CC BY
24
УДК 616-053.1-08:615.357 DOI: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180041
Большова О.В. , Музь Н.М. ©
ДУ «1нститутендокринолоп!та обмнуречовин ¡мен1 В.П. Комсаренка НАМН Укра!ни», м. Ки!в, Укра'на
Оцшка ефективност лкування пащенпв з ознаками затримки внутрiшньоутробного розвитку при оптимiзацiT дози препарапв рекомбiнантного гормону росту
For citation: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2019;15(5):381-385. doi: 10.22141/2224-0721.15.5.2019.180041
Резюме. Актуальнють. Зпдно 3i свтовими статистичними даними, близько 5-10 % новонароджених. мають затримку внутршньоутробного розвитку (ЗВУР) — народжуються з малою масою та/або низькою довжиною тла щодо свого гестацйного вку. Внасл'щок неадекватних темпiв постнатального росту у таких дтей до 2-р':чного вку вдзначаеться в'щставання в росл. Цей дефцит прискорення росту спостерiгаeться протягом усього дитинства i п1дл1ткового перюду, що у юнцевому пщсумку призводить до низькорослост у дорослому в'щ'1. Мета: проанал'зувати ефективнсть терапИ рiзних дозових р'тн'ю препарат'в рекомбi-нантного гормону росту (рГР) з метою корекцП росту у дтей допубертатного вку з ознаками затримки внутрiшньоутробного розвитку. Матер'али та методи. Обстежен 50 дтей (16 двчатокi 34 хлопчики) з в'щ-ставанням у рост (середнй в 'к — 6,82 ± 0,36 року), як народилися з ознаками ЗВУР. За результатами тес-т'т ¡з клонщином та мсул'мом, па^ентв з ознаками ЗВУР було розподлено на дв '1 групи: група А — дти без соматотропноi недостатност (n = 34; 68 %), група Б — па^енти з дефiцитом гормону росту (n = 16; 32 %). Група контролю включала 34 па^ентв (середнiй вiк — 6,58 ± 0,38 року) iз соматотропною недостатнстю — 13 двчаток i 21 хлопчика. Ус па^енти отримували лкування рекомбiнантним гормоном росту, починаючи з дози 0,03 мг/кг/добу зпдно з протоколом для гiпофiзарного на^зму; у разi незадов 'льно)' швидкост росту дозу поступово збльшували до 0,05 мг/кг/добу у па^ентв групи Б. Результати. В'ропдне сповльнення прискорення росту в першi 6 мюя^в лiкування рГР у дозi 0,033 мг/кг/добу було виявлено у па^ентв з ознаками ЗВУР без соматотропноi недостатност (р < 0,05). При лiкуваннi рГР у дозi 0,05 мг/кг/добу протягом наступних 6 мюя^в вщбулося статистично значуще збльшення коефiцieнта стандартного вщхилення SDS (Standard Deviation Score) росту па^ентв з ознаками ЗВУР без соматотропноi недостатност (-2,0 ± 0,14 SDS проти -2,58 ± 0,15 SDS перших 6 мюя^в з дозою рГР 0,033 мг/кг/добу) (р < 0,05). Висновки. Оптимальною дозою рГР для лкування дтей з ознаками ЗВУР iз соматотропною недостатнстю е 0,033 мг/кг/ добу, а у па^ентв з ознаками ЗВУР без дефiциту гормону росту — 0,05 мг/кг/добу. Ключовi слова: внутрiшньоутробна затримка росту; дти; соматотропний гормон; соматотропна недо-статнсть; лiкування
Вступ
Зпдно 3i свгговими статистичними даними, близько 5—10 % новонароджених мають затримку внутршньоутробного розвитку (ЗВУР) — народжуються з малою масою та/або низькою довжиною тша щодо свого гестацшного вжу (ГВ) [1, 2]. Критерп
дiагностики «мало! маси/довжини при народжен-ш», «затримки внутршньоутробного розвитку» не е однозначними i розрiзняються мж собою в рiзних кра!нах свиу. За даними лггератури, новонародже-ними з малою масою тша/зростом вважаються дгги, маса та/або довжина тша яких при народженш мен-
© 2019. The Authors. This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0 International License, CC BY, which allows others to freely distribute the published article, with the obligatory reference to the authors of original works and original publication in this journal.
Для кореспонденцй: Большова Олена Ваашвна, доктор медичних наук, професор, кершник вщдшу дитячоТ ендокринноТ патологи, ДУ «1нститут ендокринолоп!' та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН УкраТни», вул. Вишгородська, 69, м. КиТв, 04114, УкраТна; e-mail: evbolshova@gmail.com
For correspondence: Olena Bolshova, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatric endocrine pathology, State Institution"V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: evbolshova@gmail.com Full list of author information is available at the end of the article.
ше —2 стандарних вiдхилення (Standard Deviation Score, SDS) для вщповщного ГВ [3]. Дггей пiсля 37 тижшв гестацп називають доношеними новонаро-дженими 3i ЗВУР [4].
У бгльшост1 дiтей, якi народилися 3i ЗВУР, у пер-шi 6—24 мюящ життя вiдзначаeться перiод бурхли-вого зростання. У лiтературi цей феномен отримав назву «постнатальний стрибок зростання», або «на-здоганяючi темпи зростання» [1, 2, 5]. Ростовий стрибок дозволяе дням вiдновити свою генетичну траекторш пiсля перiоду вну1р1шньоутробно1 за-тримки росту. Однак приблизно 10—15 % дггей зi ЗВУР збер1гають низькi темпи зростання i в пост-натальному перiодi. Внаслiдок неадекватних темтв постнатального росту у таких дггей до 2-рiчного вiку вщзначаеться вщставання в ростг Цей дефщит при-скорення зросту спостер1гаеться протягом усього дитинства i идликового перюду, що в кшцевому пщсумку призводить до низькорослосп у дорослому вшд. За в1дсутност1 спонтанного прискорення зросту дгти залишаються низькорослими (14—22 % до-рослих), зр1ст яких менше 150 см у жшок та менше 160 см у чоловшгв [6].
Сучасн рекомендацп зводяться до того, що у дитини, народжено! з малою масою/довжиною, необхщно вим1рювати зр1ст, масу т1ла кожш 3 м1-сяц1 протягом першого року життя i дал1 кожш 6 мюящв. У тих дггей, у яких в1дсутне виражене i в1рог1дне зб1льшення зросту протягом перших 6 м1-сяц1в життя, або як1 залишаються низькорослими (зр1ст нижче —2 SDS для ввдповщного в1ку) до 2 рок1в, необхщно знайти причини, що обмежують прискорення росту i призначити в1дпов1дне л1ку-вання [7, 8].
Л1кування рекомбшантним гормоном росту д1-тей з1 ЗВУР вивчалося з початку 1970-х рок1в [9, 10]. Початков1 дат були невт1шними, ймов1рно, через неадекватну дозу та частоту введення реком-бшантного гормону росту. Оптимальна схема л1ку-вання рГР для дггей з ознаками ЗВУР все ще обго-ворюеться.
Найважлив1ше завдання л1кування рГР у дггей, як1 народилися з1 ЗВУР, — це нормал1зац1я зросту i, як наслщок, пол1пшення психосощального стану.
Мета роботи: проанал1зувати ефективнють тера-пГi р1зних дозових р1вшв препарат1в рГР з метою ко-рекцп росту у д1тей допубертатного в1ку з ознаками ЗВУР.
Матерiали та методи
У вщдш дитячо! ендокринно! патологГi ДУ «1нститут ендокринологп та обм1ну речовин Гме-m В.П. Ком1саренка НАМН Украши» обстежено 50 дггей: 16 д1вчаток i 34 хлопчики (середн1й в1к — 6,82 ± 0,36 року) з вщставанням у рост1, як1 народи-лися з ознаками ЗВУР.
Для визначення стимуляц1йного р1вня сомато-тропного гормону (ГР) використовували тести з клошдином та Гнсул1ном за стандартними методиками [11]. За результатами тест1в, пащенпв з озна-
ками ЗВУР було розподглено на дв1 групи: група А — дгги без coMaTOTponHoï недостатност1 (n = 34; 68 %), група Б — пащенти з дефщитом гормону росту (n = 16; 32 %) — викид ГР становив менше 5 нг/мл.
Pîbhî шсулшопод1бного фактора росту-1 (1ФР-1), тиреотропного гормону гшоф1за, в1льного тироксину в кров1 визначали рад1о1мунним методом за до-помогою стандартних набор1в (IRMA Immunotech, Чех1я). При обстеженн1 вс1 пац1енти перебували в стан1 еутиреозу.
Для визначення показниюв ф1зичного розвитку використовували антропометричн1 методи (вимь рювання зросту за допомогою стад1ометра System Dr. J. Keller i маси тгла — за допомогою електронних ваг1в SECA). Коеф1ц1ент стандартного вщхилен-ня (SDS) визначали за допомогою перцентильних кривих росту тгла, яю отримаш на основ1 даних ан-тропометричних обстежень здорових д1тей р1зного в1ку окремо для кожноï стат1 (WHO Child Growth Standards, 2007). Швидюсть росту розраховували за декглькоми показниками росту, отриманими за пе-р1од щонайменше 6 м1сяц1в. Статевий розвиток ощ-нювали за J.M. Tanner (1962) [12].
Група контролю включала 34 пащенти (13 д1вча-ток i 21 хлопчиюв) без ознак ЗВУР з 1зольованою (повною) соматотропною недостатн1стю (середн1й в1к — 6,58 ± 0,38 року).
Ус1 пац1енти мали в1дставання в рост1 понад 2 SD в1д ф1зюлопчних показник1в, к1стковий в1к був меншим в1д хронолог1чного б1льше н1ж на 2 роки. Юстковий в1к визначали на шдстав1 пор1вняння рентгенограм кистей рук хворого i норматив1в для вщповщного в1ку та стат1 за атласом W.W. Greulich, S.P. Pyle (1993).
Ус1 пац1енти отримували л1кування рГР, почи-наючи з дози 0,03 мг/кг/добу, зпдно з протоколом для гшоф1зарного нан1зму [13]; у раз1 незадовiльноï швидкост1 росту дозу поступово збгльшували до 0,05 мг/кг/добу у пащенпв групи Б. Рекомбшант-ний гормон росту вводили 1 раз на добу тдшюр-но перед сном. Монггоринг показниюв росту тгла проводили кожш 3 мюящ протягом 12 мюящв л1-кування.
Упродовж дослщження дотримувались прин-цип1в бюетики: основних положень КонвенцИ Ради бвропи про права людини та бюмедицину (04.04.1997), GCP (1996), Гельсшсь^ декларацИ Всесвiтньоï медичноï асощацИ про етичш принци-пи проведення наукових медичних досл1джень за участю людини (1964—2000) i наказу МОЗ Украши № 281 вщ 01.11.2000 р. Ус1 обстежен1 особи влас-норуч i добровгльно п1дписали 1нформовану згоду про участь у дослщженнг Досл1дження проведене з1 схвалення ком1сИ з бiомедичноï етики ДУ «1нститут ендокринологИ та обмшу речовин 1мен1 В.П. Ко-м1саренка НАМН Украши» (протокол № 6 вщ 24.01.2019 р.).
Статистичну обробку результат1в дослщження виконували з використанням статистичних програм Microsoft Excel. Результати надано у вигляд1 серед-
шх значень та 1х стандартно! похибки (М ± т). Ста-тистичну вiрогiднiсть оцiнювали за параметричним t-критерieм Стьюдента. Рiзниця в результатах вва-жалась вiрогiдною при р < 0,05.
Результати
Встановлено, що дiти з ознаками ЗВУР без де-фiциту ГР (група А) мали бгльший коефiцieнт стандартного вщхилення (SDS) довжини тiла при наро-
дженнi--2,27 ± 0,06 SDS проти -2,46 ± 0,12 SDS
групи Б, хоча вiрогщноl рiзницi м1ж показниками не вщзначено (р > 0,05). Вiроriдноi рiзницi м1ж SDS маси тгла дiтей обох груп при народженш не ви-явлено (-1,95 ± 0,10 SDS проти 1,99 ± 0,29 SDS; р > 0,05).
На початку лжування не виявлено статистично значущих вiдмiнностей (р > 0,05) м1ж SDS росту груп А i Б (-2,83 ± 0,12 SDS проти -2,69 ± 0,16 SDS).
Терапiю рГР отримували усi дiти з ознаками ЗВУР, дотримуючись дозових рекомендацiй для хво-рих на гiпофiзарний нанiзм, а саме 0,03 мг/кг/добу. При аналiзi результати л^вання рГР дiтей групи А протягом 6 мюящв спостертали менший ростовий ефект, н1ж у груш Б. Причиною цього може бути аномальна модель секрецп ГР, яка включае тдви-щену частоту пЫв ГР i знижену !х амплiтуду, що по-еднуеться з шдвищеним рiвнем базально! секрецп. Висловлено припущення про можливi порушення в каскадi ГР на рiзних рiвнях, включаючи зниження чутливостi до гормону росту та/або 1РФ-1, що може спричинювати недостатне прискорення темпiв росту у цих дггей [14].
Вiрогiдне сповшьнення прискорення росту в першi 6 мiсяцiв лiкування рГР у дозi 0,033 мг/кг/ добу було виявлено у пащенпв з ознаками ЗВУР без соматотропно! недостатност (р < 0,05). Рiзниця у показниках швидкосп росту, значення прибавки росту у груш А вщповщало 2,24 ± 0,06 см, водночас як у груш Б i груш пащенпв iз соматотропною не-достатнiстю було 5,54 ± 0,22 см i 5,65 ± 0,14 см вщ-повщно (рис. 1). Середне значення прибавки росту м1ж пащентами групи Б i контролю було майже iдентичним.
У дггей з ознаками ЗВУР групи А з незадовгльною прибавкою росту дозу рГР збшьшили до 0,05 мг/кг/ добу, а пащенти групи Б продовжували отримувати рГР у дозi 0,033 мг/кг/добу. У разi застосування рГР в дозi 0,05 мг/кг/добу протягом наступних 6 мюя-
Група Б (ЗВУР i3 соматотропною недостатнютю) (n = 16)
Група А (ЗВУР без соматотропноТ недостатност) (n = 34)
Контрольна група (гiпофiзарний нанiзм) (n = 34)
Рисунок 1. Показники прибавки росту (М ± m, см) на mi лкування рГР у дозi 0,033 мг/кг/добу протягом 6 мсящв у дтей з ознаками ЗВУР i ппоф!зарним нанзмом
щв вщбулось статистично значуще збгльшення SDS росту пащенпв з ознаками ЗВУР без соматотропно! недостатносп (-2,00 ± 0,14 SDS проти -2,58 ± 0,15 SDS перших 6 мюящв з дозою рГР 0,033 мг/кг/ добу). У пащенпв групи Б протягом усього перюду л^вання статистично значущих коливань у SDS росту порiвняно з контрольною групою не вщбува-лось (табл. 1).
Група А — доза 0,03 мг/кг/добу в першi 6 мюящв, доза 0,05 мг/кг/добу у наступш 6 мюящв; група Б — доза 0,033 мг/кг/добу.
Oбговорення
P. Bang et al. [15] стверджували, що ефективнють л^вання рГР повинна бути клтчно значущою, маючи на увазi, що лжування повинно швидко зменшити рiзницю в ростi м1ж пацieнтами з низько-рослiстю та однолiтками нормального росту, тобто сприяти приросту у SDS росту принаймш на 0,5 SD протягом першого року.
Цей критерш Грунтуеться на спостереженнi, що змши у зростаннi показникiв SDS з року в рж у дггей iз нормальним ростом можуть доходити до 0,3 SD [16]. Отже, щоб реакцiя на лжування рГР вважалась ефективною, змiна SDS росту повинна бути принаймш вище 0,3 SD.
Таблиця 1. Динам'чш показники SDS росту дтей з ознаками ЗВУР i3 соматотропною недостатнстю i без дефщиту ГР за умов застосування р'зних доз рГР (SDS росту М ± m, SDS)
Термш лшування, мюяц ЗВУР без соматотропно! недостатносл, група А (n = 34) ЗВУР i3 соматотропною недостатшстю, група Б (n = 16) Контрольна група (n = 34)
0 -2,83 ± 0,12 -2,69 ± 0,16 -2,82 ± 0,12
6 -2,58 ± 0,15 -2,09 ± 0,16 -2,27 ± 0,13
12 -2,00 ± 0,14*'** -1,80 ± 0,15*'** -1,84 ± 0,12
Примтки: * — р < 0,05 — в 'рог'щна р'зниця змн показниюв до та псля лкування рГР; ** — р > 0,05 — р'зниця змн показниюв протягом 12 мюя^в лкування MiM групами А i Б, соматотропна недостатнсть не е вiрогiдною.
В нашому досл1дженн1 протягом 6 м1сяц1в л1ку-вання рГР у доз1 0,05 мг/кг/добу пащенпв з озна-ками ЗВУР без соматотропно! недостатност1 SDS росту збГльшилось на 0,58 SD, що у 0,23 раза бГльше, нГж при л1куванн1 рГР у доз1 0,033 мг/кг/добу. Ана-л1зуючи отримат дан1 (табл. 1), автори виявили, що при пор1внянн1 SDS росту у пащенпв групи А через 12 мюящв л1кування рГР у доз1 0,05 мг/кг/добу та групи Б i контрольно1 групи, як1 отримували рГР у доз1 0,033 мг/кг/добу, статистично значущоТ р1знищ не виявлено.
У пац1ент1в з ознаками ЗВУР без наявного де-ф1циту ГР ми не виявили статистично значущоТ р1знищ (р > 0,05) р1вшв SDS 1ФР-1 на початку л1-кування (—0,33 ± 0,14 SDS) та через 6 мюящв те-рапи (1,26 ± 0,15 SDS). У дослщженш van Dijk та ствавт. були виявлен1 значно вищ1 р1вн1 1ФР-1 протягом л1кування рГР у допубертатних д1тей [17]. На противагу цьому, в проспективному дослщженш R. Rapaport та ствавт. тдвищення середнього SDS 1ФР-1 було не вище 1,03 SD [18]. В нашому досл1-дженн1 р1вень SDS 1ФР-1 через 6 мюящв лжування рГР у доз1 0,05 мг/кг/добу не перевищив 2 SD. Регу-лярний контроль 1ФР-1 на тл1 проведеного л1куван-ня (1 раз на 3—6 мюящв) е показником безпеки тера-пГ1 й шдикатором необхщносп оптим1зацп доз [19].
Негативних явищ, пов'язаних Гз застосуванням рГР у доз1 0,05 мкг/кг/добу, протягом усього перюду л1кування автори не спостер1гали.
Висновки
Позитивним критер1ем ефективност1 л1кування рГР вважаеться змша SDS росту б1льше н1ж на +0,5 у перший р1к терапи. Якщо в1дпов1дь на терап1ю неадекватна, необхщно додаткове обстеження з метою виявлення чинник1в, що впливають на ефектив-н1сть л1кування, ощнки комплаентност1, дози ре-комб1нантного гормону роста.
Оптимальною дозою рГР для лжування дгтей з ознаками ЗВУР Гз соматотропною недостатн1стю е 0,033 мг/кг/добу, а у пащенпв з ознаками ЗВУР без дефщиту гормону росту — 0,05 мг/кг/добу.
Л1кування рГР низькорослих дгтей з ознаками ЗВУР е ефективним, без серйозних поб1чних ефек-т1в i вимагае стандартного мошторингу з боку пед1а-тра-ендокринолога.
Конфлiкт штереав. Автори заявляють про в1дсут-н1сть конфл1кту штереав при пщготовщ даноТ стат1.
References
1. Albertsson-Wikland K, Boguszewski M, Karlberg J. Children born small-for-gestational: postnatal growth and hormonal status.HormRes. 1998;49Suppl2:7-13. doi: 10.1159/000053080.
2. Clayton PE, Cianfarani S, Czernichow P, Johannsson G, Rapaport R, Rogol A. Management of the child born small for gestational age through to adulthood: a consensus statement of the International Societies of Paediatric Endocrinology and the Growth Hormone Research Society. J Clin Endocrinol Metab. 2007Mar;92(3):804-10. doi: 10.1210/jc.2006-2017.
3. Peleg D, Kennedy CM, Hunter SK. Intrauterine Growth Restriction: Identification and Management. Am Fam Physician. 1998Aug;58(2):453-60, 466-7.
4. Krishnamurthy MB, Popiel A, Malhotra A. Screening investigations in small-for-gestational-age near-term and term infants. Eur J Pediatr. 2017 Dec;176(12):1707-1712. doi: 10.1007/ s00431-017-3031-8.
5. De Zegher F. Endocrinology of small-for gestation-age children: recent advances. Horm Res 2004;62(suppl 3):141-142. doi: 10.1159/000080516.
6. Rosilio M, Carel JC, Ecosse E, Chaussainon JL. Adult height of prepubertal short children born small for gestational age treated with GH. Eur J Endocrinol. 2005 Jun;152(6):835-43. doi: 10.1530/eje.1.01916.
7. Bolshova O, Sprynchuk N, Muz N, Vyshnevska O, Kulchits-ka N. Clinicalfeatures and hormonal status of children born small for gestational age. Pediatriia. Vostochnaia Evropa. 2015;(9):79-87. (in Russian).
8. Van der Steen M, Hokken-Koelega A. Growth and metabolism in children born small for gestational age. Endocrinol Metab Clin North Am. 2016 Jun;45(2):283-94. doi: 10.1016/j. ecl.2016.01.008.
9. Grunt JA, Enriquez AR, Daughaday WH. Acute and long-term responses to hGH in children with idiopathic small-of-dates dwarfism. J Clin Endocrinol Metab. 1972 Jul;35(1):157-68. doi: 10.1210/jcem-35-1-157.
10. Tanner J, Whitehouse RH, Hughes PC, Vince FP. Effect of human growth hormone treatment for 1 to 7 years on the growth of 100 children with growth hormone deficiency, low birth weight, inherited smallness, Turner's syndrome, and other complaints. Arch Dis Child. 1971 Dec;46(250):745-82. doi: 10.1136/adc.46.250.745.
11. Ranke MB. Growth hormone deficiency: diagnostic principles and practice. In: Ranke MB, Mullis PE, editors. Diagnostics of endocrine function in children and adolescents. 4th ed. Basel: Karger; 2011. 102-137pp. doi: 10.1159/000327405.
12. Tanner JM, DaviesPS. Clinical longitudinal standardsfor height and height velocity for north American children. J Pediatr. 1985 Sep;107(3):317-29. doi: 10.1016/s0022-3476(85)80501-1.
13. Ministry of Health of Ukraine. Order on April 24, 2006 № 254. On Adoption of Protocols for the Provision of Medical Care to Children in Children's Endocrinology. Available from: https://zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0254282-06?lang=uk. Accessed: April 24, 2006. (in Ukrainian).
14. Labarta JI, Ruiz JA, Molina I, De Arriba A, Mayayo E, Longas AF. Growth and growth hormone treatment in short stature children born small for gestational age. Pediatr Endocrinol Rev. 2009 Feb;6Suppl 3:350-7.
15. Bang P, Ahmed SF, Argente J, et al. Identification and management of poor response to growth-promoting therapy in children with short stature. Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Aug;77(2):169-81. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04420.x.
16. Karlberg J, Fryer JG, Engström I, Karlberg P. Analysis of linear growth using a mathematical model. II. From 3 to 21 years of age. Acta Paediatr Scand Suppl. 1987;337:12-29.
17. Van Dijk M, Mulder P, Houdijk M, et al. High serum levels of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor-I (IGF-I) during high-dose GH treatment in short children born small for gestational age. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Apr;91(4):1390-6. doi: 10.1210/jc.2005-1663.
18. Rapaport R, Lee P, Ross J, Saenger P, Ostrow V, Piccoli G. Growth hormone therapy in children born small for gestational age: results from the ANSWER program. Endocr Connect. 2018 Aug 23. pii: EC-18-0286. doi: 10.1530/EC-18-0286.
19. Cutfield WS, Lindberg A, Rapaport R, Wajnrajch MP, Saenger P. Safety of growth hormone treatment in children born small for gestational age: the US trial and KIGS analysis. Horm Res. 2006;65 Suppl 3:153-9. doi: 10.1159/000091719.
OTpuMaHo/Reeeived 05.08.2019 Pe^H30ßaH0/Revised 21.08.2019 npuMH^TO go gpyKy/Accepted 29.08.2019 ■
Information about authors
Olena Bolshova, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatric endocrine pathology, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0003-1999-6031
Nataliia Muz, physician pediatric endocrinologist, Department of pediatric endocrine pathology, State Institution "V.P Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Kyiv, Ukraine; ORCID iD: https://orcid.org/0000-0002-1562-2174
Большова Е.В., Музь Н.Н.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Оценка эффективности лечения пациентов с признаками задержки внутриутробного развития при оптимизации дозы препаратов рекомбинантного гормона роста
Резюме. Актуальность. Согласно мировым статистическим данным, около 5—10 % новорожденных имеют задержку внутриутробного развития (ЗВУР) — рождаются с малой массой и/или низкой длиной тела относительно своего гестационного возраста. В результате неадекватных темпов постнатального роста у таких детей до 2-летнего возраста отмечается отставание в росте. Данный дефицит ускорения роста наблюдается в течение всего детства и подросткового периода, что в конечном итоге приводит к низкорослости во взрослом возрасте. Цель: проанализировать эффективность терапии различных до-зовых уровней препаратов рекомбинантного гормона роста (рГР) с целью коррекции роста у детей допубертатного возраста с признаками задержки внутриутробного развития. Материалы и методы. Обследованы 50 детей (16 девочек и 34 мальчика) с отставанием в росте (средний возраст — 6,82 ± 0,36 года), которые родились с признаками ЗВУР. По результатам тестов с клонидином и инсулином, пациенты с признаками ЗВУР были распределены на две группы: группа А — дети без соматотропной недостаточности (n = 34; 68 %), группа Б — пациенты с дефицитом гормона роста (n = 16; 32 %). Группа контроля включала 34 пациента (средний возраст — 6,58 ± 0,38 года) с сома-
тотропной недостаточностью — 13 девочек и 21 мальчика. Все пациенты получали лечение рГР, начиная с дозы 0,03 мг/кг/сут, согласно протоколу для гипофизарного нанизма; в случае неудовлетворительной скорости роста дозу постепенно увеличивали до 0,05 мг/кг/сут у пациентов группы Б. Результаты. Достоверное замедление ускорения роста в первые 6 месяцев лечения рГР в дозе 0,033 мг/кг/сут было выявлено у пациентов с признаками ЗВУР без соматотропной недостаточности (р < 0,05). При лечении рГР в дозе 0,05 мг/кг/сут в течение следующих 6 месяцев произошло статистически значимое увеличение коефициента стандартного отклонения SDS (Standard Deviation Score) роста пациентов с признаками ЗВУР без соматотропной недостаточности (-2,0 ± 0,14 SDS против -2,58 ± 0,15 SDS первых 6 месяцев с дозой РГР 0,033 мг/кг/ сут) (р < 0,05). Выводы. Оптимальная доза рГР для лечения детей с признаками задержки внутриутробного роста с соматотропной недостаточностью — 0,033 мг/кг/сут, а у пациентов с признаками ЗВУР без дефицита гормона роста — 0,05 мг/кг/сут.
Ключевые слова: внутриутробная задержка роста; дети; соматотропный гормон; соматотропная недостаточность; лечение
O.V. Bolshova, N.M. Muz
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Evaluating treatment effectiveness in small for gestational age children by optimizing growth hormone dose
Abstract. Background. According to world statistics, about 5—10 % of newborns are small for gestational age (SGA). They can have inadequate rates of postnatal growth during first two years of life. This growth deficiency is observed throughout childhood and adolescence, which ultimately leads to short stature in adulthood. The purpose was to analyze the efficacy of different doses of recombinant growth hormone (rGH) therapy in order to correct growth in pre-pubertal children born small for gestational age. Materials and methods. Fifty children born small for gestational age (16 girls and 34 boys with mean age of 6.82 ± 0.36 years) with growth failure were examined. According to the results of clonidine and insulin tests, SGA patients were divided into two groups: group A — children without grown hormone deficiency (n = 34; 68 %), group B — patients with growth hormone deficiency (n = 16; 32 %). The control group included 34 persons (13 girls and 21 boys with mean age of 6.58 ± 0.38 years) with growth hormone deficiency. All patients received rGH treatment start-
ing with a dose of 0.03 mg/kg/day according to the pituitary hormone deficiency protocol, and in case of slow growth rate, the dose was gradually increased to 0.05 mg/kg/day in group B patients. Results. A significant slowdown in growth acceleration in the first 6 months of rGH treatment at dose of 0.033 mg/kg/day was found in SGA patients without grown hormone deficiency (p < 0.05). The rGH treatment at a dose of 0.05 mg/kg/day for the next 6 months showed a statistically significant increase in growth standard deviation score (SDS) of SGA patients without growth hormone deficiency (-2.00 ± 0.14 SDS vs. -2.58 ± 0.15 SDS in the first 6 months with rGH dose of 0.033 mg/kg/day) (p < 0.05). Conclusions. The optimal dose of rGH treatment in small for gestational age children with growth hormone deficiency is 0.033 mg/kg/ day, and in SGA patients without growth hormone deficiency — 0.05 mg/kg/day.
Keywords: small for gestational age; children; somatotropin; growth hormone deficiency; treatment
