CC BY
24
УДК 577.122.083:616-007.213-079.4-053.2 (075.8) БОЛЬШОВА О.В., ТКАЧОВА Т.О., ВИШНЕВСЬКА О.А.
ДУ «1нститутендокринолоп!та обмнуречовин ¡м. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Ки!в, Украна
PiBEHb С-РЕАКТИВНОГО Б^КА В ПЛАЗМi KPOBi МОЛОДИХ ДОРОСЛИХ i3 СОМАТОТРОПНОЮ НЕДОСТАТНЮТЮ, ЩО ВИНИКЛА В ДИТИН^
Резюме. У стат наведен дан щодо вмсту високочутливого С-реактивного блка в плазмi кров/ моло-дихдорослих 'з соматотропною недостатнстю, що виникла в дитинств/ та збереглася в дорослому вiцi. Встановлено, що тривалий дефiцит ендогенного гормона росту асощюеться з вiрогiдним пщвищенням р^вня С-реактивного блка в плазмi кров/ па^енлв. Це може значно пщсилювати ризик розвитку раннього атеросклерозу та серцево-судинних захворювань у хворих на соматотропну недостатнсть вже в молодому вiцi. Тераня препаратами рекомбiнантного гормона росту призводить до нормалiзацií показниюв С-реактивного блка вже через 3-6 мся^в псля початку/поновлення терапп.
Ключовi слова: соматотропна недостатнсть, С-реактивний блок, терап':я рекомбiнантним гормоном росту.
о £ ® Оригинальные исследования
/Original Researches/
International journal of endocrinology
Вступ
Дефщит гормона росту (ДГР), або соматотропна недостатнють, може розвинутися внаслщок pi3H^ причин у будь-якому вщ та призвести до небажаних наслщив. Патолопчш змши в системi «гормон рос-ту/iнсулiноподiбний фактор росту 1» (ГР/1ФР-1) мо-жуть призводити до порушень нормально! структури та функцй' серцево-судинно! системи [10]. У загальнш популяцй' дорослих iшемiчна хвороба серця супрово-джуеться пщвищенням рiвнiв маркерiв запалення, зо-крема маркера гостро! фази субклiнiчного запалення С-реактивного бтка (С-РБ) [1]. ДГР та 1ФР-1 при ви-никненш в дорослому вiцi асоцiюються зi зниженням якостi життя, порушенням композици тiла, метаболiч-ними змiнами та шдвищеним ризиком серцево-судин-них захворювань [7]. Дослтження J. Lohr та ствавт. свiдчать про тiсний взаемозв'язок 1ФР-1 та запальних бiомаркерiв (С-РБ, штерлейкш-6, фiбриноген) у дорослих з акромегал1ею та ДГР [13]. Тривале iснування недостатностi 1ФР-1, а саме виникнення ДГР в ран-ньому дитинствi та його збереження в постпубертатному вщ та в молодих дорослих, може значно при-скорити розвиток серцево-судинно! патологи й рiзке попршення якостi життя пащентав.
6 багато дослiджень, що стосуються головним чином вивчення чинниыв кардiоваскулярного ризику в дорослих пащенпв, у яких ДГР виник вже в дорослому вщ внаслток травми, пухлини головного мозку, запального/шфекцшного процесу. Проте у фаховш ль тературi вiдсутнi систематизованi даш щодо маркерiв
кардiоваскулярного ризику в дггей, пiдлiткiв i молодих дорослих з соматотропною недостатшстю, що виникла в дитячому вщь Також залишаються суперечливими питання взаемозв'язку гормона росту й ростових чинниыв з маркерами кардюваскулярного ризику при со-матотропнш недостатностi, що виникла в дитинст та зберiгаеться в дорослому вщь На сьогоднi вткри-тим залишаеться питання доцiльностi продовження/ втновлення терапи рекомбiнантним гормоном росту (рГР) з метою зниження захворюваност та смертност вiд серцево-судинно! патологи [2].
Метою роботи було дослтження рiвнiв маркера кардiоваскулярного ризику — високочутливого С-реактивного бтка в кровi пащенпв з соматотропною недостатшстю, що розвинулась у дитинст та три-вае в молодому дорослому вщ, у динамiцi терапи рГР.
Матерiали i методи
1ФР-1 у плазмi кровi визначали за допомогою радю-iмунологiчного методу з використанням стандартних
Адреси для листування з авторами: Большова Олена Васил1вна E-mail: [email protected] Ткачова Тетяна Олександр1вна E-mail: [email protected] Вишневська Ольга Анатсшгвна E-mail: [email protected]
© Большова О.В., Ткачова Т.О., Вишневська О.А., 2016 © «М1жнародний ендокринолопчний журнал», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Оригинальные исследования /Original researches/
Ha6opÍB IRMA IGF-1 (Immunotech, Чеська Республь ка). Вимiрювання зросту здiйснювали за допомогою стадiометра System Dr. Keller J., масу тла вимiрювали за допомогою електронних ваг Tanita BC587 (Япошя). К1стковий bík визначали за атласом W.W. Greulich, S.P. Pyle (1993). PiBeHb С-РБ у плазмi кровi визначали високочутливим латекс-турбiдиметричним методом (аналiзатор та тест система Cobas 6000 (с501 модуль) (Roche Diagnostics (Швейцарiя) з межами визначен-ня вщ 0,1 до 16 160 мг/л) у динамщ лiкування препаратами рГР (до початку лкування, через 3, 6, 9, 12, 24 та 36 мю. на raí лкування). Препарат рГР вводили в дозi 0,033 мг/кг/добу увечерi шдшырно щоденно. Пiд нашим наглядом перебували 174 пацieнти (iз них 124 пащенти чоловiчоl статi) вiком вщ 19 до 34 рокiв. Перюд спостереження становив до 36 мюящв. У робо-тi використанi матерiали бази даних Реестру пацieнтiв iз соматотропною недостатнiстю, створеного на базi вiддiлу дитячо! ендокринно! патологй' ДУ «1нститут ен-докринологй' та обмшу речовин iм. В.П. Комiсаренка НАМН Украши».
Наявнiсть соматотропно! недостатностi було вста-новлено в дитинствi при першому зверненнi пацieнта до кишки (проведення двох функцiональних фарма-колопчних тестiв з iнсулiном, клонiдином/L-dopa) та повторно тдтверджено при включеннi до нашо-го дослiдження. За норму стимульовано! секрецй' ГР при стандартних пробах у дитячому вщ вважали рiв-нi, вищi за 10,0 нг/мл; у вiцi пiсля 18 роыв — вищi за 3,0 нг/мл. На момент обстеження у бшьшосл хворих КВ був > 15 рок1в. Показники росту становили вiд 138,0 до 174,0 см, шдекс маси тiла — вщ 19,2 до 33,3.
До включення в наше дослiдження пацieнти через рiзнi обставини не отримували препарати рГР або, у виняткових випадках, отримували рГР короткими курсами (не бтьше шж 12 мюящв) у дитинст (понад 10 роив до включення в дослщження). Значна кшь-кють хворих (71 пацieнт, 40,8 %) отримувала препарати левотироксину в дозi 75—125 мкг/добу; препарати кори надниркових залоз отримували 28 пацieнтiв (16,09 %) у дозi 10—15 мг/добу. Серед 174 пацieнтiв на момент включення в наше дослщження 30 (28 iз них — чоловь ки) отримували препарати статевих гормошв.
Статистична обробка результатiв дослщжень ви-конувалась iз використанням статистичних програм Microsoft Excel iз застосуванням методiв варiацiйноl статистики. Результати подано у виглядi середнiх зна-чень та !х стандартно! похибки (M ± m). Оцiнка статис-тично! вiрогiдностi здiйснювалася за параметричним критерieм Стьюдента (t). Рiзниця в результатах вважа-лася вiрогiдною при р < 0,05.
Результати дослщження
У вск обстежених пaцieнтiв без винятку встанов-лено рiзке зниження викиду ГР (0,05—0,06 нг/мл) при проведенш функцiонaльних проб (з шсулшом/клонщи-ном). Рiвень 1ФР-1 був у межах вщ —25,0 до 90,4 нг/мл; SDS 1ФР-1 становив вiд —8,46 до —2,76 (при рефе-рентних значеннях ± 2 SDS). Рiвнi бiлкa, що зв'язуe
До 3 míc. 6 míc. 9 míc. 12 míc. 24 míc. 36 míc. лкування
Рисунок 1. Показники С-РБ у плазм'1 кров1 пац1ент1в ¡з соматотропною недостатшстю до л1кування рГР та на тлi терапи в цлому по груп'1 (мг/л)
1ФР-1 (1ФР-ЗБ-3), у кровi хворих також були значно зниженими й були в межах вщ 1,15 до 2,93 мг/л; SDS 1ФР-ЗБ-3 становив вщ —7,91 до —1,60. Усе це вказуе на наявнють серйозного дефщиту гормона росту в ушх пацiентiв до початку терапи. На тлi лiкування рГР вщ-бувалось поступове збiльшення рiвнiв 1ФР-1 та 1ФР-ЗБ-3; через 6 мюящв рiвнi 1ФР-1 та 1ФР-ЗБ-3 вiрогiдно перевищували базальний рiвень, але не досягни нор-мальних значень у бшьшосл пацiентiв.
Визначення рiвнiв С-РБ в плазмi кровi пащенпв, яю не отримували лiкування препаратами рГР, показало суттеве тдвищення рiвнiв С-РБ у цiлому по груш (7,87 ± 0,20 мг/л, п = 174) порiвняно з контрольними показниками (2,22 ± 0,13 мг/л, п = 52) та референтни-ми значеннями (< 5,0 мг/л). 1ндивщуальш коливання становили вщ 1,25 до 13,22 мг/л.
Протягом лшування рГР вiдбувалось поступове вь рогiдне (р < 0,001) зниження показниюв рiвня С-РБ (рис. 1).
Так, суттеве зниження рiвнiв С-РБ (у середньому в 1,5—2 рази) вщзначалося вже через три мюящ пiсля початку лкування (4,21 ± 0,13 мг/л, п = 160, р < 0,001). У пащентав, що мали переважно дуже високий базаль-ний рiвень С-РБ (> 8,0 мг/л), спостериали 3-4-крат-не зниження рiвня С-РБ. У цiлому пiсля 6 мюящв терапи рГР спостериали вiдносно стабiльнi показники С-РБ, що були в межах нормальних значень. Отже, у молодих дорослих з ДГР, що виник у дитинст, на тлi рiзкого зниження секрецй ГР, 1ФР-1 та 1ФР-ЗБ-3 спо-стерiгаеться суттеве пiдвищення рiвнiв С-РБ у плазмi кровi. Замiсна тератя препаратами рГР сприяе посту-повому шдвищенню рiвнiв ГР, 1ФР-1 i 1ФР-ЗБ-3 та вь рогiдному зниженню й нормалiзащi рiвнiв С-РБ.
Обговорення результат
Експериментальш та клiнiчнi даш сучасноi лгге-ратури свiдчать про виршальну роль запалення при виникненш та прогресуваннi атеросклерозу [14]. В останш роки поряд з традицшними чинниками ри-
iE!
Оригинальные исследования /Original researches/
зику розвитку iшемiчно'! хвороби серця, атеросклерозу (вш, артер1альна гiпертензiя, високий рiвень загально-го холестерину, палшня, обтяжена спадковють) були визначенi новi бюлопчш та генетичнi маркери, що до-помагають зрозумiти етiопатогенез серцевих захворю-вань i сформувати групи пащенпв з високим кардю-васкулярним ризиком [5, 15, 16]. Серед таких маркерiв, зокрема, видтяють рiвень С-РБ — класичного маркера гострого запалення, що визначають високочутливими методами W. Koenig [11]. Рiвень С-РБ надае додаткову шформацш щодо виникнення серцево-судинних за-хворювань i смертностi [9].
Дефщит ГР, що виникае в дорослому вщ, асоцш-еться з високим рiвнем серцево-судинно! захворюва-ност та ранньою смертнiстю [12]; при лкуванш рГР вiдбуваеться вiрогiдне зниження рiвнiв аполшопроте-!нiв В та С-РБ. У дорослих пащентав з дефщитом ГР виявляються пiдвищенi рiвнi таких важливих маркерiв кардiоваскулярного ризику, як прозапальш цитоини, С-РБ та адипокши [2]. Дорослi пацiенти з дефщитом ГР мають найвищi показники рiвня С-РБ, найнижчi показники фшсуються в пацiентiв з активною аденомою гiпофiза [8].
У дитячому вщ соматотропна недостатнiсть та-кож може супроводжуватись пiдвищенням рiвня С-РБ у кровi та його зниженням при призначенш вщповщ-ного лшування рГР [6]. Так, встановлено вiрогiдне пiдвищення С-РБ та Р-селектину в шдлп'юв iз гене-тично-обумовленим ДГР без лкування порiвняно з лшованими та здоровими особами. Висловлюють припущення, що в пiдлiткiв за наявност ДГР незна-чне запалення машфестуе у виглядi пiдвищення рiвня циркулюючого С-РБ та асоцiюеться з активащею су-динних ендотелiальних клiтин [3].
У той же час D. Сара1Ьо та спiвавт. не виявили змш рiвнiв С-РБ до та через 2 роки тсля лшування рГР у дiтей з соматотропною недостатнютю (середнiй вiк 9,8 ± 3,6 року), однак вiдзначали наявнiсть iнших кардiометаболiчних чинниив ризику (пщвищеш рiвнi триглiцеридiв, загального холестерину, холестерину ль попроте!нiв низько! щiльностi, лептину, фiбриногену, гомоцисте!ну) [7].
Нашi даш свiдчать про наявнiсть суттевого пору-шення вмiсту С-РБ у молодих дорослих, яы не отри-мували лiкування, з ДГР, що виник у дитячому вщ, а саме про рiзке зниження рiвнiв С-РБ, а також рiв-нiв ГР, 1Ф-1 та 1ФР-ЗБ-3 за умови тривалого дефщи-ту гормона росту. Враховуючи даш лггератури та нашi власнi, можна зробити припущення, що при тривало-му дефiцитi ГР (з дитинства) саме в постпубертатному та молодому дорослому вщ машфестують змши в рiвнi С-РБ.
Терапiя препаратами рГР позитивно впливае на вмют С-РБ у плазмi кровi молодих дорослих: вщ-буваеться вiрогiдне зниження рiвня С-РБ вже через 3 мюящ пiсля початку терапи. Протягом терапи вщбу-ваеться поступова нормалiзацiя рiвнiв 1ФР-1 та С-РБ, що, вщповщно, знижуе ризик виникнення серцево-су-динно! патологГ! в осiб молодого вку з ДГР.
Подальше вивчення взаемозв'язку системи ГР/ 1ФР-1 i3 системою запальних 6ioMapKepiB е дуже важ-ливим для прогнозування серцево-судинних захворю-вань, особливо за умов тривалого дефщиту ГР.
Висновки
1. Тривалий, наявний з дитинства дефщит ендоген-ного гормона росту в молодих дорослих асоцшеться iз суттевим шдвищенням рiвня С-реактивного бiлка в плазмi кровi пацiентiв, що може значно шдсилювати ризик розвитку раннього атеросклерозу та серцево-су-динних захворювань у хворих на соматотропну недо-статнiсть уже в молодому вщь
2. Терапiя препаратами рекомбiнантного гормона росту призводить до нормалiзащl показниив С-реактивного бiлка вже через 3—6 мюящв пiсля по-чатку/поновлення терапи.
3. Молодi дорослi iз соматотропною недостатнiс-тю, що виникла в дитинствi та тривае надал^ повиннi розглядатися як група пащентав з високим ризиком розвитку кардюваскулярно! патологГ!.
4. Визначення рiвня високочутливого С-реактивного бтка в плазмi кровi пацiентiв постпубертатного та молодого дорослого в^ з соматотропною недостатнютю може бути використане для раннього виявлення в них ризику розвитку серцево-судинно! патологГ!.
Конфлшт iHTepeciB. Автори заявляють про вщсут-нiсть конфлiкту iнтересiв.
Список л^ератури
1. Andreassen M. Concentrations of the acute phase reactants high-sensitive C-reactiveprotein and YKL-40 and of interleukin-6 before and after treatment in patients with acromegaly and growth hormone deficiency / M. Andreassen, H. Vestergaard, L.0. Kristensen // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2007. — Vol. 67, № 6. — P. 909-916.
2. Cardiovascular risk in adult patients with growth hormone (GH) deficiency and following substitution with GH — an update / C. Gazzaruso, M. Gola, I. Karamouzis[etal.]//J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2014. — Vol. 99, № 1. — P. 18-29.
3. Circulating levels of high-sensitivity C-reactive protein and soluble markers of vascular endothelial cell activation in growth hormone-deficient adolescents/R. Lanes, H. Marcano, O. Villaroel [et al.]//Horm. Res. — 2008. — Vol. 70, № 4. — P. 230-235.
4. Cluster of cardiometabolic risk factors in children with GH deficiency: a prospective, case-control study / D. Capalbo, G. Mattace Raso, A. Esposito [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2014. — Vol. 80, № 6. — P. 856-862.
5. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, J.E. Buring, N. Rifai // N. Engl. J. Med. — 2000. — Vol. 342, № 12. — P. 836-843.
6. Decrease of small dense LDL and lipoprotein-associated phospholipase A2 due to human growth hormone treatment in short children with growth hormone deficiency and small for gestational age status / A. Krebs, T. Kratzin, J. Doerfer [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2016. — Vol. 29, № 2. — P. 203-208.
7. Discontinuing long-term GH replacement therapy — a randomized, placebo-controlled crossover trial in adult GH
Оригинальные исследования /Original researches/
iE!
deficiency /N.H. Filipsson, E.J. Barbosa, A.G. Nilsson [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, № 9. - P. 31853195.
8. Effects of growth hormone deficiency on body composition and biomarkers of cardiovascular risk after definitive therapy for acromegaly / E. Lin, T.L. Wexler, L. Nachtigall [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2012. - Vol. 77, № 3. - P. 430-438.
9. Fonseca F.A. High-sensitivity C-reactive protein and cardiovascular disease across countries and ethnicities / F.A. Fonseca, M.C. Izar // Clinics (Sao Paulo). — 2016. — Vol. 71, № 4. - P. 235-242.
10. GH and the cardiovascular system: an update on a topic at heart / J. Isgaard, M. Arcopinto, K. Karason, A. Cittadini // Endocrine. - 2015. - Vol. 48, № 1. - P. 25-35.
11. Koenig W. High-sensitivity C-reactive protein and atherosclerotic disease: from improved risk prediction to risk-guided therapy/ W. Koenig//Int. J. Cardiol. - 2013. - Vol. 168, № 6. - P. 5126-5134.
12. Positive effects of a physiological dose of GH on markers of atherogenesis: a placebo-controlled study in patients with adult-onset GH deficiency / J. Bollerslev, T. Ueland, A.P. Jorgensen [et al.]//Eur. J. Endocrinol. - Vol. 154, № 4. - P. 537-543.
13. Relation of insulin-like growth factor-I and IGF binding protein 3 with markers of inflammation: results of a population-based study / J. Lohr, A. Grotevendt, M. Nauck [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2014. - Vol. 80, № 1. - P. 148-154.
14. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease / R Ross//N. Engl. J. Med. - 1999. - Vol. 340, № 2. - P. 115-126.
15. Rudolf J. Cholesterol, lipoproteins, high-sensitivity C-reactive protein, and other risk factors for atherosclerosis / J. Rudolf, K.B. Lewandrowski // Clin. Lab. Med. - 2014. -Vol. 34, № 1. - P. 113-127.
16. Zakynthinos E. Inflammatory biomarkers in coronary artery disease/E. Zakynthinos, N. Pappa// J. Cardiol. — 2009. — Vol. 53, № 3. - P. 317-333.
OmpuMano 08.04.16 ■
Большова Е.В., Ткачева Т.А., Вишневская О.А.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
УРОВЕНЬ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА В ПЛАЗМЕ КРОВИ МОЛОДЫХ ВЗРОСЛЫХ С СОМАТОТРОПНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, КОТОРАЯ ВОЗНИКЛА В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ
Резюме. В статье приведены данные относительно уровня високочувствительного С-реактивного белка в плазме крови молодых взрослых с соматотропной недостаточностью, которая возникла в детстве и сохранилась во взрослом возрасте. Установлено, что продолжительный дефицит эндогенного гормона роста ассоциируется с достоверным повышением уровня С-реактивного белка в плазме крови пациентов. Это может значительно повысить риск развития раннего атеросклероза
и сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с соматотропной недостаточностью уже в молодом возрасте. Терапия препаратами рекомбинантного гормона роста способствует нормализации показателей С-реактивного белка уже через 3-6 месяцев после начала/возобновления терапии.
Ключевые слова: соматотропная недостаточность, С-реактивный белок, терапия рекомбинантным гормоном роста.
Bolshova O.V., Tkachova T.O., Vyshnevska O.A.
State Institution «Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.P. Komisarenko of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
THE LEVEL OF C-REACTIVE PROTEIN IN THE BLOOD PLASMA OF YOUNG ADULTS WITH CHILDHOOD-ONSET GROWTH
HORMONE DEFICIENCY
Summary. The article presents the data on the level of high-sensitivity C-reactive protein in the blood plasma of young adults with growth hormone deficiency that occurred in childhood and persists in adulthood. It was found that prolonged deficiency of endogenous growth hormone is associated with a significant increase of C-reactive protein level in the blood plasma of patients. This could significantly enhance the risk of early atherosclerosis
and cardiovascular diseases in patients with growth hormone deficiency already at a young age. Therapy with recombinant growth hormone preparations leads to normalization of C-reactive protein levels already in 3—6 months after therapy initiation/retreat-ment.
Key words: growth hormone deficiency, C-reactive protein, recombinant growth hormone therapy.
