К ВОПРОСУ О МЕТОДАХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОРИЕНТИРОВОЧНЫХ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОСТРЫХ ОПЫТОВ Текст научной статьи по специальности «Математика»

областей, городов совместных творческих планов, предусматривающих комплексную научно- и научно-практическую деятельность, организацию и проведение совместных конференций, совещаний, симпозиумов, семинаров, рассмотрение проектных материалов, консультацию по различным вопросам, включая консультацию и лечение лиц с профессиональными заболеваниями. Такие договоры имеют Московский научно-исследовательский институт гигиены им. Ф. Ф. Эрисмана (15 договоров) с областными и республиканскими санэпидстанциями, Ленинградский, Уфимский и другие научно-исследовательские институты. На их основе только в последние годы дано более 5000 заключений и консультаций.

Активизации деятельности общественности способствуют творческие дискуссии, обсуждение докладов, посвященных решениям партии и правительства, важнейшим произведениям марксистско-ленинской теории, критике буржуазной идеологии, имеющих значение для проблем естествознания, медицины, здравоохранения. В настоящее время более 5000 членов ВНОГ являются также членами общества «Знание» на местах, за 5 лет прочитано более 173 000 лекций. Кроме того, для пропаганды гигиенических знаний активно используются радио, телевидение, центральная и местная пресса, издание научно-популярной литературы. По радио и телевидению членами ВНОГ за 5 лет проведено более 5000 выступлений, опубликовано более 2000 научно-популярных статей.

Таким образом, за истекшее время гигиенистами и санитарными врачами Российской Федерации проделана значительная работа, однако впереди предстоит еще более интенсивная деятельность. Имеются все основания считать, что члены ВНОГ, будучи передовым отрядом работников советского здравоохранения, не пожалеют сил, энергии и инициативы для дальнейшего успешного выполнения ответственных задач на благо советского народа, выдвинутых XXV съездом КПСС и последующими постановлениями партии и правительства.

Поступила 10/УП 1979 г.

УДК 613.63-092.9-07

Проф. Г. И. Румянцев, канд. мед. наук С. М. Новиков

К ВОПРОСУ О МЕТОДАХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ОРИЕНТИРОВОЧНЫХ БЕЗОПАСНЫХ УРОВНЕЙ ВОЗДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ ПО РЕЗУЛЬТАТАМ ОСТРЫХ ОПЫТОВ

I Московский медицинский институт им. И. М. Сеченова

Прогнозирование параметров токсичности и установление ПДК новых химических веществ — актуальная задача современной гигиены. Среди многочисленных методов расчетного определения ориентировочных безопасных уровней воздействия (ОБУВ) промышленных ядов наибольшей надежностью обладают методы, основанные на корреляционных связях между ПДК и параметрами токсичности (И. В. Саноцкий, 1969; А. А. Голубев и соавт.).

В настоящее время предложен ряд расчетных формул для расчета ОБУВ новых химических веществ, исходя из среднесмертельных доз и концентраций, порога острого действия, коэффициента кумуляции. Вместе с тем сравнительная точность расчетов по различным формулам требует изучения (В. Г. Ковязин).

В данной работе мы проанализировали силу связей разнообразных параметров токсичности промышленных ядов с величиной ПДК в зависимости от их агрегатного состояния в воздухе, а также провели сравнительную оценку точности расчетов по ранее предложенным уравнениям.

Таблица 1

Коэффициенты корреляции для связей между параметрами токсичности и ПДК

промышленных ядов

ЬО50 р. О 1-Е,бо «и 50 итас ПДК

1Л)60 р.о 1,00 0,84 (107) 0,69 (238) 0,54 (63) 0,64 (225) 0,60 (140) 0,71 (269) 0,59 (260)

ЬО50 Си1 1,00 0,75 (60) 0,77 (33)

0,70 (87)

СЬ«, 1,00 0,82 (242) 0,64 (63) 0,84 (286) 0,44 (63)

1лтас ПДК 1,00 0,85 (273) 0,79 (140) 1,00

Примечание. В числителе — коэффициент корреляции для летучих соединений, в знаменателе — для малолетучих веществ, в скобках — число проанализированных веществ.

Для решения данной задачи при помощи ЭВМ «Минск-32» провели корреляционный и регрессионный анализы параметров токсичности более 550 промышленных ядов. При этом использовали такие параметры токсикометрии, как среднесмертельные дозы и концентрации при пероральном, накожном и ингаляционном путях введения, порог острого действия и коэффициент кумуляции.

Как показали исследования, сила связей между параметрами токсикометрии промышленных ядов и ПДК существенно зависит от агрегатного состояния вещества в воздухе (табл. 1).

Для летучих химических соединений, нормируемых в виде паров, наиболее тесные связи отмечены между ПДК и среднесмертельной концентрацией, а также порогом острого действия. В то же время связи между ПДК и параметрами токсичности малолетучих веществ, присутствующих в воздухе в виде аэрозолей или смеси с парами, существенно слабее. Исключением является связь ПДК с порогом острого действия, имеющая и у малолетучих веществ достаточно высокий коэффициент корреляции. Анализ полученных результатов показывает, что для прогнозирования ПДК летучих веществ наиболее применимы показатели среднесмертельных концентраций и порога острого действия, а для малолетучих веществ — порог острого действия и среднесмертельные дозы.

Определенный интерес представляет наличие слабой зависимости ПДК аэрозолей от смертельной концентрации. Наряду с этим обращает на себя внимание выраженная связь между ПДК промышленных ядов и смертельными дозами при нанесении на кожные покровы, что не является неожиданным, так как в ранее проведенных исследованиях мы отметили четкую зависимость токсичности веществ при накожных аппликациях от их токсичности при пероральном и ингаляционном поступлении (Г. И. Румянцев и С. М. Новиков). Однако использование данного показателя для прогнозирования ПДК, по нашему мнению, пока преждевременно; необходима дополнительная проверка выявленной зависимости на гораздо большем числе различных промышленных ядов.

В связи с тем что зависимость ПДК вредных веществ от параметров токсикометрии имеет сложный многофакторный характер, наиболее перспективным путем повышения точности прогноза ОБУВ является вывод уравнений множественной регрессии. В результате исследований получено более 50 уравнений регрессии, из которых наибольшей точностью обладали следующие.

lg'OBYB1 = 0,39 !g Limac мг/м* + 0,4 lg CLS0 мг/л + 0,36 lg LD60 мг/кг—1,61 (1) (R = 0,89, S = 0,485, F = 4,62, n = 194) lg ОБУВ = 0,5 lgLimac мг/м3 + 0,49 lg CLS0 мг/л—0,83 (2)

(R = 0,89, S = 0,499, F = 4,89, n = 242) lg ОБУВ = 0,49 lgLD50 мг/кг + 0,63 lg Limac мг/м» —2,29 (3)

(Я =0,87 , 5 = 0,502, F = 4,08, n = 225).

Приведенные формулы получены при анализе веществ, нормируемых в виде паров, а присутствующих в воздухе в виде аэрозолей или смеси с парами зависимость между параметрами токсичности и ПДК следующая:

lg ОБУВ = 0,35 lgLD60 мг/кг + 0,59 lgLimac мг/м3 —2,06 (4)

(Я = 0,84, S = 0,389, F = 3,64, п = 140).

Наряду с этим получены формулы, отражающие связи между различными параметрами токсикометрии (табл. 2). Все представленные формулы могут использоваться для планирования экспериментальных исследований.

Ошибка расчетов по уравнениям 1—4 в 95% случаев не превышает ±10 раз. Так, при обосновании ОБУВ с помощью уравнения 1 лишь 8 из 194 веществ дают отклонения расчетных ПДК от фактических, превышающие 10 раз (4,1%), ошибку до 5 раз — 91,2%, веществ, до 3 раз — 76,6%. Анализ веществ, существенно отклоняющихся от общей зависимости, показывает, что в большинстве случаев либо это яды с выраженным раздражающим действием, либо соединения, обладающие специфической активностью. Наиболее надежным подходом к определению ОБУВ паров вредных веществ является использование уравнения 1, при этом для раздражающих ядов с зоной раздражающего действия более 5 расчет следует вести по специальным формулам (А. А. Голубев; Н. Г. Иванов), а для веществ с выраженным специфическим действием необходимо привлекать данные о пороге специфического действия. Подобный подход позволяет практически для всех вредных веществ прогнозировать ОБУВ с ошибкой, не превышающей 5—10 раз. В том случае, если среднесмертельная доза при пероральном введении не определена, ОБУВ рассчитывают по формуле 2, а для измерения ОБУВ паров химических веществ, для которых не удается достичь смертельных концентраций, используется формула 3.

Для сравнения точности прогноза ОБУВ по уравнениям множественной регрессии и ранее предложенным формулам (Г. Н. Заева; А. А. Голубев и соавт.; С. Д. Заугольников и соавт.) мы рассчитали ПДК для случайной выборки веществ (я=150). Критерием для сравнения служило среднее остаточное отклонение (s) расчетных ПДК от фактических при использовании уравнения 1, уравнений Г. Н. Заевой и Е. И. Люб-линой (А. А. Голубев и соавт ):

ПДК=1,ЗСЦ0 (5) ПДК = 0,066-Limac (6)

lg ПДК = 0,76-lg CLS0 — 1,62

(7)

lg ПДК = 0,77'lg Limac +0,91

(8)

1 Во всех представленных формулах параметры токсичности относятся к на иболее чувствительному виду животных — белым мышам и крысам.

Таблица 2

Расчетные формулы для прогнозирования параметров токсичности промышленных ядов

Агрегатное состояние вещества Уравнение регрессии R s л

Пар Аэрозоль lgCLM=0,98 lgLDM —2,33 lgSimac=0,85 lg CUo + 1,63 lg Simac= 1,00 lg LDm-0,89 lg CLM=0,53 1g LD60 —2,22 lg Simac=0,65 lgXDjo—0,48 lg Simac=0,69 lg CLM±1.73 0,69 0,82 0,64 0,54 0,60 0,64 0,695 0,609 0.779 0,582 0,592 0,577 238 242 225 63 140 63

Таблица 3

Сопоставление точности расчетов ОБУВ по различным уравнениям регрессии

Уравнение Средняя остаточная величина Отклонения расчетных величин ПДК от фактических

в ^ 5 рас > 10 раз

5 6 5,6 9 1 2 0,633 0,785 0,632 0,681 0,486 0,509 40 (26,7%) 53 (35,3%) 38 (25,3%) 45 (30%) 18 (12%) 26 (17,3%) 20 (13,3%) 30(20%) 20 (13,3%) 21 (14%) 4 (2,7%) 6 (4,0%)

и уравнения С. Д. Зау-гольникова и соавт.:

1б ПДК=1,211б СЦ0-

-0,37-^ ЫЭ50 —0,95. (9)

Кроме того, для сравнения использовали значения ПДК, полученные как средние величины из результатов расчетов по формулам 5, 6 и 7, 8. Результаты проверки представлены в табл. 3. Результаты расчетов по уравнениям 7, 8 в табл. 3 не приводятся, так как они практически не отличались от полученных по уравнениям 5 и 6.

Таким образом, использование уравнений множественной регрессии существенно повышает точность прогноза ПДК паров промышленных ядов.

ОБУВ вредных веществ, присутствующих в воздухе в виде аэрозолей или в их смеси с парами, целесообразно рассчитывать по формуле 4. Проверка надежности данного уравнения показала, что 99,3% проанализированных веществ при расчете ОБУВ дают отклонения от фактических ПДК в пределах 10 раз, ошибка, не превышающая 5 раз, обнаружена в 94,6% случаев, в пределах 3 раз — в 78% (/7=140). Существенные отклонения расчетных ПДК от фактических отмечены лишь для веществ, оказывающих выраженное кумулятивное действие. В связи с этим в дополнительно проведенных исследованиях мы пытались ввести в уравнения множественной регрессии коэффициент кумуляции. С этой целью проанализировали две выборки промышленных ядов: летучие вещества (п=60) и соединения, находящиеся в воздухе в виде аэрозолей или их смеси с парами (я=96). Для веществ 1-й группы в качестве показателя кумулятивных свойств использовали коэффициент кумуляции, определенный по методу Лима, для веществ 2-й группы коэффициент кумуляции, полученный по схеме Ю. С. Кагана. Было установлено, что введение в регрессионный анализ коэффициента кумуляции для летучих соединений не увеличивает точности прогноза ОБУВ, что согласуется с имеющимися в литературе данными о слабой связи между коэффициентом кумуляции и зоной хронического действия (И. В. Саноцкий и И. П. Уланова). Несколько иные результаты получены при анализе малолетучих веществ: учет коэффициента кумуляции повышает надежность прогноза ПДК по таким показателям, как среднесмертельная доза при пероральном введении и порог острого действия:

^ ОБУВ = 0,63 ^ 1.0,0— 1,75+/ (10)

(5 = 0,451, п = 96),

где / по классификации кумулятивного действия Л. И. Медведя и соавт. для веществ 1-й группы равен 1,194, для веществ 2-й группы — 0,811, для веществ 3-й группы — 0,786.

^ОБУВ = 0,70 ^Цтас—0,939 + / (11)

(5 = 0,430, п = 96),

где / для веществ 1-й группы составляет 1,048, для веществ 2-й группы — 0,753, для веществ 3-й группы — 0,683.

Наибольшей точностью обладает уравнение множественной регрессии:

^ ОБУВ = 0,36 ^ 1Л)60 + 0,47 1Лтао — 1,62 + / (12)

(/? = 0,89, 5=0,397, п = 96),

где /для сверхкумулятивных веществ составляет 1,078, для высококумулятивных — 0,788, для среднекумулятивных — 0,672.

Таким образом, учет коэффициента кумуляции при расчете ОБУВ малолетучих [соединений снижает ошибку прогноза (средняя остаточная величина S при расчете ОБУВ 96 веществ по уравнению 4 равна 0,456, по уравнению 12 — 0,397). В отличие от ранее предложенных расчетных формул (Ю. С. Каган и соавт.) разработанные нами уравнения регрессии содержат показатель порога острого действия, наиболее тесно связанный с ПДК аэрозолей промышленных ядов.

Приведенные формулы представляют особую ценность для обоснования ОБУВ химических веществ, имеющих хорошо изученные аналоги, а также при обосновании ПДК промышленных ядов по аналогии с уже нормированными соединениями. Обязательным условием для успешного прогнозирования ПДК подобных веществ является совпадение расчетных и экспериментальных значений ПДК для ранее изученных представителей данного класса промышленных ядов, а также отсутствие у них выраженного специфического действия. Именно поэтому важным направлением в прогнозировании гигиенических нормативов новых химических веществ следует считать разработку методов выявления ядов, представляющих опасность для развития отдаленных последствий, а также дальнейшее совершенствование методов установления порогов острого токсического и специфического действия (И. В. Саноцкий, 1973).

Выводы

1. Анализ параметров токсикометрии более чем 550 промышленных ядов позволил выявить корреляционную зависимость ПДК от таких показателей, как смертельные дозы при пероральном и накожном поступлении, смертельные концентрации, порог острого действия, коэффициент кумуляции. Сила связей между параметрами токсикометрии зависит от агрегатного состояния вещества в воздушной среде.

2. На основании исследований получен ряд уравнений множественной регрессии для прогнозирования ОБУВ новых химических веществ с учетом их агрегатного состояния и токсичности при разных путях введения.

3. Сравнительная оценка точности прогноза ОБУВ по выведенным уравнениям и ранее предложенным формулам показала большую надежность уравнений множественной регрессии.

4. Для повышения точности и надежности прогноза ОБУВ новых химических веществ необходим учет их возможного специфического действия.

ЛИТЕРАТУРА

Голубев А. А. — В кн.: Актуальные вопросы промышленной токсикологии. Л., 1970, с. 72—82.

Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев Н. А. и др. Количественная токсикология. Л., 1973.

Заева Г. Н. — В кн.: Токсикология новых пром. химических веществ. М.. 1969, вып. И, с. 64—70.

Заугольников С. Д., Кочанов М. М., Jloüm А. О. и др. — Гиг. труда и проф. заболевания, 1974, № 1, с. 28—30. Иванов Н. Г. — Там же, 1978, № 6, с. 50—52.

Каган Ю. С., Сасинович Л. М., Овсеенко Г. И. — Там же, 1972, 8, с. 21—25. Каган Ю. С., Сасинович Л. М., Овсеенко Г. И. — В кн.: Применение математических методов для оценки и прогнозирования реальной опасности накопления пестицидов во внешней среде и организме. Киев, 1976, с. 78—81. Ковязин В. Г. — Гиг. труда, 1976, № 10, с. 29—32. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — Гиг. и сан., 1975, № 2, с. 25—27. Румянцев Г. И., Новиков С. М. — В кн.: Кожный путь поступления промышленных

ядов в организм и его профилактика. М., 1977, с. 28—37. Саноцкий И. В. — Гиг. труда, 1969, № 7, с. 4.

Саноцкий И. В. — В кн.: Токсикология новых промышленных химических веществ.

М., 1973. вып. 13, с. 3—11. Саноцкий И. В., Уланова И. П. Критерии вредности в гигиене и токсикологин при оценке опасности химических соединений. М., 1975.

Поступил» 19/Х 1978 г.

ON DETERMINATION BY CALCULATION OF TENTATIVE SAFE EXPOSURE LEVELS FOR TOXIC SUBSTANCES FROM ACUTE EXPOSURE

DATA

G. I. Rumiantsev and S. M. Novikov

A computer analysis of relationships between toxicity parameters and MACs of more than 550 industrial poisons has revealed correlations of the MAC with oral and skin lethal doses, lethal concentrations, acute action thresholds, and the coefficient of cumulation. The degree of these correlations depends on the state of aggregation in the air of the substances concerned. A number of new multiple regression equations for use in predicting tentative safe exposure levels (TSELs) of new chemicals taking into account their state of aggregation and their toxicity with different routes of absorption are presented. The accuracy of these predictions is compared favorably with those made from equations proposed earlier.

УДК 613.644-06:613.647-082.9

Проф. P. Д. Габович, канд. мед. наук О. И. Шутенко |, И. П. Козярин,

И. И. Швайко

СОЧЕТАННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ НА ОРГАНИЗМ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ ИНФРАЗВУКА И ЭЛЕКТРОМАГНИТНОГО ПОЛЯ СВЕРХВЫСОКОЙ ЧАСТОТЫ

Киевский медицинский институт

Настоящее сообщение посвящено экспериментальному изучению соче-танного действия на организм инфразвука (ИЗ) и электромагнитного поля сверхвысокой частоты (СВЧ). Подобные сочетания встречаются на крупных кораблях, в приаэродромных, производственных и других условиях (Н. И. Карпова и соавт.; О. В. Реутов; А. Г. Санова; ШевМп). Поскольку экспериментальные работы по изучению биологического действия ИЗ немногочисленны, данные исследования представляют особый интерес.

В качестве экспериментальной модели использовали 160 белых крыс-самцов с исходной массой тела 130±5,0 г. Животные были распределены на 4 группы по 40 особей в каждой. Крысы 1-й группы служили контролем, крыс 2-й группы ежедневно по 2 ч в течение 10 нед облучали электромагнитным полем СВЧ с плотностью потока энергии 100 мкВт/см2, крыс 3-й группы ежедневно по 2 ч также в течение 10 нед подвергали воздействию ИЗ (8 Гц, 110 дБ), крыс 4-й группы облучали одновременно СВЧ-полем и ИЗ при тех же режимах. Выбранные для эксперимента уровни изучаемых факторов, исходя из предыдущих исследований О. И. Шутенко, Р. Д. Габовича и О. И. Шутенко, являются надпороговыми и оказывают слабо выраженное биологическое действие, что, с нашей точки зрения, позволяет наилучшим образом определить характер их сочетанного действия.

Для моделирования ИЗ использовали инфразвуковую установку — камеру, сконструированную лабораторией акустики Ленинградского института киноинженеров. Источником инфразвуковых колебаний являлся декадный генератор типа Г3-39 с диапазоном генерируемых частот 0,01— 11 100 Гц. Уровень акустического давления в камере контролировали двумя методами: по напряжению тока усилителя мощности и генератора с использованием специальной калибровочной шкалы и измерителя инфразвуковых колебаний конструкции Ленинградского института киноинженеров. Источником электромагнитного поля СВЧ служил генератор «Луч-58», работающий в непрерывном режиме с рабочей частотой 2375±50 мГц. ППЭ СВЧ-поля в камере контролировали с помощью прибора ПО-1 («Медико»).

Для изучения биологического эффекта указанных факторов использовали комплекс физиолого-биохимических, иммунологических и патоморфо-логических методов. Исследования проводили в динамике: до начала эксперимента, а также через 2,6 и 10 нед (т. е. в конце эксперимента). Полученные