CC BY
8
Проблемные статьи
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 199-1 УДК 615.47:681.3! 1-03:614.7-07
С. М. Новиков, В. В. Поройков, Л. Н. Семеновых
современные проблемы применения компьютерных систем для оценки токсикологической и экологической опасности химических веществ1
ММА им. И. М. Сеченова; ВНЦ по безопасности биологически активных веществ Минздрава РФ, РАМН, Старая Купавна
В последние десятилетия проблема предупреждения неблагоприятного воздействия химических веществ (ХВ) на организм человека и окружающую среду (ОС) приобретает все большее меди-ко-биологическое и социальное значение.
Американской службой рефератов химических веществ (CAS) зарегистрировано уже свыше 11 млн индивидуальных ХВ [32]. В период с 1982 по 1990 г. Европейский перечень существующих коммерческих ХВ (EINECS) увеличился с 33 000 до 100 112 наименований. Одновременно с ростом ассортимента и объемов выпуска химической продукции, появлением ХВ со сложной химической структурой, принадлежащих к малоизученным классам, выявляются новые неблагоприятные эффекты прямого и опосредованного действия химических соединений на население и ОС. Серьезная обеспокоенность проблемой воздействия потенциально опасных ХВ привела к принятию практически во всех развитых странах государственных систем строгого регулирования обращения с химическими соединениями, усложнению исследований, необходимых для оценки опасности химических продуктов и риска их вредного воздействия.
Только в США ежегодно расходуется более 20 млрд долларов на изучение биологического действия фармакологических препаратов, пестицидов и оценку их токсического действия [37]. За период с 1990 по 1995 г. предполагается увеличить расходы на оценку токсичности ХВ с 679 до 750 млн долларов в год [24]. Стоимость обоснования допустимого уровня воздействия одного промышленного ХВ составляет в США в среднем около 500 тыс. долларов [47], тестирования токсичности — 700 тыс. [24], оценки канцерогенных свойств в эксперименте на животных — 500 тыс. [53], причем в связи с ужесточением требований к условиям проведения экспериментальных исследований, введением новых критериев и показателей экоток-сикологической опасности эти расходы имеют тенденцию к значительному увеличению [24].
' Статья подготовлена на основе материалов исследований, выполняемых по ГНТП «Экологическая безопасность России».
С 1979 по 1990 г. число рассмотренных и зарегистрированных Агентством по охране окружающей среды США (ЕРА) ХВ возросло с 65 000 до 83 000. Ежегодно ЕРА анализирует около 3000 предпроизводственных уведомлений для новых ХВ [22, 55]. Инвентарный список промышленных органических веществ, обращение с которыми регулируется Законом о контроле токсичных химических соединений (TSCA), включает более 50 тыс. наименований. Свыше 30 тыс. ХВ подлежат контролю в соответствии с Законом о принятии всеобъемлющих мер по охране окружающей среды, выплате компенсаций и ответственности за изменения ОС (закон о Суперфонде, CERCLA) [22, 46, 50, 55].
Современные отечественные [13] и зарубежные требования к регистрации ХВ включают предоставление сведений о физико-химических свойствах, острой, подострой и хронической токсичности, специфических эффектах, экотоксичности. В связи с длительностью, трудоемкостью и высокой стоимостью экспериментальных исследований сведения о потенциальной опасности для 'многих существующих и новых ХВ отсутствуют. Только 2,4 % широко применяемых ХВ исследовано в плане возможного влияния на репродуктивную функцию и плод [33]. По данным [49], более 79 % зарегистрированных в США ХВ не имеют токсикологических характеристик и только 5 % предпроизводственных уведомлений содержат все сведения, необходимые для оценки их вредного действия [22, 50, 55].
В связи с невозможностью дальнейшего экстенсивного расширения экспериментальных исследований в последние годы в развитых странах все большее значение придается альтернативным методам: тест-системам разного биологического уровня in vitro, использованию количественных зависимостей химическая структура— биологическая активность (QSAR) [38].
Для интенсификации и оптимизации научных исследований, повышения эффективности работы контролирующих органов разрабатываются специализированные компьютерные банки данных, национальные, ведомственные и международные регистры, многие из которых объединены в компьютерные сети с теледоступом к содержащейся в них информации [14, 17]. В настоящее время созданы базы данных (БД) для отдельных
классов химических соединений, определенных видов биологической активности и физико-химических свойств. Рассмотрение структуры БД по токсикологии и экологии является самостоятельной задачей, поэтому мы ограничимся только выделением общих тенденций в их развитии и использовании: специализация и направленность на решение конкретных задач, интегрированность и модульность (связь с другими БД, компьютерными системами), интеллектуализация — возможность использования хранящейся информации для формулировки оценок, выводов, прогнозов в условиях отсутствия или недостатка тех или иных сведений о ХВ.
Если на первом этапе своего развития компьютерные технологии использовались в токсикологии преимущественно для хранения информации (библиографические, фактографические БД), то в настоящее время они становятся мощным средством для получения новых знаний и оценок.
Внедрение компьютерных методов в систему оценки потенциальной опасности ХВ является, с одной стороны, вынужденной мерой, а с другой — закономерным итогом развития научных представлений о действии ХВ на живые организмы.
В нашей стране начало исследованиям в области прогнозирования токсичности и безопасных уровней воздействия ХВ было положено классическими работами Н. В. Лазарева [Ю]. В дальнейшем их развитие шло в нескольких направлениях: установление связей между параметрами токсичности, ПДК и физико-химическими свойствами, использование тест-объектов разной сложности биологической организации, выявление связей между различными параметрами токсикометрии и ПДК- Как правило, эти исследования были ориентированы на разработку методов прогноза гигиенических нормативов, причем в действующих методических указаниях преимущественно представлены формулы для расчета ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ), основанные на связях ПДК с параметрами токсикометрии.
Вместе с тем в работах [4, 7, 11, 12, 18] установлено, что в рядах близких по строению ХВ и/или соединений со сходным механизмом действия отмечаются тесные корреляции параметров токсичности и ПДК с липофильными, электронными, квантово-химическими, стерическими, топологическими и другими характеристиками структуры вещества. При этом надежность прогнозов, как правило, не уступает или превосходит аналогичные оценки, полученные по параметрам токсикометрии. Несмотря на это, данные методы не нашли пока широкого практического применения. Это обусловлено тем, что их разработка и применение требуют наличия малодоступной обычному пользователю инфюрмации, большого опыта, квалификации, интуиции исследователя. Важно также отметить, что даже при соответствующей организации исследований по выявлению ОБЛИ использование полученных моделей в рамках существующих технологий затруднено из-за лавинообразного роста числа расчетных формул, сложности поиска или расчета физико-химических констант, возможных оши-
бок в выборе подходящей для исследуемого вещества математической модели.
В этом отношении наиболее перспективным является внедрение современных прогнозирующих систем разного уровня сложности, ориентированных или только на прогноз искомых показателей (с использованием БД QSAR, автоматизированных систем поиска в подсобной БД или расчета необходимых для прогноза характеристик), или на вывод новых QSAR.
Гораздо более простыми для практического использования являются методы прогноза токсичности и ПДК, разработанные для общей совокупности ХВ без их предварительной дифференциации по каким-либо признакам. Именно в этом направлении первоначально развивались исследования в отечественной количественной токсикологии [3, 5], ставившие перед собой цель выявить общие закономерности связей токсичности и ПДК ХВ с наиболее доступными физико-химическими константами: молекулярной массой, температурой кипения и др. Однако впоследствии было установлено, что подобный подход не позволяет с достаточной точностью прогнозировать параметры токсичности. Новый этап развития данного направления связан с внедрением в научные исследования современных компьютерных методов (субструктурный анализ, различные виды многофакторного анализа, методы распознавания образов), позволяющих путем анализа большого количества переменных, характеризующих особенности структуры и физико-химические свойства веществ, выявлять факторы и свойства, определяющие наличие у соединений изучаемой биологической активности [1, 2, 15, 16]. Данные подходы широко используются в фармакологии, при конструировании лекарственных средств, поиске новых пестицидов и др. [1, 2, 15, 16]. В частности, они нашли применение и для прогноза LD50 [1, 9, 19], канцерогенной и мутагенной активности [6, 23, 25], ПДК. [9] и класса опасности вредных веществ [6].
Подобные прогнозирующие системы нередко ориентированы на предсказание многих видов биологической активности. Так, система PASS, созданная в ВНЦ БАВ, позволяет прогнозировать 114 видов активности, включая мутагенность и канцерогенность [1]. В последние годы за рубежом ведутся интенсивные исследования по созданию подобных прогнозирующих систем для экотоксикологических целей [25, 26, 35, 36, 39, 41, 50].
По нашему мнению, проблема применения компьютерных методов прогнозирования в гигиене, токсикологии и экологии не может быть сведена только к разработке методов расчета ОБУВ и отдельных параметров токсичности. В настоящее время в зарубежных исследованиях наметилась тенденция к разработке методов для прогнозирования всего комплекса свойств и параметров, определяющих1, на современном уровне знаний потенциальную опасность ХВ для человека и ОС: физико-химических свойств (коэффициенты распределения октанол/вода, вода/воздух. летучесть, растворимость в воде и др.), способности к трансформации, межсредовому переносу, деградации, аккумуляции [25, 35, 39, 41,
2 Гиг. и сан. № 5
—5—
46, 48], влияния на биообъекты в ОС [27, 39, 50], токсичности для млекопитающих, раздражающего, сенсибилизирующего, мутагенного и канцерогенного действия [23, 30, 31, 34, 44|.
Новый этап развития прогностических методов в токсикологии и экологии связан со становлением новой, не имеющей пока названия науки (unnamed science) [37], изучающей взаимодействия химическое вещество — жизнь. Эта междисциплинарная наука исследует QSAR на разных уровнях организации живой материи (ферменты, органеллы, клетки и т. д.). В настоящее время получено несколько тысяч QSAR, описывающих связь разнообразных биологических эффектоз с химическим строением около 90 тыс. ХВ [37]. Это позволяет исследовать закономерности изменения биологической активности на разных уровнях, а также более надежно прогнозировать биологические эффекты новых химических соединений. В частности, в ряде работ было показано, что введение в QSAR показателей токсичности ХВ для дафний, рыб, бактерий увеличивает точность прогноза параметров токсичности для млекопитающих. Очевидно, что выявление связей между разными видами активностей ХВ при одновременном учете структурных характеристик, определяющих в конечном итоге сравнительную чувствительность различных биологических видов, является одним из перспективных направлений в прогнозировании.
Для современного этапа развития прогностических методов характерно возрастание роли исследований механизмов действия и путей трансформации ХВ в организме и ОС. Это обусловлено многочисленными данными, свидетельствующими, что биологическая активность ХВ, существенно отличающихся по механизму действия от других анализируемых соединений, нередко в десятки и тысячи раз превышает прогнозируемую [45]. Венгерскими исследователями разработана компьютерная система METABOLEXPERT, позволяющая прогнозировать пути метаболизма и образующиеся метаболиты ХВ [28]. В системе СОМРАКТ [44] прогноз мутагенной и канцерогенной активности ХВ осуществляется на основе компьютерного моделирования их взаимодействия с цитохромами.
Важной особенностью разработки и применения методов прогнозирования в зарубежных странах является их практическая направленность. Прогнозные оценки физико-химических свойств и параметров токсичности, а также специфических эффектов используются в деятельности ряда правительственных учреждений США: Межведомственного комитета по тестированию (ITC) [52], Администрации по пищевым продуктам и лекарственным препаратам (FDA), отделений ЕРА, контролирующих исполнение TSCA, CERCLA, законе о инсектицидах, фунгицидах и родентицидах (FIFRA) и др. [22, 46. 55].
Вместе с тем расчетные величины практически не применяются за рубежом для установления допустимых уровней воздействия ХВ, что, очевидно связано с особенностями методологии нормирования, ориентирующейся не только на медико-биологические показатели, но и техническую достижимость стандартов. В работе [42] была отмечена слабая и малонадежная корреляция американских
нормативов для воздуха рабочей зоны с параметрами токсичности. Однако для отдельных классов химических соединений (хлорсодержащие углеводороды, амины, кислоты) выявлена сильная связь нормативов с физико-химическими свойствами [40, 51]. Выраженная зависимость обнаружена между нормативами и концентрациями, вызывающими снижение частоты дыхания у мышей на 50 % [21]. В ряде работ [30] выявлена корреляция данного показателя с физико-химическими константами, что указывает на возможность прогноза американских нормативов для раздражающих ядов по их химической структуре. Однако, по мнению Администрации профессиональной безопасности и здравоохранения (OSHA), использование расчетных методов для обоснования гигиенических стандартов пока недопустимо [47]. Необходимо продолжение исследований с целью накопления данных.
В соответствии с развиваемым ЕРА подходом, основанным па использовании QSAR [22], оценка опасности новых ХВ начинается с поиска в БД сведений о свойствах исследуемого соединения, его структурных аналогов и возможных метаболитов. При отсутствии данных о физико-химических свойствах нового ХВ, важных для прогнозирования его поведения и судьбы в ОС, проводится их расчетное определение. В 1982 г. ЕРА разработало автоматизированную систему с теледоступом CHEMEST, позволяющую оценийёть неизвестные физико-химические свойства ХВ [46]. Сообщается о создании компьютерных систем (PEP, UPPER, SPARC) для расчета комплекса физико-химических констант [26, 29, 54].
Важное значение ЕРА придает использованию расчетных методов для оценки экотоксичности новых ХВ [27]. В руководство по применению QSAR в 1988 г. было включено 49 уравнений для прогноза экотоксичности ХВ 30 химических классов и групп. Новое издание руководства включает свыше 100 QSAR для 45 химических классов [55]. БД QSAR являётся модулем прогнозирующей системы ASTER [50]. Данная система интегрирована с БД по водной токсикологии AQUIRE ЕРА, содержащей 104 тыс. значений параметров токсичности, а также интегративной информационной системой о рисках (IRIS), БД о судьбе и персистентности пестицидов в ОС (PESTFATE): Это позволяет проводить оценку потенциальной опасности нового ХВ при отсутствии сведений о его физико-химических свойствах и токсичности.
Фирмой HDi (США) разработана компьютерная система ТОРК.АТ для прогноза ряда показателей экотоксичности ХВ: ЕО50для крыс, смертельных концентраций для дафний и рыб, раздражающего действия на кожу и орган зрения кроликов, наименьших уровней наблюдаемого вредного эффекта (LOAEL), переносимых доз при 90-дневном введении крысам, канцерогенного, мутагенного и тератогенного действия, аэробной биодеградации. Прогноз биологической активности осуществляется с использованием нескольких десятков автоматически рассчитываемых дескрипторов: субструктурных фрагментов, топологических индексов, коэффициентов распределения .октанол/вода, частичных зарядов и др. [23, 31, 34].
Венгерскими исследователями создана прогнозирующая система Hazard Expert (Сотру Drug
Chemistry Ltd), позволяющая оценивать пути метаболизма ХВ в организме и ОС, предсказывать некоторые физико-химические свойства и биологическую активность ХВ и его метаболитов: токсичность, канцерогенность, мутагенность, тера-тогенность, раздражающее действие, нейротоксич-ность, способность к биодеградации и др.
Подобные прогнозирующие системы используют ранее разработанные прогностические модели и ориентированы на массового потребителя. Точность получаемых с их помощью оценок во многом определяется представительностью исходных («обучающих») выборок ХВ, причем в ряде случаев она существенно ниже точности прогнозов по уравнениям, разработанным для отдельных классов и групп соединений [43].
В последние годы как в нашей стране, так и за рубежом ведутся исследования по созданию компьютерных систем, предназначенных для генерации новых QSAR и решения не только прикладных, но и научно-исследовательских задач. Программный комплекс ЭММА рассчитывает более 100 топологических, информационных, структурных дескрипторов, которые в дальнейшем используются для анализа зависимости структура — активность в исследуемой выборке ХВ [20]. Система CHES порождает гипотезы (т. е. структурные фрагменты), ответственные за наличие или отсутствие биологической активности у анализируемых ХВ [8]. Система ADAPT генерирует топологические, геометрические, физико-химические и электронные дескрипторы и путем анализа представленной выборки формирует новые QSAR [16]. Сообщается о создании по заданию ЕРА новой экспертной системы SPARC [26], позволяющей не только рассчитывать структурные дескрипторы (топологические, гидрофобные, электронные, сте-рические), но и прогнозировать константы скорости гидролиза ХВ, спектральные характеристики, механизм взаимодействия ХВ с ОС и живыми организмами, а также устанавливать новые QSAR.
Таким образом, анализ мировых тенденций развития научных исследований в области прогнозирования токсичности свидетельствует о возрастающем использовании компьютерных систем для комплексной Оценки токсикологической и экологической опасности ХВ. Прогнозные значения характеристик ХВ применяются в практической деятельности зарубежных государственных учреждений, промышленных фирм при составлении и анализе предпроизводственных уведомлений, паспортов безопасности, при оценке риска воздействия ХВ на население и ОС, при определении перечней соединений, подлежащих более тщательному экспериментальному изучению, при проверке корректности имеющихся экспериментальных данных.
Формирование нового междисциплинарного направления в современной токсикологии и экологии, несомненно, потребует дальнейшего совершенствования методологии разработки и применения расчетных методов в медико-профилактических исследованиях, решения ряда правовых, организационных, финансовых и научных вопросов.
Литература
1. Буров 10. В.. Корольченко Л. В., По ройков В. В. // Б юл. Всесоюз. науч. центра по безопасности биол. активных веществ.—М„ 1990,—С. 4—25.
2. Голендер В. Розенблит А. Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.— Рига, 1978.
3. Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А., Филов В. А. Количественная токсикология.— М., 1973.
4. Жолдакова 3. И. Методические основы ускоренного гигиенического нормирования веществ в воде: Дис. ... д-ра мед. наук.— М., 1987.
5. Заугольников С. Д.. Кочанов M. М., Лойт О. О., Ставчан-ский И. И. Экспрессные методы определения токсичности и опасности химических веществ.— Л., 1978.
6. Ковязин В. Г. Вычислительные и информационные методы в санитарной токсикологии: Дис. ... д-ра мед. наук.— Казань, 1992.
7. Кузнецов А. В. Прогнозирование токсичности и безопасных уровней воздействия производных бензола на основании кванговохимической модели их биоактивацин: Дис. ...канд. мед. наук,—M., 1991.
8. Кузнецов С. О. // Итоги науки и техники. Информатика,—М.. 1991,—Т. 15.—С. 17—54.
9. Курляндский Б. А., Шитиков В. К., Тихонов В. Н. // Гиг. и сан,— 1986,— № 8,— С. 63—66.
10. Лазарев Н. В. Неэлектролиты. Опыт биолого-физико-хи-мической их систематики.— Л., 1944.
11. Новиков С. М. // Гиг. и сан.— 1980,—№ 10,—С. 16—19.
12. Новиков С. М. И Там же,— 1986,—№ 3.—С. 16—20.
13. Пакет регистрационных документов // Токсикол. вестн.— 1993,— № I.— С. 9—20.
14. Поройков В. В., Караичева Е. И. Химические и биомеди-
1 пинские базы данных.— М., 1990.
15. Розенблит А. Б., Голендер В. Е. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств.— Рига, 1983.
16. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности.—
. М„ 1982.
17. Сучков А. П., Сычкова Л. Д., Фадеева М. В., Яник А. А. Справочник по базам данных в области химии, биологии и медицины, доступным через международные компьютерные сети.— М., 1991.
18. Халепо А. И. Токсикология галогенированных толуолов, ксилолов, простых эфиров фенола и их замешенных (анализ зависимости структура — биологическое действие): Дис. ... д-ра мед. наук.— М., 1990.
19. Шульман В. С. // Хим.-фарм. журн.— 1984,— № 9.— С. 1087—1090.
20. Эффективное моделирование молекулярной активности. Пакет «ЭММА». Регрессионный анализ: Руководство пользователя,— М., 1993.
21. Alarle Y. Ц Food Cosmet. Toxicol.—1981.—Vol. 19,— P. 623-626.
22. Aurer C. M., Nabholz J. V.. Baetcke K. P. // Environ. Hlth Perspect.— 1990,—Vol. 87,—P. 183—197.
23. Blake B. W., Enslein K.. Gombar V. K.. Borgstedt H. H. // Mutât. Res.— 1990,—Vol. 241,— P. 261—271.
24. Biohazard testing to increase // Appl. gDnet. News.— 1990,— Vol. 11, N 4,— P. 3—4.
25. Boethling R. S„ Gregg В., Frederick R. et al. 11 Ecotoxicol. Environ. Safety.—1989,—Vol. 18. N 3,—P. 252—267.
26. Borman S. Ц CEN.— 1990,— Vol. 68, N 8,— P. 20—23.
27. Clements R. G., Johnson D. W., Lipnick R. L. et al. Estimation Toxicity of Industrial Chemicals to Aquatic Organics Using Structure — Activity Relationships.— Washington, 1988.
28. Darvas F. // QSAR in Environmental Toxicology.— Dordrecht, 1987,—Vol. 2,—P. 71—81.
29. Doucette W. J., Holt M. S. // QSAR 92. Bridging Theory and Application. Fifth International Workshop on QSAR in Environmental Toxicology.— Duluft, 1992,— P. 13—14.
30. Dudek R. В., Short R. D. // J. Toxicol, environ. Hlth.— 1992,—Vol. 37,- P. 511—518.
31 .Enslein К. II Toxicol, industr. Hlth.— 1988,—Vol. 4, N 4,— P. 479—498.
32. Fisanick W., Cross K. P., Rusinko A. 11 J. Chem. Inform. Comput. Sei.— 1992.— Vol. 32,— P. 664—674.
33. Gibbons А. И Science.—1991,—Vol. 254, N 5028,— P. 25.
34. Gombar V. K-, Borgstedt H. H., Enslein К. et al. // Quant. Struct. Act. Relat.— 1991,—Vol. 10,—P. 306—332.
35. Gottinger H. IT. // Meth. inform. Med.— 1987,— Vol. 26.— P. 13—23.
2
—7—
36. Haijon E. // Dev. Ecol. Perspect. (21 st Cent. 5th Intern. Congr. Ecol.).—Yokohama, 1990.—P. 67.
37. Mansch C. // Accounts Chem. Res.— 1993.— Vol. 26, N 4,— P. 147—153.
38. Hellberg S., Friksson L., Jonsson J. et al. // ATLA.—
1990,—Vol. 18,—P. 103—116.
39. Hickey J. P., Aldridge A ]., Passino D. R. /Vf., Frank A. M. // ACS Symp. Ser.— 1990.— N 431,— P. 90—107.
40. Hon-Wing L., Paustenbach D. J. // Amer. J. industr. Med.— 1990,—Vol. 18, N 6,—P. 717—735.
41. Howard P. H., Hueber A. E„ Boethling R. S. // Environ. Toxicol. Chem.— 1987,—Vol. 6, N 1,—P. 1 — 10.
42. Iversen M. // Dan. med. Bull.—1983,—Vol. 30, N 2,— P. 121 — 125.
43. Jäckel H„ Klein W. // Quant. Struct.-Act. Relat.—
1991,—Vol. 10, N 3.—P. 198—204. .
44. Lewis D. F. V., loannides C., Parke D. V. // Mutat. Res.— 1993,—Vol. 291,—P. 61-67.
45. Li'pnick R. L. II Sei. Total. Environ.— 1991.— Vol. 109/110,— P. 131 — 153.
46. Lynch D. G. H Ibid.— P. 643—648.
47. OSHA. 29 CFR Part 1910. Air Contaminants // Fed. Reg.— 1989,— Vol. 54,' N 12,— P. 2332.
48. Parson J. R., Govers H. A. J. II Ecotoxicol. Environ. Safety.— 1990.—Vol. 19, N 2,— P. 212—227.
49. Poslel S. И State World, 1988: WorldWatch Inst. Rept. Progr. Toward Sustain Soc.— New York, 1988.— P. 118— 136.
50. Russom C. L., Anderson E. В., Greenwood B. £., Pi Hi A. // Sei. Total Environ.— 1991,—Vol. 109/110,—P. 667—670.
51. Sato A., Nakajima Т. 11 Arch, environ. Hlth.— 1979.— Vol. 34, N 2,— P. 69—75.
52. Walker 1. D. // Sei. Total Environ.— 1991,—Vol. 109/110,— P. 691—700.
53. Weinslein M. C. // Science.— 1983.— Vol. 221,— P. 17—23.
54. Yalkowsky S. H. 11 QSAR 92. Bridging Theory and Application. Fifth International Workshop in QSAR in Environmental Toxicology.— Dulutt, 1992.— P. 41—'42.
55. Zeeman M. G., Clements R. G., Nabholz J. V. // Ibid.— P. 138.
Поступила 28.03.94
Summary. Main directions in the use of computers for assessment and prognosis of new chemical substances danger were considered. Importance of the computer technology for hygienic, toxicological, and ecologic scientific and practical investigations was noted.
Гигиена атмосферного воздуха
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 1994
УДК 614.72:678.047.52|-074 ^
Л. А. Тепикина, 3. В. Шипулина, В. Н. Павлов, А. А. Костюкович
санитарно-химический анализ и гигиеническая оценка метилизобутилкарбинола и метилизобутилкетона в атмосферном воздухе
НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды им. А. Н. Сысина РАМН, Москва
Метилизобутилкарбинол (2-метилпентанол-2, вторизогексиловый спирт, МИБК-ол) применяется в качестве флотореганта в процессах обогащения руд цветных металлов и каменного угля. •
Метилизобутилкетон (2-метилпентанон-4, изо-пропилацетон, гексон, МИБК-он) используется в качестве экстрагента в процессах депарафинкза-ции масел и обезмасливании парафинов, растворителя различных полимерных материалов, топографических и текстильных красок.
МИБК-ол, СНзСН (ОН)СН2СН(СН3)2 — прозрачная бесцветная жидкость с резким запахом, мол. масса 102,17, температура кипения 130— 131 °С (760 мм рт. ст.), плотность 0,8068 г/см3, растворяется в органических растворителях, в воде (1,79% при 20 °С). Агрегатное состояние в воздухе при 20 и 35 °С — пары.
МИБК-ол оказывает преимущественно раздражающее действие. ПДК в воздухе рабочей зоны (ПДКрз) 10 мг/м3, класс опасности 3.
Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) в атмосферном воздухе обоснован нами и утвержден Минздравом СССР на уровне 0,07 мг/м3.
МИБК-он, СНзСОСН2СН(СНз)2 — прозрачная бесцветная жидкость с сильным приятным запахом, мол. масса 100,16, температура кипения 114—116,2°С (760 мм рт. ст.), плотность 0,8017 г/см3. Смешивается с органическими
растворителями, хорошо растворим в воде (1,8 % при 25 °С). Агрегатное состояние в воздухе при 20 и 35 °С — пары. МИБК-он оказывает раздражающее и наркотическое действие, параметры токсичности установлены на уровне: СЬбо 15 000— 23 300 мг/м3 (мыши); ЬО50 2850 мг на 1 кг массы (мыши), 4600 мг/кг (крысы), 1600—3200 мг/кг (морские свинки); Ыпг,с 200 мг/м3 (крысы);
30—100 мг/м3 (человек) [1, 3]. ПДКр3 5 мг/м3, класс опасности 3.
ОБУВ в атмосферном воздухе установлен нами в 1979 г. и утвержден Минздравом СССР на уровне 0,1 мг/м3.
Исследования проводили с метилизобутилкар-бинолом с содержанием основного вещества 98 % (примеси: 1 % — окись мезитила, 1 % — метилизобутилкетон), с метилизобутилкетоном—с содержанием основного вещества 99 % (примеси: 0,5 % — окись мезитила, 0,5 % — метилизобутилкарбинол).
Для анализа МИБК-ола и МИБК-она применяли метод газовой хроматографии с использованием прибора с пламенно-ионизационным детектором. В качестве неподвижной фазы для разделительной колонки использовали отечественный активный полимерный адсорбент «Полисорб-1» зернением 0,25—0,5 мм с удельной поверхностью 320 м2/г. При этом установлены следующие оптимальные условия газохроматографического оп-
