CC BY
7
УДК 613.632:613.15 3
Проф. Г. И. Румянцев, канд. мед. наук С. М. Новиков
СОВРЕМЕННЫЕ ПРИНЦИПЫ ОБОСНОВАНИЯ ОРИЕНТИРОВОЧНЫХ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ
I .Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова
Человечество переживает один из самых ответственных этапов своего развития. Интенсивный рост материального производства, сопровождающийся существенным увеличением количества химических соединений становится мощным фактором, воздействующим как на биосферу, так и непосредственно на человека. В этих условиях первостепенное значение приобретает регламентирование допустимых уровней воздействия вредных веществ, поступающих в организм человека из различных объектов внешней среды.
Темпы гигиенического нормирования еще отстают от запросов практики и развития народного хозяйства. Несмотря на то что Советский Союз занимает первое место в мире по количеству разработанных гигиенических нормативов, в нем отсутствуют ПДК 274 химических веществ.
Как известно, проведение исследований по обоснованию ПДК в различных объектах внешней среды занимает от 1 до 2 лет, в связи с чем количество ежегодно нормируемых соединении в области гигиены воды не превышает 20—30, в атмосферном воздухе—7—10 и в воздухе рабочей зоны — 40—45. Единственный реальный выход из существующего положения состоит в научном обосновании и разработке расчетных и экспресс-методов для выявления предельно допустимых уровней токсичности веществ в различных объектах внешней среды. В настоящее время в гигиене, токсикологии и фармакологии накоплены фактические данные о параметрах токсичности многих химических препаратов и экспериментально обоснованы ПДК сотен веществ, принадлежащих к разным химическим классам. Это позволило приступить к обобщению и использованию полученных результатов с целью поиска общих закономерностей и расчетных методов прогнозирования токсичности новых химических факторов окружающей среды.
Практически и теоретически разработка и применение расчетных методов в гигиене имеют несколько аспектов. Планомерное изучение зависимости токсичности свойств химических веществ будет способствовать постепенному формированию общей количественной теории действия промышленных ядов, даст возможность прогнозировать токсичность еще не изученных веществ и определять ориентировочные безопасные уровни их воздействия на организм, а также разрабатывать научные рекомендации по направленному синтезу соединений, обладающих наименьшей токсичностью.
Кроме того, применение закономерностей «химическая структура — биологическая активность» в гигиене представляет собой научный метод обоснования выбора доз и концентраций химического фактора, изучаемого в эксперименте.
Важным аспектом проблемы является и возможность проверки научной обоснованности существующих гигиенических нормативов некоторых хи-
1
3
мических веществ. Действительно, в том случае, если какое-либо соединение резко отклоняется от общей закономерности, то при отсутствии логических предпосылок для такого отклонения (например, вещество является первым членом гомологического ряда или обладает специфическими свойствами, обусловленными особенностями его биотрансформации) возникает вполне обоснованное сомнение в правильности выбранного гигиенического норматива.
Создание количественной теории биологического действия химических веществ сыграет важную роль и в тактике установления ПДК- Сейчас планирование токсикологических исследований наиболее часто обусловлено запросами практики, требующей установления ПДК конкретного соединения. При этом возникают такие ситуации, когда нормируются вещества, близкие по химической структуре. В ближайшем будущем, по-видимому, станет возможной разработка гигиенических нормативов для групп химических соединений с применением методов математического планирования. При этом нередко будет выгоднее и экономичнее изучать не то или иное конкретное вещество, а ряд других сходных веществ с последующим интерполяционным расчетом ПДК всех остальных членов той же химической группы. Подобный подход позволит не только резко увеличить количество гигиенических нормативов, но и высвободить силы и средства для решения более важных гигиенических проблем — изучения отдаленных последствий воздействия химических факторов среды, корректировки ПДК применительно к реальным условиям труда и быта человека и т. п.
Разработка расчетных методов в нашей стране ведется в нескольких направлениях с применением современных математических методов. Важно отметить, что успехи в разработке и применении расчетных методов, достигнутые в СССР, не имеют аналогии за рубежом, где исследования, как правило, ведутся применительно к фармакологическим эффектам химических веществ.
Все существующие расчетные методы можно разделить на 2 большие группы: методы, основанные на связях между показателями токсикометрии и ПДК (экспресс-методы), и методы, основанные на связях между биологической активностью и физико-химическими свойствами или химическим строением органических веществ.
Наиболее разработаны методы прогнозирования неизвестных параметров токсичности и безопасных уровней по нескольким показателям, найденным в условиях краткосрочных опытов. Установлен ряд важных соотношений между такими показателями, как среднесмертельные дозы и концентрации, порог острого действия, коэффициент кумуляции, с одной стороны, и предельно допустимыми концентрациями вредных веществ в воздухе рабочей зоны,—сдругой(А. А. Голубев и соавт.; Г. Н. Заева, 1969; Ю. С. Каган и соавт., 1972; Б. М. Штабский). Для веществ, обладающих раздражающим действием, получены расчетные формулы, позволяющие прогнозировать ПДК в воздухе рабочей зоны, исходя из смертельных концентраций и порога раздражающего действия для животных и человека (Г. Г. Максимов).
Если на первом этапе своего развития расчетные и экспресс-методы разрабатывались почти исключительно для промышленной токсикологии, то теперь исследования по выявлению наиболее общих соотношений между параметрами токсикометрии предпринимаются и в других разделах гигиены. Так, в области гигиены воды получают распространение расчетные формулы, связывающие максимально недействующие дозы веществ с величиной сред-несмертельных доз (Г. Н. Красовский и Н. А. Егорова; С. А. Шиган и Г. Н. Красовский). Путем корреляционного анализа получены расчетные формулы для прогнозирования максимально разовых и среднесуточных ПДК атмосферных загрязнений на основе таких показателей, как порог обонятельного ощущения, смертельные концентрации, порог световой чувствительности глаза и др. (Ю. А. Кротов; Н. Г. Андреещева).
Обнаружены существенные корреляционные связи между показателями токсичности ядов при разных путях введения в организм — смертельными дозами при пероральном, внутривенном, внутрибрюшинном, подкожном и накожном поступлении, летальными дозами, вызывающими гибель 50% животных, и порогом острого действия (А. А. Голубев и соавт.; Г. И. Румянцев и С. М. Новиков; Е. И. Спыну и Л. Н. Иванова). Так, удается выявить статистически значимые связи не только между ПДК и смертельными дозами и концентрациями при пероральном и ингаляционном поступлении, но и между ПДК и летальными дозами вредных веществ при их нанесении на кожные покровы.
Вторым направлением в разработке расчетных методов является поиск закономерностей изменения биологической активности в зависимости от химической структуры и физико-химических свойств промышленных ядов. Большой вклад в развитие этого чрезвычайно интересного направления внесли работы Н. В. Лазарева (1938—1944), который еще в 40-е годы наметил пути развития исследований, касающихся связи физико-химических свойств веществ с их биологической активностью. Наиболее распространены методы, основанные на корреляционных связях физико-химических параметров с ПДК, в промышленной токсикологии (А. А. Голубев и соавт.). В настоящее время в токсикологических исследованиях успешно применяется ряд расчетных формул, полученных путем корреляционного анализа наиболее доступных физико-химических параметров (молекулярный и удельный вес, показатель рефракции, температуры кипения и плавления и т. п.) с ПДК в воздухе рабочей зоны широкого круга органических веществ. Однако расчеты по этим формулам всегда менее точны по сравнению с уравнениями, основанными на связях ПДК с различными показателями токсичности.
Более надежными могут быть результаты изучения зависимости параметров токсичности и ПДК вредных веществ от особенностей их химического строения в пределах ограниченных, близких по строению групп органических соединений. Для конкретных групп веществ необходимо подбирать определенные физико-химические параметры, характер которых тесно связан с механизмом токсического действия. В качестве коррелирующих параметров в подобных математических моделях могут использоваться более 20 различных физико-химических констант и постоянных, значения которых приводятся в литературе. Однако наиболее целесообразно в гигиенических исследованиях применять такие величины, как коэффициент распределения октанол — вода, параметры Гаммета, Ханча, Тафта, частичный заряд на атоме или группе атомов, константы степени диссоциации. Большинство других физико-химических параметров, применяемых в фармакологии и токсикологии, существенно уступает названным константам как по чувствительности, так и гносеологическому значению. Определенный интерес для прогнозирования токсичности и ПДК органических веществ представляют также модели, основанные на предположении об аддитивости вкладов химических радикалов, атомов или связей в величину биологической активности вещества (Г. Н. Заева, 1964; Free и Wilson). Преимуществом таких моделей является возможность устранения тех сложностей, с которыми сталкиваются при выборе физико-химических параметров для корреляционного анализа. Точность расчетов по аддитивным моделям часто не уступает точности экспериментальных исследований.
Таким образом, в арсенале гигиенических методов имеется ряд расчетных формул, применение которых може'1 существенно сократить сроки экспериментальных исследований и снизить экономические затраты на их осуществление. Вместе с тем большая ответственность, связанная с рекомендацией безопасных уровней воздействия химических веществ, требует критического отношения к точности и прогностической ценности расчетных формул. Всего к настоящему времен.1 для применения в гигиенических исследованиях предложено более 50 разнообразных расчетных формул,
полученных при анализе от 30 до 200 химических веществ. Корреляционные связи, лежащие в основе этих формул, как правило, характеризуются коэффициентами корреляции, равными 0,5—0,7. Для большинства из этих формул средняя точность расчетов составляет ±5—10 раз по сравнению с экспериментально обоснованными величинами. Однако расхождения между фактическими и расчетными данными в отношении ряда веществ могут быть и больше. Несмотря на некоторую приблизительность расчетов по выведенным уравнениям, эти формулы весьма полезны и демонстративны, так как показывают наиболее часто встречающиеся соотношения между параметрами токсикометрии и уровнем безопасности, позволяют классифицировать вредные вещества по степени их токсичности и определять ориентировочные уровни при планировании эксперимента.
Все расчетные модели, рекомендуемые для гигиенических исследований, должны удовлетворить 2 основных требования: во-первых, иметь статистическое сходство с действительностью и, во-вторых, соответствовать логической основе явления на уровне современных научных представлений. Точность расчетов по уравнениям должна отвечать тем задачам, которые они выполняют в исследованиях. Условно можно принять, что для выбора доз и концентраций веществ с целью их изучения в эксперименте допустимо применять уравнения с коэффициентами корреляции (г) не менее 0,5. Средняя остаточная величина, показывающая, в каких пределах с заданной степенью вероятности могут колебаться отклонения расчетных величин от фактических (5у:с), в этом случае не должна превышать 5—10 раз.
При определении ориентировочных безопасных уровней воздействия веществ надежными можно считать уравнения с коэффициентами корреляции не менее 0,7 и средней остаточной величиной, не превышающей 3—5 раз. Большей точности можно добиться при анализе ограниченных, близких по строению групп промышленных ядов. Однако вследствие небольшого количества наблюдений, используемых для разработки этих формул, требования к их надежности должны быть выше: г^0,8. При всем этом расчетные формулы должны обладать логической связью с нашими представлениями о механизме действия химических веществ, так как только при соблюдении указанных требований расчетные методы могут выполнять свои задачи в гигиенических исследованиях.
Возможности применения расчетных методов в гигиене еще далеко не исчерпаны. Важным является и критическое рассмотрение всех гигиенических нормативов, резко выпадающих из общих закономерностей. Здесь могут быть получены интересные результаты, которые потребуют уточнения применяемых формул или экспериментальной проверки надежности некоторых ПДК- Перспективны разработки расчетных формул для различных групп и классов химических веществ на основе закономерностей «химическая структура — биологическая активность», наряду с разработкой новых расчетных методов необходимо проводить сравнительную оценку точности и надежности ранее предложенных формул. Все эти вопросы трудно решить без применения электронно-вычислительной техники. Поэтому назрела необходимость создания автоматизированных информационно-поисковых систем для экспериментальных гигиенических исследований. Это позволит не только систематизировать тот огромный исследовательский материал, который накоплен гигиенической наукой, но и оперативно обрабатывать его, выводить новые расчетные уравнения, а также выдавать по запросам практических учреждений сведения о параметрах токсичности вредных веществ, ориентировочных безопасных уровнях их воздействия на человека и необходимых профилактических мероприятиях.
Развитие расчетных методов находится сейчас на стадии становления методических приемов и методов. По сути дела расчетные методы служат количественным отображением наших знаний о закономерностях реакций организма на токсические агенты, поэтому по мере обогащения наших знаний, безусловно, будет возрастать и точность расчетных формул. Так, в
физической химии уже получены математические модели, позволяющие с высокой степенью надежности вычислить более миллиарда значений констант скорости и равновесия реакций, экспериментальное определение которых потребовало бы многих лет работы и огромных материальных затрат. В гигиене подобные исследования начались недавно, однако общий высокий уровень развития гигиенической науки дает все основания полагать, что это интересное и важное направление будет успешно развиваться.
ЛИТЕРАТУРА. Андреещева Н. Г. —В кн.: Общие методологические и теоретические вопросы гигиены атмосферного воздуха. М., 1973, с. 11—22. —Голубев А. А., Люблина Е. И., Т о л о к о н ц е в Н. А. и др. Количественная токсикология. Л., 1973.—За ев а Г. Н.—В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. 6. М., 1964, с. 165—180. — Она же. —В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ. Вып. И. М., 1969, с. 64—70. — Каган Ю. С., Сасинович Л. М., Овсеенко Г. И. — В кн.: Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. Материалы 1-го симпозиума. Киев, 1971, с. 40—42.— Они же. — «Гиг. и сан.», 1972, № 8, с. 21—25. К р а с о в с к и й Г. Н., Егорова Н. А. — «Труды 1-го Московск. мед. ин-та», 1971, т. 74, с. 118—120. —Кротов Ю. А. — «Здра-воохр. Туркменистана», 1972, №4, с. 45—46. — Л а з а р е в Н. В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-химической их систематики. Л., 1944. — Максимов Г. Г. Обоснование гигиенического ограничения содержания промышленных ядов в воздухе производственных помещений по раздражающим свойствам. Автореф. дис. канд. М., 1969. —Никитин В. С., Р я б е ц В. А. Предельно допустимые концентрации вредных веществ в воздухе производственных помещений в СССР и за рубежом. М., 1973. —Румянцев Г. И., Новиков С. М„ «Гиг. и сан.», 1975, № 2, с. 25. — С п ы н у Е. И., Иванова Л. Н. — «Гиг. труда», 1969, № 7, с. 18—20. — Ш и г а н С. А., К р а -совский Г. Н.—В кн.: Гигиеническая наука—практике. М., 1972, с. 57—60.— Ш т а б с к и й Б. М. — «Гиг. труда», 1974, № 1, с. 23—28. — Free S. М., W i 1 -son Z. W. — «J. med. Chem.», 1964, v. 7, p. 395—399.
Поступила 12/1 1976 г.
UP-TO-DATE PRINCIPLES OF SUBSTANTIATING APPROXIMATE INNOCUOUS LEVELS OF CHEMICAL SUBSTANCES ACTING ON THE BODY
G. /. Rumyantsev, S. M. Novikov
The authors discuss the existing methodical means ol determining approximate maximal permissible concentrations of noxious substances in the environment. They formulate the main requirements for the calculation equations: high precision and a logical connection with the up-to-date scientific notion on the mechanism of action of chemical compounds. The problems of elaboration and use of calculation methods in hygienic investigations are considered with due regards to above mentioned requirements.
УДК 614.72:547.422.2
Кандидаты мед. наук А. С. Лыкова, М. А. Скачков, А. И. Митрофанова, М. П. Давыдова, Э. С. Сапармамедов
МАТЕРИАЛЫ К ГИГИЕНИЧЕСКОМУ НОРМИРОВАНИЮ МОНОИЗОПРОПИЛОВОГО И МОНОБУТИЛОВОГО ЭФИРОВ ЭТИЛЕНГЛИКОЛЯ в АТМОСФЕРНОМ ВОЗДУХЕ
I Ленинградский медицинский институт им. И. П. Павлова
Моноизопропиловый эфир этиленгликоля (2 изопроксиэтанол-1) и монобутиловый эфир этиленгликоля (2 бутоксиэтанол-1) широко используются в различных отраслях промышленности в качестве растворителей для получения водоразбавляемых грунтов, лаков, эмалей для покрытий автомобилей, при обработке кожи и ее заменителей, тканей, а также в бытовой химии.
По данным иностранной литературы, оба эфира обладают раздражающими свойствами, особенно выраженными при контакте со слизистой оболочкой глаз; при действии их высоких концентраций отмечено изменение
