CC BY
31
УДК 616-053.2-07:612.433.65(470.41)
БОЛЬШОВА О.В., ВИШНЕВСЬКА О.А., МУЗЬ В.А., ТКАЧОВА Т.О., МАЛИНОВСЬКА Т.М., САМСОН О.Я. ДУ «1нститутендокринолоп!та обмнуречовин iM. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив
СТАН СЕРЦЕВО-СУДИННО1 СИСТЕМИ ТА ЛОДНИЙ СПЕКТР ПРИ СОМАТОТРОПНМ НЕДОСТАТНОСТ У МОЛОДИХ ДОРОСЛИХ i3 МАЫФЕСТАШеЮ
В ДИТЯЧОМУ в1ц! (огляд лггератури та власш спостереження)
Резюме. Проведено анал':з науково! лтератури стосовно особливостей клiнiчного перебiгу деф>циту гормона росту (ДГР), що манiфестував у дитячому вiцi, у молодих дорослих. Акцент зроблено на стан лiпiдного обмiну, а також серцево-судинно! системи хворих iз ДГР, як не отримували лiкування рекомб'1-нантним гормоном росту (рГР). Наведенi власнi данi, отриманi при обстеженнi молодих дорослих iз ДГР до лiкування рГР та на його ш. Встановлено наявнсть суттевих порушень з боку показниюв лiпiдного, ву-глеводного обмiнiв / кардiальних параметрiв у хворих, як довготривало не отримували патогенетичного лiкування, а також позитивнi змни на ш призначення препаралв рГР.
Ключовi слова: дефiцит гормона росту, що виник в дитинств¡, молод'1 доросл'1, метаболiчнi та кардiальнi параметри, замсна тера^я рекомбiнантним гормоном росту.
CZl £ ® Обзор литературы
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Дефщит гормона росту (ДГР) — соматотропна не-достатшсть — може виникати у пащенпв будь-якого вшу внаслщок ди рiзноманiтних чиннишв, може бути iзольованим або поеднуватися (70—88 %) iз дефщи-том шших гормошв гiпофiза (множинний дефщит гормошв гiпофiза — МДГГ).
Рiвень циркулюючого гормона росту (ГР) шсля народження дитини невпинно шдвищуеться, мае плато в перiодi пубертацп, поим знижуеться при-близно на 14 % кожну декаду життя [1]. В ошб похи-лого вшу без наявност патологи з боку гшоталамо-п-пофiзарноl дшянки вшбуваеться природне зниження рiвня ГР, що супроводжуеться шдвищенням ризику серцево-судинних захворювань (ССЗ), надлишком маси тша/ожиршням, зниженням мшерально! щшь-ностi кiсток, зниженням фiзичноl витривалостi, по-рушенням iнсулiнорезистентностi (1Р) та лiпiдного спектра, зниженням якост життя [2].
Але з точки зору клшчно! ендокринологп на осо-бливу увагу заслуговуе ДГР, пов'язаний iз рiзними патологiчними станами, в першу чергу з ураженням riпоталамо-riпофiзарноl дшянки, генетичними пору-шеннями тощо.
За часом виникнення можна видшити дефщит гормона росту, що виник в дитячому вщ (дит-ДГР), i дефiцит гормона росту, що виник уже в дорослому вщ (дор-ДГР). Приблизно 20 % дорослих iз ДГР ма-
ють захворювання, що виникло в дитячому вщ та в бшьшосп випадкiв е наслiдком ураження гшотала-мо-riпофiзарноl дiлянки або пов'язане з генетичними чинниками.
Пдозра на ДГР у молодих дорослих посилюеться за наявност дефiциту ГР у дитячому вщ, дефiциту iнших гормошв гiпофiза, а також у хворих на череп-но-мозкову травму, з опромшенням дiлянки голови та ши! в анамнезi, органiчним ураженням гшотала-мо-riпофiзарноl дiлянки.
Пацiенти з машфестащею ДГР у дитячому вiцi — доволi гетерогенна група, до яко! входять хворi на iдiопатичний iзольований дефiцит ГР, генетичнi де-фекти, з оргашчними вродженими або набутими ура-женнями головного мозку.
У хворих на ДГР при проведенш магнггно-резо-нансно! томографп (МРТ) виявляють рiзноманiтнi структурнi аномалй' (зменшення/вiдсутнiсть пере-дньо! частки гiпофiза, стоншення або розрив шжки гiпофiза, ектопiя заднього гiпофiза), причому такi
Адреса для листування з авторами:
Большова О.В.
E-mail: evbolshova@gmail.com
© Большова О.В., Вишневська О.А., Музь В.А., Ткачова Т.О.,
Малиновська Т.М., Самсон О.Я., 2015 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
аномали присутш у 53 % хворих на iзольований де-фiцит ГР та у 79 % хворих на множинний дефщит гормошв гiпофiза. За наявностi трiади структурних аномалiй бiльшiсть пацieнтiв (65—80 %) мають niK ви-киду ГР менше 3 нг/мл [3].
Причиною iзольованого дефiциту та МДГГ може бути дисгенезiя нiжки гiпофiза, причому у бiльшостi хворих (до 96 %) з вшом стушнь дефiциту ГР може прогресувати, або до iзольованого ДГР приеднуеться дефщит шших гiпофiзарних гормонiв, аж до панп-поштуггаризму (46 %) [4]. Дисгенезш нiжки гiпофiза дiагностують у вщ до 14 рокiв у 46,2 % пащенпв, у вщ 14—18 рокiв — у 23 %, у дорослих — у 30,8 % ви-падыв. Дефщит ГР може бути наслщком пологово! травми (30 %), мутацп гешв, вiдповiдальних за розви-ток i функцiю гiпофiза (до 10 %). У хворих на МДГГ в анамнезi часто спостертаються тривала жовтяниця, пологова травма, накладання щипцiв, гшоглшемп, асфiксiя в пологах.
Синдром розриву шжки гiпофiза може визна-чатися у дггей iз попереднiм дiагнозом щопатично! соматотропно! недостатностi або МДГГ. Кшшчно синдром проявляеться в дитинствi або в другiй декадi життя. Гормональний дефiцит може бути рiзного сту-пеня тяжкостi.
Аналiз результапв обстеження 353 хворих з реестру Pfizer International Metabolic Database KIMS, в яких ДГР виник у дитячому вщ, встановив наявнють неоргашчно'! природи захворювання у 147 хворих, ор-ганiчноi — у 159 хворих, у 47 були шдтверджеш пух-лини головного мозку [5]. Пухлини головного моз-ку — найчастша причина ДГР у дорослому вщ (до 70—72 %); аденома гiпофiза найчастiше трапляеться при дор-ДГР (60—65 %), а гермшоклгганш пухлини (до 50 %) та кранюфарингюми (до 45 %) — при ви-никненш ДГР у дитячому вщ [6]. Згiдно з даними Голландського нащонального реестру дорослих, яы отримували лiкування рекомбiнантним гормоном росту (рГР), найчастiшою причиною ДГР були пухлини гiпофiза та !х лiкування, кранiофарингiома та щопатична соматотропна недостатнiсть [7]. При оргашчнш природi ДГР хворi досягають вищого фь нального зросту, але мають найгiршi показники якос-тi життя; показники зросту та рiвнi iнсулiноподiбно-го фактора росту-1 (1ФР-1) i бiлка, що його зв'язуе (1ФР-ЗБ-3), у молодих дорослих з дит-ДГР значно нижч^ нiж при дор-ДГР.
Доро^ пацieнти, в яких ДГР машфестував у дитячому вщ, за вiдсутностi лiкування рГР мають зни-ження показникiв росту та затримку термШв оси-фiкацii (рентген-вш значно вiдстаe вiд паспортного вшу). Залежно вiд наявностi дефiциту шших гормошв гiпофiза у хворих на ДГР спостертаються без-плщшсть, порушення функцп щитоподiбноi залози, надниркових залоз. Дефiцит пролактину зазвичай кшшчно не проявляеться. Хворi вiдзначають знижен-ня працездатностi, слабкiсть, швидку втомлювашсть, мiальгiю, пригнiчений настрiй. Проведенi нейрофь зiологiчнi дослiдження та бiопсiя м'язiв виявляють
нейром'язову дисфункцiю як при дит-ДГР, так i дор-ДГР. Симптомокомплекс ДГР у дорослих, що виник унаслщок патолопчних процесiв у гшоталамо-гшо-фiзарнiй дiлянцi, характеризуеться наявшстю пору-шень з боку лшщного спектра та серцево-судинно! системи, зниженням мшерально'! щiльностi кiсток, порушенням будови тша (збiльшення абдомшально-го жиру), психолопчного стану та зниженням якост життя [8].
Згiдно з даними Transition GHD Group (2013), при обстеженш 112 дорослих, яы мали ДГР з дитя-чого вшу, у бшьшо'! половини хворих (64 %) спосте-рiгали недостатнiсть аденогiпофiза (56 % — набута, 33 % — вроджена) та в 11 % — щопатичний ДГР [9]. Бшьшють пащенпв (88 %) припинили лшування рГР до початку переходного перiоду (середнiй вiк — 16,3 року), незважаючи на збереження ДГР. У переходному перiодi (середнiй вiк — 19,4 року) у 101 хворого був шдтверджений дефщит ГР, а у чотирьох пащенпв був знятий дiагноз щопатично'! соматотропно! недостат-ностi. При поновленш тераш! у 70 % пащенпв рiвень 1ФР-1 становив < 2 SDS, через три роки шсля понов-лення лiкування — у 34 %. На rai лшування вщбулися також позитивнi змiни з боку лшщного профiлю та мшерально'! щiльностi кiсток.
На сьогоднi застосування рГР — единий патоге-нетичний метод лшування хворих на ДГР. Реакщя на лшування рГР не залежить в!д вiку манiфестацii захворювання та головним чином залежить в!д тяжко-стi дефiциту ГР: чим тяжчий дефщит ГР, тим вища вщповщь на лiкування [10]. В Укра'!ш хворi з шдтвер-дженою соматотропною недостатнiстю безкоштов-но забезпечуються препаратами рГР до досягнення 18^чного вiку. Пiсля цього вiку практично вс хворi припиняють лiкування, що призводить до рiзкого по-пршення як соматичного, так i психолопчного стану пащенпв. Крiм того, юнуе значна кiлькiсть хворих, якi з рiзних причин взагалi нiколи не отримували ль кування рГР у дитячому або пщликовому вiцi.
При машфестац!! захворювання в дитячому вщ головною метою лiкування е досягнення задовшь-них показникiв росту протягом дитинства та юнацтва [11]. За умов проведення регулярного лшування рГР середнш фшальний зрют у хворих з дит-ДГР стано-вить у чоловтв — 168,5 i 170,3 см; у жшок — 160,0 i 157,3 см (при iзольованому ГР-дефiцитi та МДГГ в!д-повщно) [12]. При призначеннi рГР у дозi приблизно 0,3 мг/кг/тиждень дгга з ДГР досягають дорослого зросту, який практично не вiдрiзняeться в!д нормального фiнального зросту (SDS —0,7 ± 1,3 для чоловiкiв i —0,7 ± 1,1 для жшок) та становить 171,6 ± 8,2 см у чоловiкiв i 158,5 ± 7,1 см — у жшок [13]. При тяжкому дефщит ГР фшальний зрют становить 163,9 см у чоловтв i 151,1 см у жшок. При частковому дефь цитi ГР середнш фшальний зрют становить 166,2 см (чоловши) та 157,7 см (жшки), при iнтракранiальних пухлинах — 175,9 см (чоловши) та 160,2 см (жшки). Шзня дiагностика, вщсутшсть можливостей лшува-тися, мала ыльысть iн'eкцiй на тиждень, недостатня
доза препарату — головш чинники того, що фшаль-ний зрiст пащента не досягае цiльових значень.
На жаль, найбтьш загальною практикою е припи-нення лiкування при досягненш фiнального (або со-цiально прийнятного) зросту. Однак не можна ино-рувати участь ГР не тшьки в процес росту, а й шших метаболiчних процесах: пiдвищення рiвня лшопро-тещв високо! щiльностi (ЛПВЩ), зниження рiвня лшопротещв низько! шдльносл (ЛПНЩ), збшьшен-ня м'язово! сили та худо! маси тiла, зниження вмю-ту жиру, пiдвищення мшерально! щiльностi кiсток, розвиток статевих залоз тощо [14—16]. У зв'язку з цим вщсутшсть лiкування рГР у шдлиыв з дит-ДГР у перюд переходу до дорослого вiку шсля досягнен-ня фiнального зросту може призвести до серйозних порушень стану здоров'я. Навпъ при досягненнi за-довiльного фiнального зросту в короты термiни пiсля припинення лiкування рГР у хворих вщбуваеться пщ-вищення кiлькостi жирово! тканини, зниження худо! маси тiла та мшерально! щшьносп кiсток.
Вiдновлення/початок тераш! рГР у молодих до-рослих з дит-ДГР сприяе подальшому соматичному дозрiванню внутршшх органiв. Показано, що за-стосування препарату рГР в дозi 0,02 ОД/кг/добу (7 мкг/кг/добу) протягом одного року у молодих до-рослих з дит-ДГР сприяе нормалiзацif рiвня 1ФР-1 в кровi, а також покращенню систолiчноf функш! лiво-го шлуночка (ЛШ) [17].
Серце та судини розглядають як органи-мiшенi для ГР та 1ФР-1 [18—20]. Експериментальш i клiнiчнi дослiдження свiдчать про суттевий вплив ГР та 1ФР-1 на розвиток серця. Зокрема, ГР регулюе зростання кардiального м'яза та прямо i опосередковано вщ-грае ключову роль у фiзiологif серця [21].
Одним iз головних дiагностичних критерifв ДГР е рiвень 1ФР-1 [22]. Як патологiчно високий, так i патологiчно низький рiвень 1ФР-1 в кровi негативно впливае на стан серцево-судинно! системи. Патоло-пчно високi рiвнi ГР та 1ФР-1 зумовлюють розвиток специфiчноf кардюмюпата, для яко! характерною е концентрична кардiальна гiпертрофiя з систолiч-ною дисфункщею, що призводить до серцево! недо-статностi; можливий розвиток порушення серцевого ритму, артерiальноf гiпертензif (АГ), цукрового дiа-бету (ЦД), 1Р, дислшщемш [23]. В осiб iз патолопч-но низькими рiвнями ГР та 1ФР-1 спостерiгаються порушення будови тша, змiни лiпiдного профiлю, 1Р, ендотелiальна дисфункцiя, раннiй атеросклероз, iшемiчна хвороба серця, зниження маси серцевого м'яза з порушенням систолiчноf функш! (особливо шсля фiзичного навантаження), зниженням фiбри-нолггачно! активностi [24]. Дефiцит ГР призводить до зменшення маси обох шлуночыв та зниження серцево! дiяльностi (гiпокiнетичний синдром). Розвиток гшокшетичного синдрому найбiльш характерний для дггей iз соматотропною недостатнiстю, що виникла в молодшому дитячому вiцi [21].
Встановлено наявшсть низки структурних i функ-цiональних аномалiй з боку серця при ДГР, таких як
стоншення кардiально! стшки, зниження дiастолiч-ного наповнення та порушення вщповщ лiвого шлуночка на фiзичнi вправи. KpiM того, пацieнти з ДГР (особливо з дит-ДГР) можуть мати збтьшення тов-щини carotid intima-media та високий ризик появи атероматичних бляшок (раннш атеросклероз), що в подальшому може призводити до гемодинамiчних порушень i шдвищувати ризик серцево-судинно! за-хворюваностi та смертностi вже в молодому вщ [25].
У патогенезi серцево-судинно! патологи у хворих на ДГР, як не отримували лiкування рГР, можуть бути задiянi судинний ендотелiальний ростовий фактор i матричш металопроте!нази [26]. Встановлено, що пашенти з ДГР мають дисфункцш ЛШ в перiод спо-кою та при фiзичних навантаженнях. Це свщчить про фiзiологiчну роль ГР у шдтримш нормально! роботи серця. Не знайдено рiзницi мiж дитячим та дорослим ДГР, обидвi групи мають ураження серця [27], а за-мюна терапiя рГР знижуе ризик кардюваскулярно! патологй' у дорослих з дит-ДГР [28] та у дорослих з дор-ДГР [29]. У пашенпв з дор-ДГР, яы не отримували лшування рГР, встановлено вiрогiдне збшьшен-ня об'ему ЛШ та позитивний ефект терапп (бтьшою мiрою у чоловiкiв, але не у жшок) [30]. Експеримен-тальними дослiдженнями ГР L. Groban та сшвавт. (2011) виявлено наявнiсть дiастолiчно1 дисфункцГ! у мишей з дефщитом ГР та запобiгання !! порушенню при призначеннi лiкування рГР [31].
Отже, метою нашого дослiдження стало вивчення стану серцево-судинно! системи та лшщного обмiну у дорослих ошб iз ДГР до лiкування препаратами рГР та через 12 мюяшв шсля лшування.
Пiд нашим наглядом перебували 16 пацieнтiв (10 чоловшв, 6 жiнок) вiком вiд 23 до 34 роыв iз ДГР, що був дiагностований у дитинствь Лiкування препаратами рГР у дитинст цi хворi не отримували з рiзних причин. Контрольну групу становили 10 здорових оаб (6 чоловтв, 4 жiнки) вiком вщ 25 до 36 рокiв.
Стан серцево-судинно! системи вивчали за до-помогою електрокардiографi! (ЕКГ), ультразвукового дослщження (УЗД) серця, вимiрюванням систо-лiчного та дiастолiчного артерiального тиску (АТ). ЕКГ-дослщження виконували на електрокардюгра-фi Fukuda Denshi фiрми Cardimax FX-326. УЗД серця проводили на апарап SSD-1700 (Aloka, Япошя), датчик 3,0 МГц, у двовимiрному М-режимi для ви-мiрювання розмiрiв лiвого передсердя i шлуночка, товщину стiнки ЛШ, що дозволяе розрахувати масу мюкарда ЛШ, i об'еми — за формулою Шиллера i Омпсона.
Статистичний аналiз отриманих даних проводив-ся з використанням методiв варiацiйно! статистики та методу рiзниць з обчисленням t-критерiю Стьюдента. Рiзницю мiж середнiми значеннями вважали вiрогiд-ною за р < 0,05, а за 0,05 < р < 0,1 вщзначали тенден-цш до вiрогiдностi вiдмiнностей.
До лшування у бiльшостi пацieнтiв (10 оаб) при оглядi був зареестрований низький АТ (вщ 80/50 до 90/55 мм рт.ст.), в однie! хворо! спостерталась
Таблиця 1. Характеристика показниюв серцево-судинно/ функци до л1кування рГР та через 12 мся^в
Показник До лшування (n = 16) Пюля 12 мiсяцiв лiкування (n = 16) Група контролю (n = 12) Р
Товщина ммжшлуночково! перегородки (мм) 6,9 ± 1,1 6,9 ± 0,6 7,0 ± 1,1 Н/з
Товщина задньо!' спнки ЛШ (мм) 6,5 ± 1,1 6,6 ± 1,3 6,9 ± 1,3 Н/з
1ндекс маси мiокарда ЛШ (г/м2) 41,5 ± 0,7 42,40 ± 1,09 48,8 ± 1,6 < 0,051
Фракщя викиду ЛШ (%) 64,9 ± 5,4 68,6 ± 3,0 65,0 ± 5,0 Н/з
Кiнцево-систолiчний об'ем (мл) 28,90 ± 1,86 28,00 ± 1,66 41,30 ± 2,02 < 0,051
Кiнцево-дiастолiчний об'ем (мл) 49,00 ± 3,89 52,1 ± 8,6 45,00 ± 2,67 < 0,051
Епiкардiальна жирова тканина (мм) 2,70 ± 0,07 2,30 ± 0,14 2,20 ± 0,18 < 0,052
Примтки: н/з — незначуще;1 — до л1кування i псля пор1вняно з контролем;2 — до терапП' пор1вняно з показниками тсля терапП' i групи контролю.
гшертошя (АТ = 140/70 мм рт.ст.), у 5 пащенпв АТ був у межах норми. Брадикардiя вщзначалася у трьох ошб, тахiкардiя — в одше1, а у бшьшосп пащ-енпв частота серцевих скорочень (ЧСС) перебувала в межах норми.
Через 12 мюящв лшування рГР у 5 з 10 хворих АТ залишався низьким (вщ 80/45 до 90/60 мм рт.ст.); шд-вищення АТ не спостерюалось. Брадикардiю (ЧСС вiд 64 до 73 уд/хв) виявили у двох хворих, тахшардш (ЧСС вщ 98 до 122 уд/хв) — у трьох пащенпв.
Серцеву функцш дослщжували за допомогою ехо-кардiографii у вшх пацiентiв. 1ндекс маси мюкарда ЛШ становив 41,5 ± 0,7 г/м2 у пацiентiв до лшування рГР та 42,40 ± 1,09 г/м2 — через 12 мюящв шсля ль кування (48,8 ± 1,6 г/м2 — в осiб iз групи контролю). Маса мюкарда ЛШ була значно нижчою до лшуван-ня та пiсля порiвняно з групою контролю (р < 0,05) (табл. 1). Однак товщина мiжшлуночковоl перегородки i задньо1 стiнки суттево не змiнювались на тлi лiкування (табл. 1).
Фракщя викиду ЛШ у станi спокою була одна-ковою для вшх груп; у той час кiнцево-систолiчний i кiнцево-дiастолiчний об'еми були значно нижчими у пащенпв до лшування i пiсля порiвняно з контрольною групою (р < 0,05) (табл. 1).
За результатами ехографп встановлено, що товщина епiкардiальноi жирово1 тканини у молодих дорос-лих становила 2,70 ± 0,07 мм у хворих до лшування препаратами рГР та зменшувалась до 2,30 ± 0,14 мм на тлi терапii рГР (2,20 ± 0,18 мм — у здорових). Товщина епiкардiальноi жировоi' тканини була вiрогiдно бiльшою у пащенпв до лiкування порiвняно з показниками через 12 мюящв лшування рГР та показниками ошб iз групи контролю (р < 0,05).
Встановлено позитивну кореляцш мiж iндексом маси тiла (1МТ) i товщиною епiкардiальноi' жировоi' тканини у вшх групах пацiентiв (до лшування рГР та пiсля, здоровi): р < 0,03, < 0,002, < 0,01 i г = 0,84; 0,20; 0,51 вщповщно. Не виявлено корелятивного зв'язку мiж 1МТ i iндексом маси мiокарда ЛШ.
Ехокардiографiчне вимiрювання товщини еткар-дiальноl жирово! тканини е простим i надшним шди-катором вюцерально1 жирово1 тканини, що дозволяе
виявляти серцево-судинш ризики. Епiкардiальна жирова тканина — це справжня вiсцеральна тканина, що накопичуеться в дшянщ серця — на стшщ правого шлуночка, на верхiвцi ЛШ i навколо передсердь, i розподiл жиру (особливо черевно1 жирово1 тканини) значно корелюе з товщиною епiкардiальноl жиро-во! тканини. В дослщженш G. 1асоЪеШ8 й а1. (2013) встановлено корелятивний зв'язок мiж товщиною епiкардiальноl жирово1 тканини i тали, дiастолiчним АТ, ЛПНЩ i рiвнем адипонектину у пащенпв iз ме-таболiчним синдромом [32]. Ми виявили збшьшення товщини епiкардiальноl жирово1 тканини у пащен-пв, якi нiколи не отримували рГР, порiвняно з тими, якi лшувались рГР, та групою контролю.
Отже, дит-ДГР, що зберiгаеться у молодих дорос-лих, асоцiюеться iз порушенням функци серцево-су-динно1 системи, а саме: зниженням маси мюкарда ЛШ, стоншенням ендотелiальноl стiнки судин, збшь-шенням епiкардiальноl жирово1 тканини.
Пдвищений ризик патологи з боку серцево-су-динно1 системи у хворих на ДГР може бути обумов-лений як безпосередньо дефщитом ГР та 1ФР-1, так i наявнiстю метаболiчного синдрому. Так, серед 2479 пащенпв iз тяжким ДГР, якi не отримували лшування рГР, метаболiчний синдром траплявся у 43,1 % ошб та у 49,1 % ошб з дор-ДГР (в 1,5—2 рази частше, нiж в загальнiй популяцп) [33, 34]. Частота метаболiчного синдрому у хворих на ДГР залежала вщ вшу, трива-лостi захворювання, 1МТ та не залежала вщ тяжкостi, тривалостi та етюлогп ДГР. Пащенти з метаболiчним синдромом мали бiльший ризик розвитку ЦД — 4,65 (95% С1 3,29—6,58), серцево-судинно1 патологи — 1,91 (95% С1 1,33—2,75), цереброваскулярно1 патологи — 1,77 (95% С1 1,09—2,87), шж пацiенти без метаболiчного синдрому [35]. На бшьшу частоту ме-таболiчного синдрому в осiб iз ДГР у США вказують А.Е АИапазю та спiвавт. (2010) порiвняно iз загаль-ною популяцiею [36].
Вплив ГР на зростання дитини обмежений з вь ком, у той же час вплив системи ГР/1ФР-1 на мета-болiчнi процеси та серцево-судинну систему тривае практично все життя [37]. У шдлггыв з дит-ДГР, що продовжуе юнувати в дорослому вщ, без вщновлен-
ня замюно! тераш! рГР вже через 2—3 роки вщбува-еться зростання ктькосп загального жиру та жиро-во! маси тiла, вмiсту загального холестерину, ЛПНЩ, а-лшопротешу В, триглщервддв; знижуеться рiвень ЛПВЩ, тобто акумулюються важливi кардюваску-лярнi фактори ризику [38, 39].
Крiм того, що пацiенти з ДГР у дорослому вщ в бiльшостi випадкiв мають ознаки метаболiчного синдрому, тяжкий дефщит ГР асоцiюеться з розвитком неалкогольно! жирово! шфшьтращ! печiнки [40]. А. $Ыша18и та спiвавт. (2011) при обстеженш 349 до-рослих хворих на ДГР встановили наявнють дисль пiдемif у 55,9 %, захворювання печшки — у 15,5 %, порушення полiв зору — у 19,2 %, артерiальну гшер-тензiю — у 16,9 % хворих [8]. Якщо терапiя рГР не вщ-новлюеться, у молодих дорослих з дит-ДГР можливе виникнення множинних метаболiчних порушень, а саме: гiпертриглiцеридемif, неалкогольно! жирово! дистрофif печшки, гiперхолестеринемif, ЦД, АГ, що дiагностуються вже в першi роки шсля припинення тераш! рГР. Бiльше двох супутшх захворювань вияв-ляеться у 30-32 % хворих [20, 41, 42].
Дефщит ГР, що машфестував у дитячому вщ та збериаеться в молодому дорослому вщ, супроводжу-еться збiльшенням окружностi талif (ОТ), стегон i по-рушенням !х спiввiдношення; надлишковою масою/ ожирiнням; шдвищенням рiвня загального холестерину та ЛПНЩ. Пащенти з МДГГ мають бшьшу ОТ, зниження рiвнiв ЛПВЩ, висок рiвнi триглще-ридiв. Однак ризик розвитку ЦД i серцево-судинних ускладнень однаковий при iзольованому дефщит ГР та МДГГ [4]. На сьогодш встановлено, що жирова тканина — одне з головних мюць да! ГР. Саме цей гормон стимулюе лiполiз та зменшуе жирову масу, при-гнiчуе рют адипоцитiв; визначенi 246 генiв, яы регу-люють обмiн лiпiдiв у жировш тканинi з боку ГР [43].
Низький рiвень тестостерону у чоловтв iз МДГГ асоцiюеться з великим показником ОТ та централь-ним ожиршням. Дорослi з ДГР шсулшорезистентш та мають зниженi запаси глшогену, зниження шсулшос-тимульовано! утитзащ! глюкози, зниження синтезу глiкогену в м'язах. Не знайдено збiльшення частоти ЦД у пащенпв iз ДГР (8,2 %) порiвняно iз загальною популящею (США — 11,3 %; бвропа — 5,7 %), захво-рюванiсть становила 9,7/1000/рiк (США — 14,1; бвропа — 7,0), але виявлено значне збшьшення частоти ожиршня [8].
Ми мали змогу дослщити стан лiпiдного обмiну у 12 пащенпв (8 чоловiкiв/4 жшки) вiком 23-34 роки з ДГР, що був дiагностований у дитинст (у 10 хворих встановлено наявнють МДГГ). Основними скаргами хворих були низькорослють (100 %), зайва маса тша (76 %), недостатнiй статевий розвиток (23 %), порушення статево! функци (48 %), швидка втомлю-ванiсть i загальна слабысть (96 %), частий головний бшь (73 %), бiль у дшянщ серця (75 %). Жоден хво-рий/хвора не мали власних дггей.
Крiм значного вiдставання в росл (ступiнь на-нiзму, 12 ошб) та статевому розвитку (у 10 пащен-
пв) встановлено рiзке зниження викиду ГР (0,050,06 нг/мл) при проведенш функцiональних проб (з шсулшом або клонiдином). Рiвнi 1ФР-1 перебували в межах вiд 25,0 до 90, 4 мкг/л; SDS 1ФР-1 стано-вив вiд -8,46 до -4,13 (при референтних значеннях ±2 SDS). Рiвнi 1ФР-ЗБ-3 у кровi хворих також були значно зниженими i перебували в межах вщ 1,120 до 2,93 мг/л. SDS 1ФР-ЗБ-3 становив вiд -7,56 до -2,85, що тдтверджувало наявнiсть значного дефщиту ГР.
Тiльки у двох пащенпв рiвень триглiцеридiв знахо-дився в межах норми (< 2,26 ммоль/л), у решти хворих цей показник був пщвищеним. Загальний холестерин кровi в 11 хворих був пщвищеним (> 5,29 ммоль/л, при референтному значенш < 5,18 ммоль/л). У вах хворих зафшсовано тдвищення рiвня ЛПНЩ (при референтних значеннях < 2,59 ммоль/л, цей показник був не нижчим за 3,67 ммоль/л), а рiвень ЛПВЩ не пере-вищував 1,15 г/л (референтш значення > 1,45 г/л).
Також вщбувалось незначне шдвищення рiвня АроВ при нормальних показниках АроА1 та пiдви-щення рiвня С-реактивного бшка (> 8,76 мг/л, референтш значення < 5,0 мг/л). Високий рiвень ЛПНЩ i знижений рiвень ЛПВЩ, пiдвищений рiвень загального холестерину, порушення сшввщношення АроА-1/АроВ, високий рiвень С-реактивного бiлка визнаш як фактори ризику ССЗ.
Рiвень iмунореактивного iнсулiну (1Р1) в плаз-мi кровi у 50 % хворих знаходився на нижнш межi норми, а у 50 % — значно перевищував нормативш показники (вщ 189,6 до 218,2 пмоль/л, референтш значення — вщ 20,0 до 144,0 пмоль/л). Встановлено позитивну кореляцш мiж значенням HOMA-IR та рiвнем 1ФР-1 у плазмi кровь Показники глшовано-го гемоглобiну перебували у межах норми (вщ 4,8 до 5,9 %) у вшх хворих.
Встановлене нами вiрогiдне пдвищення рiвнiв триглiцеридiв, загального холестерину та ЛПНЩ сироватки кровi у вшх молодих дорослих з дит-ДГР свщчить про наявнiсть високого ризику розвитку атеросклерозу та серцево-судинно! патолоп! за наявнос-тi тривалого дефщиту ГР.
Таким чином, у результат проведеного досль дження можна зробити висновок, що у бшьшосп хворих постпубертатного вшу з ДГР, яш не отримували лiкування препаратами рГР, на тлi рiзкого зниження стимульованого рiвня ГР, рiвнiв 1ФР-1 та 1ФР-ЗБ-3 встановленi суттевi змши з боку показникiв лiпiдного та вуглеводного обмШв. Такi змiни можна розглядати як наслщок тривалого тяжкого дефщиту ГР. Наявшсть значних метаболiчних порушень у хворих на дит-ДГР обумовлюють необхщшсть пролонгацif терапif рГР в постпубертатному перiодi та молодому дорослому вщ та проведення систематичного мониторингу по-казникiв лiпiдного обмшу та стану серцево-судинно! системи з метою запобиання прогресу атеросклерозу та ранньо! кардiальноf патологif [18, 44].
Припинення лшування рГР у пщлиыв з дит-ДГР асоцiюеться зi значним збшьшенням жирово! маси та зниженням метаболiчного рiвня у молодих дорослих.
Замюна терашя призводить до однакового зниження шдшырного та вiсцерального жиру. У 50 % хворих iз дит-ДГР шдвищуеться рiвень iнсулiну в кровi (на 10— 15 %), велика кшьысть пацieнтiв iз ДГР мають пору-шення толерантностi до глюкози. Замюна терапiя рГР призводить до незначного зниження чутливосп до шсулшу або не змiнюe ii. Також сл!д пам'ятати, що, за даними деяких дослщниыв, замiсна терапiя рГР у па-цieнтiв iз ДГР може негативно впливати на толерант-шсть глюкози та призводити до шдвищення рiвня iнсулiну в кровь У зв'язку з цим у молодих дорослих iз дит-ДГР деяы дослодники рекомендують призна-чати низьш дози рГР (середня — 0,14 ОД/кг/тиж-день), що не викликають суттевого порушення то-лерантностi до глюкози [45]. Це е важливим моментом при довготривалому спостереженш за молодими хворими з дит-ДГР, яы отримують лiкування рГР. K.C. Yuen, D.B. Dunger (2007) встановили, що низь-кi дози рГР (0,1 мг/добу) пдвищують чутливiсть до шсулшу без впливу на будову тша у молодих дорослих та в осiбi з метаболiчним синдромом, що можна пояснити здатшстю рГР шдвищувати рiвень вiльного «бюдоступного» 1ФР-1 без посилення лiполiзу [46]. Результати цих дослщжень вказують на доцшьшсть використання низьких доз рГР для запобпання зни-женню функци Р-клпин та подальшого розвитку ЦД 2-го типу у пащенпв iз групи високого ризику [47]. Встановлено, що навпъ низькi дози рГР призводять до зниження рiвня загального холестерину та ЛПНЩ у дорослих пащенпв iз ДГР [48].
Порушення з боку внутршшх органiв та обмшу речовин, що спостерiгаються у пащенпв iз дит-ДГР, в багатьох випадках можна корегувати призначенням (або водновленням) лшування рГР. Особливо важливим це питання е для пащенпв з дит-ДГР у пере-ходний перюд до дорослого вшу. Ранне водновлення терапи рГР у хворих на дит-ДГР повинно розгля-датися навпъ шсля досягнення фшального зросту. Якщо терапiя не водновлюеться у молодих дорослих iз дит-ДГР, можливе виникнення множинних мета-болiчних порушень. На момент припинення терапи рГР дiти iз дит-ДГР не в змозi досягнути пiку маси ыстково! тканини, оскiльки його досягнення завер-шуеться протягом перехiдноi фази до дорослого вшу [37]. Тому лшування рГР необходно продовжувати до досягнення пшу маси кiстковоi тканини незалежно вiд досягнення фiнального зросту. Доза рГР для за-мюно! терапи у перехiднiй фазi залишаеться вищою, нiж в дорослому вщц пiсля пубертаци рекомендують поступове зменшення дози препарату (приблизно до 25-р!чного вшу) з метою отримати оптимальний пш маси кiстковоi тканини. Сучасна клiнiчна практика пропонуе iндивiдуальний вибiр доз рГР вiд низьких (1—4 мг/тиждень) iз подальшим титруванням в!дпо-вiдно до рiвня 1ФР-1 у кровi до досягнення оптимально! дози [49].
Перед водновленням терапи рГР у молодих дорослих iз дит-ДГР необходно пiдтвердити або виклю-чити наявнiсть дефiциту ГР. Ретестування включае в
себе визначення рiвня 1ФР-1 у кровi та проведення стимуляцшного тесту з шсулшом, аргiнiном, арп-нiном + ГР-РГ. Тест з шсулшовою гiпоглiкемieю е золотим стандартом для визначення пшу ГР [50]. Ршення про проведення ГР-тестування базуеться на кшшчнш картиш захворювання, даних анамнезу хвороби та результатах бiохiмiчних аналiзiв. Також обов'язково враховуються результати попередшх стимуляцiйних теспв (проведених в дитинствi), данi МРТ та рiвень 1ФР-1. Пiдтвердження дiагнозу ДГР шляхом тестiв необхiдне, якщо не було встановлено генетичних або структурних уражень гшоталамо-ri-пофiзарноi дшянки в дитинствi. У молодих дорослих iз дит-ДГР точним дiагностичним критерieм ДГР вважають значення пiку ГР нижче вод 5,62 мкг/л; обов'язково визначають рiвень 1ФР-1, що подтвер-джуе тяжкiсть дефiциту ГР. Хворi з iзольованим що-патичним дефщитом ГР повиннi пройти два тести, з МДГГ — один стимуляцшний тест. Пащенти з вро-дженими аномалiями гiпофiза (гiпоплазieю гiпофi-за, агенезieю нiжки гiпофiза або з ектошею задньо! частки гiпофiза) не потребують подальшого вивчен-ня секреци ГР [11, 49].
Найкращим шдтвердженням (100 %) наявностi дефiциту ГР у переходному перiодi е оргашчна природа захворювання та наявшсть додатково дефiциту двох або бшьше гiпофiзарних гормонiв — таким хво-рим лiкування рГР продовжують без проведення ретестування [50].
Крiм того, що ДГР, який виник у дитячому вщ, призводить до шдвищення захворюваносп та смерт-носп в дорослому вiцi, вiн мае значний вплив на со-щальний i психологiчний статус хворого, пащенти мають проблеми сексуального характеру та проблеми в створенш сiм'i. Так, зпдно з даними Голландського реестру, порiвняно iз загальною популяцieю пацieн-ти з дит-ДГР у дорослому вщ мали нижчий освiтнiй рiвень, нижчий матерiальний дохiд, високий рiвень звшьнення з роботи; незалежно вiд сощального та освiтнього статусу пацieнти мали шдвищений ри-зик ранньо! смерп [51, 52]. 1снування ДГР протягом шдлп-кового перiоду негативно впливае на здатшсть до навчання, пам'ять та увагу, яш погiршуються в середньому вщ, якщо не проводилась замюна тера-пiя рГР [53]. На rai терап!! рГР вiдбуваeться суттеве покращення пам'яп, сну, настрою, уваги, енергш-ност!, емоцiйних реакцiй, знижуються збуджешсть i напруженiсть, р!вень сощально! !золяцП. Позитивн! ефекти терап!! збериаються тривалий час. Терап!я рГР повинна продовжуватись довготривало для по-кращення психолопчного стану [54]. Вважають, що позитивн! ефекти лшування пов'язаш з прямою д!ею ГР на нервову систему та з подвищенням р!вн!в ГР та 1ФР-1 [55]. Система ГР/1ФР-1 може в!д!гравати важ-ливу роль в розвитку когнпивних функц!й, оскшьки рецептори ГР та 1ФР-1 локал!зоваш в д!лянц! г!по-кампуса — дтянщ мозку, що мае важливе значення в становленн! когн!тивних функцш, особливо пам'ят! та навчання [56]. Доведений суттевий позитивний
вплив замюно! терапи рГР на яысть життя пацieнтiв i3 ДГР [57]. Шдвищення рiвня 1ФР-1 у пащенлв i3 ДГР на тлi лГкування рГР чГтко асоцiюeться з пгдви-щенням !х настрою (пiдвищення енергшносп, зни-ження агресивностi та тривожносп).
Таким чином, досягнення фiнального зросту у хворих на дефщит гормона росту не можна вважати завершенням лГкування. У перiод переходу вГд юна-цтва та ранньо! дорослост дефiцит ГР мае сутте-вий вплив на серцево-судинну та кюткову системи, лшГдний, вуглеводний i бшковий обмiн, психоло-гiчний стан хворого. При шдтвердженш наявнос-тi дефщиту гормона росту в перехiдний перюд (ви-значення стимульовано! секрецп ГР, визначення рiвня 1ФР-1) терапiя рГР повинна бути вГдновлена, у першу чергу з метою зниження ризишв розвитку серцево-судинно! патологи, корекци лшГдного об-мiну, стану жирово! та ыстково! тканини. Пащен-ти, як припинили лiкування в дитячому вщ та не почали лiкуватися як дорослГ, повиннi перебувати пiд ретельним довготривалим спостереженням ен-докринолога для визначення вiрогiдних побiчних явищ (наприклад, зниження мiнеральноi' щiльностi кiсток, дислшщеми, порушення 1Р), що типово асо-цiюються з припиненням терапи рГР. ВГдновлення/ призначення адекватно! терапи рГР молодим дорос-лим Гз шдтвердженим ДГР призводить до суттевого шдвищення якост життя пащенпв та зниження ранньо! серцево-судинно! захворюваносп та смертность Велике значення в удосконаленш спостереження за пащентами з дит-ДГР мае псна сшвпраця дитячого ендокринолога, дорослого ендокринолога, шмейно-го лшаря, кардюлога.
Список лператури
1. Giustina A.I., Veldhuis J.D. Pathophysiology of the neuroregulation of growth hormone secretion in experimental animals and the human // Endocr. Rev. — 1998. — Vol. 19, № 6. — P. 717-97.
2. Melmed S. Idiopathic adult growth hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2013. — Vol. 98, № 6. — P. 2187-97.
3. Acharya S.V., Gopal R.A., Lila A. et al. Phenotype and radiological correlation in patients with growth hormone deficiency // Indian J. Pediatr. — 2011. — Vol. 78, № 1. — P. 49-54.
4. Fernandez-Rodriguez E.I., Quinteiro C., Barreiro J. et al. Pituitary stalk dysgenesis-induced hypopituitarism in adult patients: prevalence, evolution of hormone dysfunction and genetic analysis// Neuroendocrinology. — 2011. — Vol. 93, № 3. — P. 181-188.
5. Hoybye C, Hilding A., Jacobsson H. et al. Metabolic profile and body composition in adults with Prader-Willi syndrome and severe obesity // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 87, № 8. — P. 35-90.
6. Shimatsu A. Diagnosis and testing of hypothalamo-hypophysial (pituitary) tumor: general considerations // Nihon. Rinsho. — 2011. — Vol. 69, № 2. — P. 146-149.
7. Van Bunderen C, van Nieuwpoort I.C., Arwert L.I. et al. Adults with GH deficiency (GHD) have a decreased life expectancy. The effect of GH treatment on mortality remains to be established.
Does growth hormone replacement therapy reduce mortality in adults with growth hormone deficiency? Data from the Dutch National Registry of Growth Hormone Treatment in adults // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 10. - P. 31513159.
8. Shimatsu A., Tai S, Tanaka T. et al. Clinical characteristics of Japanese adults with growth hormone deficiency: a HypoCCS database study // Endocr. J. — 2011. — Vol. 58, № 5. — P. 325333.
9. Courtillot C, Baudoin R., Du Souich T. et al. Monocentric study of112 consecutive patients with childhood onset GH deficiency around and after transition // Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 169, № 5. — P. 587-596.
10. Smyczynska J., HilczerM., Stawerska R. et al. A. Significant increase of IGF-I concentration and of IGF-I/IGFBP-3 molar ratio in generation test predicts the good response to growth hormone (GH) therapy in children with short stature and normal results of GH stimulating tests // Neuro Endocrinol. Lett. — 2013. — Vol. 34, № 3. — P. 222-228.
11. Geffner M.E. Growth hormone replacement therapy: transition from adolescence to adulthood // J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. — 2009. — Vol. 1, № 5. — P. 205-208.
12. Maghnie M, Ambrosini L, Cappa M. et al. Adult height in patients with permanent growth hormone deficiency with and without multiple pituitary hormone deficiencies // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91, № 8. — P. 2900-2905.
13. Saenger P. A lifetime of growth hormone deficiency: a US pediatric perspective // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 13, № 6. — P. 1337-1342.
14. Leong G.M., Johannsson G. Growth hormone deficiency: strategies and indications to continue growth hormone therapy in transition from adolescence to adult life // Horm. Res. — 2003. — Vol. 60, № 1. — P. 78-85.
15. Verhelst J., Abs R. Cardiovascular risk factors in hypopituitary GH-deficient adults//Eur. J. Endocrinol. — 2009. — Vol. 161, № 1. — P. 41-49.
16. Chaves V.E., Junior F.M., Bertolini G.L. The metabolic effects of growth hormone in adipose tissue//Endocrine. — 2013. — Vol. 44, № 2. — P. 293-302.
17. Minczykowski A., Gryczynska M., Ziemnicka K. et al. The influence of growth hormone (GH) therapy on cardiac performance in patients with childhood onset GH deficiency// Growth Horm IGF Res. — 2005. — Vol. 15, № 2. — P. 156-164.
18. Oliveira C.R.., Pereira R.M., Barreto-Filho J.A. et al. Long time consequences of the growth hormone deficiency // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. — 2008. — Vol. 52, № 5. — P. 745-749.
19. Lombardi G., Di Somma C., Grasso L.F. et al. The cardiovascular system in growth hormone excess and growth hormone deficiency // J. Endocrinol. Invest. — 2012. — Vol. 35, № 11. — P. 1021-1029.
20. Toumba M., Neocleous V., Shammas C. et al. Effects of growth hormone on heart structure and function in adolescence // Georgian Med. News. — 2012. — Vol. 2, № 10. — P. 34-39.
21. Sacca L., Cittadini A., Fazio S. Growth hormone and the heart//Endocr. Rev. — 1994. — Vol. 15, № 5. — P. 555-573.
22. Toogood A.A., Shalet S.M. Diagnosis of severe growth hormone (GH) deficiency in young adults who received GH replacement therapy during childhood // Acta Paediatr. Suppl. — 1997. — Vol. 423. — P. 117-120.
23. Andreassen M. The growth hormone system and cardiac function in patients with growth hormone disturbances and in the normal population//Dan. Med. Bull. — 2010. — Vol. 57, № 10. — P. 41-62.
24. Leong G.M., Johannsson G. Growth hormone deficiency: strategies and indications to continue growth hormone therapy in transition from adolescence to adult life // Horm. Res. — 2003. — Vol. 60, № 1. — P. 78-85.
25. Colao A. The GH-IGF-I axis and the cardiovascular system: clinical implications// Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2008. — Vol. 69, № 3. — P. 347-358.
26. Murray R.D., Randeva H.S., Lewandowski K.C. et al. Serum vascular endothelial growth factor (VEGF) is elevated in GH deficient adults //Growth Horm. IGF Res. — 2011. — Vol. 21, № 2. — P. 96-101.
27. Longobardi S, Cuocolo A., Merola B. et al. Left ventricular function in young adults with childhood and adulthood onset growth hormone deficiency// Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 1998. — Vol. 48, № 2. — P. 137-143.
28. Jallad R.S., Liberman B, Vianna C.B. et al. Effects of growth hormone replacement therapy on metabolic and cardiac parameters, in adult patients with childhood-onset growth hormone deficiency // Growth Horm. IGF Res. — 2003. — Vol. 13, № 2-3. — P. 81-88.
29. Araujo V.P., Aguiar-Oliveira M.H., Oliveira J.L. et al. Arrest of atherosclerosis progression after interruption of GH replacement in adults with congenital isolated GH deficiency // Eur. J. Endocrinol. — 2012. — Vol. 166, № 6. — P. 977-982.
30. Dlesk A., Kamensky G, Lazurova I. et al. The effect of growth hormone replacement therapy on the morphological and functional changes in the left ventricle in patients with adult-onset growth hormone deficiency // Wien Klin. Wochenschr. — 2014. — Vol. 126, № 15-16. — P. 480-484.
31. Groban L., Lin M., Kassik K.A. et al. Early-onset growth hormone deficiency results in diastolic dysfunction in adult-life and is prevented by growth hormone supplementation // Growth Horm. IGF Res. — 2011. — Vol. 21, № 2. — P. 81-88.
32. Iacobellis G. Epicardial adipose tissue in endocrine and metabolic diseases // Endocrine. — 2014. — Vol. 46, № 1. — P. 8-15.
33. Sirdah M.M., Abu Ghali A.S., Al Laham N.A. The reliability of the National Cholesterol Education Program's Adult Treatment Panel III (NCEP/ATP III) and the International Diabetes Federation (IDF) definitions in diagnosing metabolic syndrome (MetS) among Gaza Strip Palestinians.Diabetes // Metab. Syndr. — 2012. — Vol. 6, № 1. — P. 4-8.
34. Vishram J.K. Prognostic interactions between cardiovascular risk factors. Prognostic interactions between cardiovascular risk factors//Dan. Med. J. — 2014. — Vol. 61, № 7. — P. 4892.
35. Verhelst J., Mattsson A.F., Luger A. et al. Prevalence and characteristics of the metabolic syndrome in 2479 hypopituitary patients with adult-onset GH deficiency before GH replacement: a KIMS analysis//Eur. J. Endocrinol. — 2011. — Vol. 165, № 6. — P. 881-889.
36. Attanasio A.F., Mo D., Erfurth E.M. et al. International Hypopituitary Control Complications Study Advisory Board. Prevalence of metabolic syndrome in adult hypopituitary growth hormone (GH)-deficient patients before and after GH replacement// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95, № 1. — P. 74-81.
37. Oliveira C.R., Meneguz-Moreno R.A., Aguiar-Oliveira M.H. et al. Emerging role of the GH/IGF-I on cardiometabolic control//Arq. Bras. Cardiol. — 2011. — Vol. 97, № 5. — P. 434439.
38. Fukuda I., Hizuka N., Yasumoto K. et al. Metabolic comorbidities revealed in patients with childhood-onset adult GH deficiency after cessation of GH replacement therapy for short stature //Endocr. J. — 2008. — Vol. 55, № 6. — P. 977-984.
39. Pelin A.M., Matasaru S. Metabolic syndrome in obese children and adolescents//Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. — 2012. — Vol. 116, № 4. — P. 957-961.
40. Hong J.W., Park J.K., Lim C.Y. et al. A weekly administered sustained-release growth hormone reduces visceral fat and waist circumference in abdominal obesity // Horm. Metab. Res. — 2011. — Vol. 43, № 13. — P. 956-961.
41. Rapaport R., Cook D.M. Transition of childhood-onset growth hormone-deficient patients to adult healthcare // Pediatr. Endocrinol. Rev. — 2006. — Vol. 4, № 1. — P. 82-90.
42. Yuen K.C., Koltowska-Haggstrom M., Cook D.M. et al. Clinical characteristics and effects of GH replacement therapy in adults with childhood-onset craniopharyngioma compared with those in adults with other causes of childhood-onset hypothalamic-pituitary dysfunction // Pfizer International Metabolic Database Eur. J. Endocrinol. — 2013. — Vol. 169, № 4. — P. 511-519.
43. Zhao J.T., Cowley M.J., Lee P. et al. Identification of Novel GH-Regulated Pathway of Lipid Metabolism in Adipose Tissue: A Gene Expression Study in Hypopituitary Men //J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96, № 7. — P. 1186-1196.
44. Evans M., Roberts A., Davies S. et al. Medical lipid-regulating therapy: current evidence, ongoing trials and future developments // Drugs. — 2004. — Vol. 64, № 11. — P. 11811196.
45. Bulow B., Erfurth E.M. A low individualized GH dose in young patients with childhood onset GH deficiency normalized serum IGF-I without significant deterioration in glucose tolerance // Clin. Endocrinol. (Oxf). — 1999. — Vol. 50, № 1. — P. 45-55.
46. Yuen K.C., Dunger D.B. Therapeutic aspects of growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment on visceral fat and insulin sensitivity in adults // Diabetes Obes. Metab. — 2007. — Vol. 9, № 1. — P. 11-22.
47. Cordoba-Chacon J., Gahete M.D., Pokala N.K. et al. Long- but not short-term adult-onset, isolated GH deficiency in male mice leads to deterioration of ft-cell function, which cannot be accounted for by changes in ft-cell mass // Endocrinology. — 2014. — Vol. 155, № 3. — P. 726-735.
48. Newman C.B., Carmichael J.D., Kleinberg D.L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a metaanalysis of placebo-controlled randomized trials // Pituitary. — 2014. — Vol. 9.
49. Molitch M.E., Clemmons D.R.., Malozowski S. et al. Endocrine Society's Clinical Guidelines Subcommittee Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 1621-1634.
50. Secco A., di Iorgi N., Napoli F. et al. Reassessment of the growth hormone status in young adults with childhood-onset growth hormone deficiency: reappraisal of insulin tolerance testing //
J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2009. - Vol. 94, № 11. - P. 41954204.
51. Erfurth E.M. Update in mortality in GH-treated patients// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 11. - P. 42194226.
52. Stochholm K., Juul S., Christiansen J.S. et al. Mortality and socioeconomic status in adults with childhood onset GH deficiency (GHD) is highly dependent on the primary cause of GHD // Eur. J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 167, № 5. - P. 663670.
53. Nieves-Martinez E, Sonntag W.E., Wilson A. et al. Early-onset GH deficiency results in spatial memory impairment in midlife and is prevented by GH supplementation // J. Endocrinol. — 2010. - Vol. 204, № 1. - P. 31-36.
54. Cabo D, Lecube A., Barrios M. et al. Long term treatment with growth hormone deficiency in adults // Med. Clin. (Bare.). — 2011. — Vol. 136, № 15. — P. 659-664.
55. Wass J.A., Reddy R. Growth hormone and memory // J. Endocrinol. — 2010. — Vol. 207, № 2. — P. 125-126.
56. Van Nieuwpoort I.C., Drent M.L. Cognition in the adult with childhood-onset GH deficiency // Eur. J. Endocrinol. — 2008. — Vol. 159, № 1. — P. 53-57.
57. Spielhagen C, Schwahn C, Muller K. et al. The benefit of long-term growth hormone (GH) replacement therapy in hypopituitary adults with GH deficiency: results of the German KIMS database // Growth Horm. IGF Res. — 2011. — Vol. 21, № 1. — P. 1-10.
OmpuMaHO 22.05.15 M
Большова Е.В., Вишневская О.А., Музь В.А., Ткачева Т.А., Малиновская Т.Н., Самсон О.Я. ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев
СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР ПРИ СОМАТОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ С МАНИФЕСТАЦИЕЙ В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ (обзор литературы и собственные наблюдения) Резюме. Проведен анализ научной литературы относительно особенностей клинического течения дефицита гормона роста (ДГР), который манифестировал в детском возрасте, у молодых взрослых. Акцент сделан на состоянии липидного обмена, а также сердечно-сосудистой системы больных с ДГР, не получавших лечения рекомбинантным гормоном роста (рГР). Приведены собственные данные, полученные при обследовании молодых взрослых с ДГР до лечения рГР и на его фоне. Установлено наличие существенных нарушений со стороны показателей липидного, углеводного обменов и кардиальных параметров у больных, длительно не получавших патогенетического лечения, а также позитивные изменения на фоне назначения препаратов рГР.
Ключевые слова: дефицит гормона роста, возникший в детстве, молодые взрослые, метаболические и кардиальные параметры, заместительная терапия рекомбинантным гормоном роста.
Bolshova O.V., Vyshnevska O.A., Muz V.A., Tkachova T.O., Malynovska T.M., Samson O.Ya.
State Institution «Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komisarenko of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
CARDIOVASCULAR STATUS AND BLOOD LIPIDS IN CHILDHOOD-ONSET GROWTH HORMONE DEFICIENCY IN YOUNG ADULTS (Literature Review and Own Observations)
Summary. The analysis of scientific literature on the features of clinical course of childhood-onset growth hormone deficiency (GHD) in young adults has been carried out. The focus was on the state of lipid metabolism, as well as on the state of cardiovascular system in patients with GHD who did not receive treatment with recombinant growth hormone (rGH). Own data obtained when examining young adults with GHD before rGH treatment and on its background are provided. The presence of significant disorders of the lipid, carbohydrate metabolism and cardiac parameters in patients who did not receive a long-term pathogenetic treatment, as well as improvements following rGH administration are established.
Key words: childhood-onset growth hormone deficiency, young adults, metabolic and cardiac parameters, growth hormone replacement therapy.
