CC BY
11
Дискуссии и отклики читателей
УДК 613.632:613.155.3
Проф. Ю. С. Каган, Б. М. Штабский
К ВОПРОСУ О КОЭФФИЦИЕНТЕ ЗАПАСА ПРИ ГИГИЕНИЧЕСКОМ НОРМИРОВАНИИ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ (ПО ПОВОДУ СТАТЬИ ПРОФ. И. В. САНОЦКОГО И К. К. СИДОРОВА) 1
Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимерных и пластических масс, Киев; Львовский медицинский институт
Практика гигиенического нормирования химических веществ в различных объектах внешней среды в настоящее время сложилась так, что при переходе от данных, получаемых в эксперименте на животных, к предельно допустимым концентрациям (дозам) для человека устанавливают некоторый коэффициент запаса (безопасности), назначение которого — гарантировать безопасность ПДК в связи с трудностями экстраполяции данных с животных на человека, неточностью определения пороговых доз и концентраций в хроническом опыте и с недостаточной информацией о возможных отдаленных последствиях действия веществ или подозрением на наличие у вещества каких-либо необнаруженных вредных свойств. Таким образом, коэффициент запаса по существу должен включать не менее 3 независимых характеристик и по мере совершенствования наших знаний о соотношении видовой чувствительности человека и лабораторных животных, критериях вредности пороговых сдвигов и возможных вредных отдаленных последствиях действия веществ он будет уточняться и уменьшаться, так как необходимость в этом коэффициенте в значительной степени обусловлена ограниченностью наших знаний и невозможностью учета всех возможных свойств вещества.
Обоснование коэффициента запаса прошло ряд этапов. Вначале брали десятикратный коэффициент запаса для всех веществ. В дальнейшем при высокой токсичности, летучести, узкой зоне токсического действия и выраженности кумулятивных свойств, при резком кожно-резорбтивном действии, наличии аллергенных, бластомогенных, эмбриотоксических, гонадо-токсических свойств коэффициент запаса предлагалось увеличивать, что зафиксировано в «Методических указаниях по гигиенической оценке новых пестицидов» (1969). Однако выбор коэффициента запаса в каждом конкретном случае зависит в большей мере от опыта экспериментатора и, следовательно, субъективные факторы играют при этом немаловажную роль.
Унификация основных параметров токсикометрии и условий проведения опытов позволили И. В. Саноцкому предложить формулу для вычисления коэффициента запаса:
, 7 квио
'•ас
где а — коэффициент пропорциональности, КВИО — коэффициент возможности ингаляционного отравления, — зона острого действия, — зона хронического действия.
Однако, как отмечают сами авторы (И. В. Саноцкнй и К. К. Сидоров), указанная формула нуждается в уточнении. К этому следовало бы еще добавить, что она учитывает только ту часть факторов, которые относятся к установлению безвредной концентрации для животных (пункт 2). В ней совершенно не учитываются видовые различия между лабораторными животными и человеком (пункт 1) и возможность наличия у веществ каких-
1 «Гиг. в сан.», 1975, № 7, с. 93—97.
либо свойств, которые трудно выявить в стандартном токсикологическом эксперименте (пункт 3). Таким образом, даже если считать, что безвредная конентрация для животных определена правильно, она без всякого запаса переносится на человека, что уже связано с конкретной опасностью недооценки возможности его более высокой чувствительности к яду.
Однако и решение вопроса об установлении безвредных концентраций для лабораторных животных также нельзя считать удовлетворительным. Так, по данным И. П. Улановой и М. А. Пинигина, для веществ первого класса опасности КВИЮ>300, Zac>■6, 2сЛ>10, для веществ второго класса эти показатели находятся в пределах соответственно 300—30, 6—18, 10—5 и т. п. Если вещество по всем трем критериям относится к одному и тому же классу, то расчет по формуле приводит к коэффициентам запаса для веществ первого класса более 500, второго — от 8 до 500, третьего — от 0,14 до 8, четвертого — меньше 0,14. С этим плохо согласуется замечание авторов статьи в адрес Ю. С. Кагана о том, что для ядов, не обладающих особой спецификой, вряд ли целесообразны коэффициенты запаса более 100. Кстати, коэффициенты запаса более 100 рекомендованы нами (Ю. С. Каган) только для весьма редко встречающихся веществ типа ДДТ, отличающихся исключительной стойкостью, сверхкумуляцией и способностью к биологическим «насосам» (постепенному концентрированию в биологических цепях).
Рассчитанные нами с помощью корреляционного анализа коэффициенты запаса с учетом степени кумуляции относятся только к пестицидам (о чем не упоминают И. В. Саноцкий, К. К. Сидоров), и их распространение на вещества других классов нецелесообразно. Вряд ли можно согласиться с расчетом по вышеуказанной формуле коэффициента и для веществ четвертого класса опасности, что приведет к тому, что ПДК превысит пороговую концентрацию.
Недостатки формулы И. В. Саноцкого в известной мере устранены в новой формуле, предложенной К. К. Сидоровым. Она представляет коэффициент запаса как произведение трех коэффициентов, учитывающих кумулятивные свойства веществ (К]), относительную чувствительность к ядам различных видов лабораторных животных (К2) и отдаленные последствия действия веществ (Кз). Однако первые два выражаются в баллах, выбор которых в значительной мере произволен, а конкретных рекомендаций по поводу выбора К3 автор не дает. Более того, коэффициент Кг выбирается в зависимости от соотношения среднесмертельных доз для наименее и наиболее чувствительного вида животных при пероральном введении вещества. В то же время И. В. Саноцкий и К. К. Сидоров в связи с оценкой кумуляции возражают против перорального введения, хотя известно, что при вдыхании аэрозолей (большинство пестицидов нормировано как раз в этой форме) преобладающая часть вещества осаждается в верхних дыхательных путях, а затем заглатывается и попадает в желудок.
Наконец, определение степени кумуляции по таким критериям, как отношение СЬ50/Ь1шсЛ, учитываемое при выборе коэффициента Кх, связано по меньшей мере с двумя недостатками. Во-первых, оно может быть осуществлено только после завершения хронического опыта (требуется определить ЫшсЛ), а во-вторых, установление Ып1сЛ всегда сугубо ориентировочно, так как в хроническом опыте испытывают обычно не более двух концентраций, из которых одна условно принимается за пороговую. Между тем по логике сам выбор концентраций для такого опыта не должен производиться без предварительной независимой оценки кумулятивности вещества иными методами.
Что касается смертельного исхода, роль которого, как показателя кумуляции, оспаривают авторы статьи, то сегодня вряд ли можно предложить другой более определенный критерий, так как коэффициенты кумуляции, вычисленные на основании пороговых сдвигов, еще более неопределенны, чем сами пороговые концентрации, и никакой шкалы их оцен-
ки пока не существует. Нами неоднократно подчеркивалось, что даже если выживают все животные, не исключается наличие кумулятивных свойств веществ, проявляющееся функциональными или морфологическими сдвигами, однако они могут быть не настолько выраженными, чтобы привести к смерти. Это ни в какой мере не ставит под сомнение полезность использования летального исхода как наиболее определенного и интегрального критерия кумулятивного действия, но позволяет в четвертом классе веществ (с малой кумуляцией, по Л. И. Медведю, — коэффициент кумуляции более 5) выделить подклассы: вещества, у которых проявляются за время опыта функциональные и морфологические сдвиги (а), у которых они не обнаруживаются (б). С другой стороны, по тому же смертельному исходу могут быть установлены индекс и стандартизованный коэффициент кумуляции, периоды полусуществования вещества и эффекта и ряд других объективных критериев, взаимно дополняющих друг друга в комплексной оценке кумулятивных свойств вещества.
Одним из недостатков при определении коэффициентов кумуляции авторы статьи считают большую длительность опыта — 4 мес, что «равно сроку проведения хронического эксперимента». Однако, во-первых, при ежедневном введении вещества в дозе, равной 0,1 ЬО50, коэффициент кумуляции может быть установлен за 2 мес (за этот период животные получают суммарно более 5 смертельных доз, что вполне достаточно для установления коэффициента кумуляции), во-вторых, ограничение срока хронического опыта 4 мес (около одной десятой срока жизни белых крыс) весьма условно и вряд ли достаточно, так как некоторые патологические эффекты могут проявиться позже.
Исходя из сказанного, совершенствование подхода к установлению коэффициента запаса, по нашему мнению, должно проводиться в следующих направлениях.
1. Накопление информации о соотношении видовой чувствительности к веществам различной структуры с целью создания научной базы для экстраполяции на человека данных, получаемых в опытах на животных. Значительный вклад в эту проблему внесли в последние годы Г. Н. Красов-ский, И. П. Уланова и Д. П. Ролл. Полученные данные, а также дальнейшая целенаправленная работа в этом направлении должны способствовать более обоснованному выбору коэффициентов запаса.
2. Совершенствование подхода к установлению пороговых и безвредных концентраций и доз веществ у животных. Вероятностное определение этих величин подразумевает математическое моделирование зависимостей «доза (концентрация) — эффект», «время •— эффект» и«доза (концентрация)— время». Это дает возможность рассчитать пороговые концентрации с необходимой степенью вероятности, что значительно снизит роль случайных факторов, зависящих от произвольного выбора величин концентраций в хроническом опыте и его сроков, малой выборки лабораторных исследований и т. п. Поскольку исследование кумулятивных свойств веществ направлено на выявление значения фактора времени в токсическом процессе, оно весьма существенно для решения поставленной задачи. При этом немаловажное значение приобретает и определение токсикокинетических констант нормируемых веществ (Е. И. Люблина).
3. Совершенствование подхода к нормированию веществ, обладающих такими неблагоприятными свойствами, как канцерогенность, и оказывающих мутагенное или тератогенное действие. При этом, по нашему мнению, следует также шире использовать математическое моделирование зависимостей «доза — эффект»,« доза — время» и «время — эффект» с целью установления вероятностных порогов действия, т. е. таких расчетных доз и концентраций, которые не вызывают увеличения частоты патологии (опухоли, мутации) по сравнению с контролем более чем на величину, находящуюся в пределах доверительного интервала средней с заданной степенью вероятности. Вероятностный подход в последнее время был предложен в
целях гигиенического нормирования канцерогенов (В. А. Книжников; Р. Е. Альберт и соавт.) и мутагенов (Н. П. Бочков и соавт.).
Выбору коэффициентов запаса способствует использование имеющегося опыта в области гигиенического нормирования. Исследование корреляционных связей между установленными и проверенными практикой ПДК и показателями токсичности и кумуляции с выделением на этой основе уравнений регрессии — один из наиболее объективных подходов к определению коэффициентов запаса и ПДК новых веществ. Развитие этого направления в области изучения пестицидов вполне себя оправдало. Очевидно, что в принципе аналогичный подход может быть успешно развит и применительно к любым другим нормируемым веществам.
ЛИТЕРАТУРА. Альберт Р. Е., Альтшулев Б., Фридман Л. и др. — «Гиг. и сан.», 1975, № 10, с. 84—90. — Бочков Н. П., Ш р а м Р. Я., К у -л е ш о в Н. П. и др. — «Генетика», 1975, № 10, с. 156—169. — Каган Ю. С. — В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М., 1970, с. 49—65. — К a g а п J п. S.— In: Methods Used in the USSR for Establishing Biologically Safe Levels of Toxic Substances. Geneva, 1975, p. 56—74. — Книжников В. A. — «Гиг. и сан.», 1975, № 3, с. 96— 100. — Красовский Г. Н. Моделирование интоксикаций и обоснование условий экстраполяции экспериментальных данных с животных на человека при решении задач гигиенического нормирования. Автореф. дис. докт. М., 1973. — Красовский Г. Н., Королев А. А., Б е л я е в а Н. Г. и др. — «Гиг. и сан.», 1969, № 1, с. 45—49. — Люблина Е. И. — Там же, 1973, № 9, с. 29—33. — Ролл Д. П. — Там же, 1973, № 4, с. 73—77. —Санацкий И. В. — В кн.: Промышленная токсикология и клиника профессиональных заболеваний химической экологии. М., 1962, с. 35—37. — Сидоров К. К. — «Гиг. труда», 1971, № 6, с. 54—57. — Уланова И. П. Зависимость биологического действия от химической структуры разных классов галоидосодержащих углеводородов. Автореф. дис. докт. М., 1971. — Уланова И. П., Пин и-г и н М. А. — «Ж- Всесоюзн. хим. о-ва им. Д. И. Менделеева», 1974, т. 19, № 2, с. 135— 142.
Поступила 13/VII 1976 г.
УДК 572.51.087.1-053.2
Канд. мед. наук Б. Н. Ильин
О НЕДОСТАТКАХ УНИФИЦИРОВАННОЙ МЕТОДИКИ СОСТАВЛЕНИЯ ОЦЕНОЧНЫХ ТАБЛИЦ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Ленинградский научно-исследовательский институт радиационной гигиены Министерства
здравоохранения РСФСР
В большинстве районов нашей страны оценка физического развития детей и подростков производится, как известно, по оценочным таблицам, составленным по унифицированной методике. В основе таких оценочных таблиц и лежат шкалы регрессии веса, окружности грудной клетки и других признаков в зависимости от роста. Методика составления таких стандартов подробно описана в работе А. Б. Ставицкой и Д. И. Арон.
Оценочные таблицы физического развития, созданные на основе шкал регрессии, имеют ряд недостатков, что, естественно, ведет к определенным погрешностям при их использовании. Поэтому в ряде работ (Ю. С. Кур-шакова; В. Г. Властовский и Б. А. Севастьянов; С. И. Успенский; Б. Н. Ильин, и др.) предлагаются другие приемы разработки стандартов физического развития детей и подростков. В последние годы в отечественной литературе появилась серьезная критика стандартов на основе шкал регрессии.
Задачей настоящей работы является показ (на основе литературных и собственных данных) некоторых недостатков оценочных таблиц, составленных на основе шкал регрессии параметров физического развития детей возрастно-половой группы.
