гигиенического нормирования — опережения и примата медицинских и биологических показателей к установлению стандартов перед технической достижимостью. Эти принципы осуществляются, во-первых, путем резкого увеличения пропускной способности системы по сравнению с существующими методическими подходами к обоснованию ПДК, а во-вторых, в требовании высокого статистического сходства между величинами ПДК, установленными при помощи ускоренных методов, и ПДК, обоснованными по полной программе. Кажущееся противоречие между положениями об экспрессивности исследований и точностью получаемых результатов разрешается введением принципа стадийности эксперимента в зависимости от стадии технологического проектирования (И. В. Саноцкий; С. Д. Зауголь-ников и соавт.). Использование этого принципа нередко позволяет прекращать исследование токсических свойств веществ в случае принятия решения о нецелесообразности их промышленного использования. Вторым принципом построения системы является этапность и последовательность исследований, при которых в зависимости от результатов, полученных на каждом этапе (степень токсичности, выраженность кумуляции, тип действия, масштабы применения в народном хозяйстве, экологические показатели), либо делается окончательное заключение, либо намечается программа дальнейших этапов (Г. Н. Красовский). Для повышения пропускной способности системы и увеличения надежности выводов необходимо наличие нескольких связанных между собой схем обоснования гигиенических регламентов, включающих методы внеэкспериментальных исследований (корреляции «химическая структура — биологическая активность»), испытания на внеорганизменных моделях (культуры клеток, органов, ферментов и др.), испытания на животных и, наконец, натурные исследования. Важным фактором, способствующим рациональной организации экспериментальных исследований по обоснованию гигиенических регламентов в различных средах, является также необходимость комплексного изучения новых химических факторов, преемственности результатов, полученных в различных разделах гигиены. Данное требование может быть реализовано выделением в системе так называемой базы и надстроек. При этом в состав базы должны входить методы, позволяющие получать информацию о тех свойствах вещества, которые необходимы для всех разделов гигиены (например, параметры острой токсичности, кумулятивное свойство, кожно-резорбтивное и раздражающее действие, количественные соотношения «химическая структура — биологическая активность», тип действия на организм и др.). В то же время надстройки включают в себя методы, специфичные для данного раздела гигиены.
При анализе существующих методических подходов к расчетному определению параметров токсичности и ПДК химических веществ можно выделить следующие основные пути прогнозирования: 1) использование опыта других стран в нормировании конкретных химических соединений; 2) выявление корреляции между ПДК веществ, установленными для разных объектов внешней среды; 3) применение закономерностей связей между химической структурой, физико-химическими свойствами и биологической активностью. Первый путь прогноза кажется более многообещающим. Например, в нашей стране отсутствуют ПДК в воздухе рабочей зоны для 315 веществ, нормированных в США, в то время как в США еще не разработаны гигиенические нормативы для 498 соединений, уже изученных в СССР (В. С. Никитин и В. А. Рябец). Однако различия в методологических основах гигиенического нормирования в этих странах, а также отсутствие линейной связи между величинами гигиенических нормативов, принятых в СССР и США, позволяют дать лишь грубую оценку вероятного значения ПДК на основании величин регламентов, установленных в США.
Пока малонадежные результаты получены при сравнении ПДК химических соединений, установленных для разных сред, так как коэффициенты
корреляции между ПДК вредных веществ в воздухе рабочей зоны, воде водоемов, атмосфере, как правило, находятся на уровне 0,5—0,6. Вместе с тем потребность в выявлении надежных количественных соотношений между ПДК веществ в разных средах весьма велика. Например, более 200 веществ, имеющих ПДК для воды водоемов, не нормированы в воздухе рабочей зоны и еще более значительное количество веществ, изученных в промышленной токсикологии, остаются неизученными в коммунальной гигиене. Поэтому дальнейшие исследования должны быть направлены'на поиск связей между ПДК в различных средах с учетом химической близости веществ и характера их действия на организм. Иными словами, необходим не столько количественный, сколько качественный анализ каждого из нормированных соединений с целью объяснения всех случаев отклонения от общих закономерностей.
Одним из наиболее фундаментальных и теоретически обоснованных подходов к прогнозированию токсических свойств вредных веществ является изучение количественных соотношений между химической структурой, физико-химическими свойствами и биологической активностью. В настоящее время предложено более 50 разнообразных расчетных формул, связывающих параметры токсичности и ПДК веществ с наиболее доступными физико-химическими свойствами. Опыт исследования этих формул показывает их недостаточную надежность для прогноза параметров токсикометрии веществ, в молекуле которых имеются активные химические группы (В. Г. Ко-вязин). Вместе с тем общей тенденцией гигиенического нормирования во всех средах является увеличение количества веществ сложного строения, многие из которых оказывают специфическое действие на организм.
Как мы отмечали ранее (Г. И. Румянцев и С. М. Новиков), большие перспективы имеет изучение зависимости параметров токсикометрии от особенностей их химического строения в пределах близких по строению групп соединений с привлечением физико-химических параметров, адекватных механизму токсического действия. Так, в проведенных нами исследованиях были выявлены тесные корреляционные связи'между такими показателями, как смертельные дозы при их пероральном и накожном поступлении, смертельные концентрации и ПДК химических веществ, принадлежащих к 15 различным группам промышленных вредных веществ, и коэффициентами распределения октанол'/вода, параметрами Гаммета, Тафта, частичными зарядами на атомах, константами диссоциации. Высокая прогностическая ценность подобного методического подхода показана и в исследованиях других авторов (Ю. С. Каган и соавт.). С применением полученных количественных зависимостей уже в настоящее время представляются возможными вероятные прогнозы токсических свойств и ПДК нескольких сотен неизученных химических соединений. Несомненно, что эти важные исследования должны быть продолжены.
Среди нерешенных вопросов следует отметить такие, как дальнейшее улучшение прогностической ценности и логической обоснованности расчетных формул, расширение количества групп вредных веществ, для которых правомерно давать прогнозы токсических свойств, выявление структурных основ различий в параметрах токсичности соединений при разных путях введения, создание системы методов расчетного определения важнейших физико-химических свойств веществ (коэффициенты распределения, растворимость и т. д.), токсикометрических параметров и др. Малоисследованными остаются такие вопросы прогнозирования, как действие вредных веществ (гепатотропное, нейротропное, сенсибилизирующее и т. д.) по их химической структуре. Вместе с тем именно методы вероятной оценки возможных патологических изменений в органах и системах организма при введении веществ с определенной химической структурой (субструктурный анализ, методы распознавания образцов и др.) могут служить основой для планирования необходимых экспериментальных исследований.
Рациональная организация работ по ускоренному изучению новых хи-
мических веществ требует""более широкого внедрения в гигиенические исследования доорганизменных моделей (тест-микроорганизмы, культуры клеток и тканей). Однако в силу особенностей постановки исследований по ги-» гиеническому регламентированию химических веществ использование доорганизменных моделей, по-видимому, целесообразно только для выявления показаний к изучению отдаленных эффектов интоксикации.
Не вызывает сомнения, что основой для разработки методов ускоренного гигиенического нормирования в течение длительного периода будут оставаться животные модели. Однако по мере совершенствования и внедрения в практику внеэкспериментальных методов и доорганизменных моделей исследования на лабораторных животных будут проводиться на качественно ином уровне. Во-первых, исследователь будет иметь прогнозы всех основных параметров токсикометрии, во-вторых, планирование объема и направлений исследований будет осуществляться не вслепую, а на основе данных, полученных с применением внеэкспериментального скрининга и тест-куль-тур.
В настоящее время сформировалось несколько методических подходов к прогнозированию ПДК на основе результатов, полученных в краткосрочных опытах. Так, в области промышленной токсикологии разработаны уравнения множественной регрессии, позволяющие предвидеть ПДК химических веществ по их среднесмертельным дозам и концентрациям, порогам острого и раздражающего действия, кумулятивным свойствам (Ю. С. Каган и соавт.; Н. Г. Иванов; Г. И. Румянцев и С. М. Новиков, и др.). В коммунальной гигиене установлены связи между максимально недействующими дозами соединений и их параметрами острой токсичности (Г. Н. Красов-ский и соавт.), порогами запаха и максимально разовыми ПДК (Ю. А. Кротов; Н. Г. Андреещева).
Весьма перспективным оказалось применение для прогнозирования ПДК закономерностей «концентрация — время», позволяющих давать комплексную токсиколого-гигиеническую характеристику изучаемых веществ (Г. И. Сидоренко, М. А. Пинигин). Использование указанных методов дает хорошее совпадение расчетных величин ПДК со значениями, полученными в длительных хронических} опытах, что позволяет использовать их для обоснования ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) новых веществ. Только за последние 2 года в нашей стране утверждены ОБУВ для более чем 100 загрязнителей атмосферного воздуха и 68 промышленных вредных веществ. Несомненно, что в ближайшее время количество ОБУВ химических веществ в различных средах возрастет. Вместе с тем использование ОБУВ не может полностью решить проблемы ускорения ток-сиколого-гигиенических исследований.
Большой опыт, накопленный отечественной гигиенической наукой по гигиеническому нормированию химических соединений, позволяет с полным основанием ставить вопрос о более широком применении принципа обоснования гигиенических регламентов по аналогии (Ю. С. Каган и соавт.). Так, за последние годы около 70% соединений, для которых устанавливались ПДК, принадлежали к группам достаточно хорошо изученных вредных веществ, а около 90% имели ранее нормированные аналоги. Поэтому установление ПДК с учетом структурной близости к уже изученным соединениям даст возможность существенно сократить объем и время проведения исследований по обоснованию гигиенических регламентов, а также освободить силы и средства для более полного изучения как старых, так и новых химических агентов, имеющих широкое промышленное применение.
Необходимо отметить, что переход к более широкому нормированию по аналогии требует существенного углубления исследований по разработ-^ ке методических подходов к прогнозированию токсических свойств и ПДК химических соединений. В ближайшие годы должна быть проведена сравнительная оценка различных методов оценки параметров острой токсичности, порогов острого действия, раздражающих, кожно-резорбтивных
и сенсибилизирующих свойств, кумулятивного действия с учетом требований минимальной длительности, трудоемкости и оптимальной прогностической ценности.
Весьма актуальным остается вопрос о разработке метода прогнозирования токсических свойств химических соединений в краткосрочных опытах (И. В. Саноцкий; Г. И. Сидоренко и М. А. Пинигин). Наряду с этим необходимо продолжать исследования по разработке показаний и методов экстраполяции и интерполяции для перехода от результатов, полученных в краткосрочных опытах, к величинам ПДК.
По нашему мнению, лишь при комплексном системном подходе к разработке методических приемов и принципов ускоренного гигиенического нормирования, применении разнообразных логически обоснованных и связанных между собой схем постановки экспериментов возможно надежное прогнозирование параметров токсикометрии и ПДК новых химических веществ. Создание стройной системы ускоренного гигиенического нормирования, включающей внеэкспериментальные прогнозы параметров токсикометрии химических веществ на длительный период, обоснование ОБУВ вредных веществ, внедряемых в производство, и установление ПДК для соединений, имеющих хорошо изученные аналоги, позволит не только существенно увеличить число изученных в гигиеническом плане вредных веществ, но и повысить уровень исследований по гигиеническому нормированию соединений, представляющих повышенную опасность для населения. Решение всех этих вопросов будет способствовать дальнейшему совершенствованию методологических основ гигиенического нормирования и повышению качества и надежности гигиенических регламентов и рекомендуемых профилактических мероприятий.
ЛИТЕРАТУРА
Андреещева Н. Г. — Гиг. и сан., 1977, № 10, с. 86—88. Андреещева Н. Г. — Там же, № 12, с. 58—61.
Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А. и др.— Количественная токсикология. Л., 1973.
Заугольников С. Д., Кочанов М. М., ЛойтО.А. и др. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ. Л., 1978, с. 184. Иванов Н. Г. — Гиг. труда, 1978, № 6, с. 50—52.
Измеров Н. Ф. — В кн.: Актуальные проблемы гигиенической науки и санитарной
практики. Рига, 1978, с. 112—148. Измеров Н. Ф. — В кн.: Актуальные проблемы гигиенической науки и санитарной
практики. Рига, 1978, с. 112—147. Каган Ю. С., Кацнельсон Б. А., Курляндский Б. А. — Гиг. и сан., 1979, № 3, с. 8—11. Каган Ю. С., Ершова Е. А., Минцер О. П. и др. — В кн.: Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. Киев, 1976, с. 86—87. Ковязин В. Г. — Гиг. труда, 1976, № 10, с. 29—32.
Красовский Г. Н., Шиган С. А., Васюкович Л. и др. — В кн.: Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М., 1976, вып. 4, с. 26—30. Кротов Ю. А. — Гиг. и сан., 1971, № 12, с. 8—12. Никитин В. С., Рябей, В. А. — Гиг. труда, 1979, № 2, с. 43—44. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Гиг. и сан., 1975, № 2, с. 25—27. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Там же, 1975, № 4, с. 91—95. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Там же, 1975, № 8, с. 76. Румянцев Г. И., Новикове. М. — Там же, 1976, № 11, с. 3—7. Сидоренко Г. И., Пинигин М. А. — Там же, 1972, № 3, с. 93—96. Саноцкий И. В. — Гиг. труда, 1969, № 7, с. 4.
Саноцкий И. В. — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ.
М., 1973, вып. 13, с. 3—11. Maugh Т. Н. — Science, 1978, v. 199, p. 162.
6 Поступила 3/VII 1979 г.
