CC BY
16
УДК 616-007.21:612.43/45.018.2:577.112 DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142678
Спринчук Н.А., Большова О.В.
ДУ «1нститутендокринологИта обмнуречовин 1м. В.П. Комсаренка НАМН УкраТни», м. КиТв, УкраТна
Вмют грелшу в плазмi KpoBi дiтей i3 синдромом бюлопчно неактивного гормона росту
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):442-448. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142678
Резюме. Актуальнсть. У свiтовiй лтературi в'щомост про стан системи «гормон росту/ростовi фак-тори» (ГРЛнсул'нопод'бний фактор росту 1 (1ФР-1)), зокрема щодо вдношень ГРЛФР-1/грел'т (Ghr), у па^енлв ¡з низькорослстю вкрай обмежен'1. Мета роботи — визначення особливостей секрецИ грелну в па^ен^в ¡з синдромом бiологiчно неактивного гормона росту пор1вняно iз секре^ею грелну в дтей iз соматотропною недостатнстю. Матер'шли та методи. Ghr визначали в 33 хворих iз низькорослстю, серед них22 паценти — iз соматотропною недостатнстю i 11 хворих — iз синдромом бюлопчно неактивного гормона росту. Паспортний вЫ вс'х. обстежених па^ен^в вщповщав дапазону статевого дозрiван-ня. Кстковий вк в обох групах в 'щставав вд паспортного бльше нiж на 2 роки. В'щставання в рост вс'х. дтей становило вщ м'1нус 2SD. Контрольну групу становили 6 здорових дтей. У вс'х. обстежених дтей визначали базальний р'1вень ГР, 1ФР-1 й р'1вень ГР п'1д час нчного викиду та стимуля^йного тесту з клон '1-дином. Одночасно отримували зразки кров '1 для дослдження рiвня Ghr. Результати. Найсуттевшi зм'ми показниюв рiвня Ghr були виявленi через 120 хвилин псля засинання у вс'х. обстежених. Установлено значне пдвищення рiвня Ghr у дтей iз синдромом болопчно неактивного гормона росту, соматотропною недостатнстю, а такожу групiконтролю пор'вняно з базальними показниками та максимальним викидом при проведеннi клондинового тесту. Так, нiчний р '1вень Ghr перевищував базальний в 1,4 раза в дтей iз соматотропною недостат^стю, у 3,4 раза — у дтей iз синдромом болопчно неактивного гормона росту та у 2,8 раза — у дтей контрольноi групи. Ми не встановили зв'язку мiж показниками 1ФР-1 та Ghr у вс 'х. обстежених дтей. Висновки. У па^енлв ¡з синдромом болопчно неактивного гормона росту та соматотропною недостат^стю встановлено суттевий викид грелну в перш'1 години псля засинання. Не виявле-но взаемозв'язку мiж рiвнями грелну та 1ФР-1 у па^енлв ¡з синдромом болопчно неактивного гормона росту, соматотропною недостатнстю та в здорових дтей. Введения клондину не викликае суттевих змiн рiвня грелну в низькорослих та здорових д^ей.
Ключовi слова: грел'м; гормон росту; iнсулiноподiбний фактор росту 1; синдром болопчно неактивного гормона росту; дти
Вступ
Синдром бюлопчно неактивного гормона росту (СБНГР), вперше описаний у 1978 рощ лжа-рем-педiатром А. Kowarski [1], характеризуемся наявшстю низькорослост на ™ нормального викиду гормона росту (ГР) при проведенш сти-муляцшних теспв i низькими показниками ш-сулiноподiбного фактора росту 1 (1ФР-1). У 1996
рощ була тдтверджена генетична природа цього захворювання (гетерозиготш мутацп гена гормона росту) Y. Takahashi та ствавт. [2], а з 1999 року СБНГР розглядаеться як уроджена генетична патолопя, пов'язана з дефщитом гормона росту (KIGS Aetiology Classificasion List) [3]. Останшм часом з'явилися публжацп ввдносно фенотипових особливостей у дггей i3 СБНГР [4].
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для кореспонденцн: Большова Олена Ваашвна, доктор медичних наук, професор, ^вник вщдшу дитячо! ендокринно!' патологи, ДУ «1нститут ендокринологи та обмшу речовин iM. В.П. Комкаренка НАМН Укра'ни», вул. Вишгородська, 69, м. Ки'в, 04114, Укра'на; e-mail: evbolshova@gmail.com
For correspondence: Olena Bolshova, MD, PhD, Professor, Head of the Department of pediatric endocrine pathology, State Institution"V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: evbolshova@gmail.com
У свгшвш лiтературi вщомосп про стан системи «ГРДФР-1», зокрема щодо вщношень ГР/1ФР-1/ грелiн, у пащенпв i3 низькорослiстю вкрай обме-женi [5]. Грелiн (Ghrelin, Ghr) — гастроштестиналь-ний пептидний гормон, щентифжований у 1999 р., що секретуеться головним чином клiтинами слизо-во! оболонки фундального вщдглу шлунка [6]. Цей гормон дiе через рецептори ГР GHS-R1a, якi екс-пресуються нейронами в дужкоподiбному i вентро-медiaльному ядрах гiпотaлaмусa, гiпофiзi та деяких iнших клiтинaх [7—13]. Крiм того, грелiн потенцiюе секрещю ГР через вплив на рилiзинг-гормон гормона росту (ГР-РГ) [14, 15].
Грелш — це орексигенний гормон, що впливае на апетит, масу тГла, енергетичний баланс, метабо-лiзм глюкози, сон, серцево-судинну систему, пси-хiчний стан та ш. [16—19]. У даний час не встанов-ленi можлива роль Ghr у пaтогенезi затримки росту в пащенпв iз СБНГР та його взаемозв'язок iз ГР та ростовими чинниками в дГтей iз рiзними формами низькорослостi.
Мета досЛдження — визначення особливостей секрецп грелiну в пащенпв iз синдромом бiологiчно неактивного гормона росту порiвняно з секрещею грелiну в дiтей iз соматотропною недостaтнiстю.
Матерiали та методи
Дослщження виконували на базi вщдглу дитячо! ендокринно! патологи ДУ «1нститут ендокриноло-ri! та обмiну речовин iм. В.П. Комiсaренкa НАМН Укра!ни». Ghr визначали в 33 хворих iз низькорос-лiстю, серед яких 22 пащенти — iз соматотропною недостатшстю (група 1) i 11 хворих — iз СБНГР (група 2). Паспортний вж обстежених пaцiентiв першо! i друго! груп вiдповiдaв дiaпaзону пубертатного вжу, тобто II—III стaдiям за шкалою Танера, кiстковий вж (КВ) в обох групах вщставав вiд паспортного бшьше нгж на 2 роки. ВГдставання в рост становило мiнус 3,4 ± 0,2 та мiнус 3,1 ± 0,3 SD вщ-повщно в дггей першо! та друго! груп. Контрольну групу становили 6 здорових дiтей без вiдстaвaння в рост та вiдхилень КВ вгд паспортного. Клшчну характеристику обстежених дггей наведено в табл. 1.
У вах обстежених дiтей визначали базальний рiвень ГР та IФР-1, рiвень ГР тд час шчного фГзь олопчного викиду через 120 хв тсля засинання, а також проводили стимуляцшний тест Гз клошдином [20]. Одночасно отримували зразки кровГ для досль дження рГвня Ghr. ГР та !ФР-1 у плазмГ кровГ досль
джували iмунорадiометричним методом IRMA з ви-користанням стандартних Ha6opiB (Immunotech®kit, Чех1я). Рiвень грелiну визначали радюГмуноло-гiчним методом i3 використанням наборiв фiрми «KIPMR90» (Бельпя). Для шдтвердження наявностi СБНГР хворим обов'язково проводили чотириден-ну пробу на чутливють до рекомбiнантного ГР [21].
Статистичну обробку виконували, використо-вуючи статистичнi програми Microsoft Excel та методи варiащйноï статистики. Результати надано як середнi значення та ïx стандартна похибка (M ± m). Статистичну вiрогiднiсть оцiнювали за параметрич-ним t-критерieм Стьюдента. Рiзниця в результатах вважалась вГрогщною при р < 0,05; при 0,05 < р < 0,1 вщзначали тенденщю до вiрогiдностi. Для вивчення кореляцiйного зв'язку використовували метод пря-моï та оберненоï кореляцïï з розрахунком коефщен-та кореляцïï (r).
Результати
Установлено, що в пащенпв iз соматотропною недостатнiстю вiдзначаються вiрогiдне зниження базального рiвня ГР i вiрогiдне зниження його максимального викиду на xni клонiдинового тесту. Крiм того, у пацieнтiв iз СБНГР базальний рiвень ГР та максимальний його викид на rai клошдинового тесту перебували в межах нормальних значень (табл. 2). Рiвнi 1ФР-1 у плазмi кровi в дiтей як iз СБНГР, так i iз соматотропною недостатшстю були вiрогiдно зниженими порiвняно з показниками в груш контролю. Найнижш показники 1ФР-1 встановленi в па-цieнтiв iз соматотропною недостатшстю (р < 0,001 порiвняно з показниками в пащенпв другоï групи, р < 0,01 — показниками групи контролю).
На вщмшу вщ рiзко знижених показникiв максимального викиду ГР вночi (через 120 хвилин тсля засинання) у дггей iз соматотропною недостатшстю пацieнти Гз СБНГР мали задовшьний викид ГР, що вщповщав показникам у контрольнш груш (12,7 ± 0,6 нг/мл та 15,5 ± 0,7 нг/мл вщповщно).
Базальний рГвень Ghr у плазмГ кровГ вах обстежених не мав вГрогГдних вщмшностей та вщповщав показникам у контрольнш груш. Аналопчш результати були отримаш при проведенн клонщиново-го тесту (рис. 1). Тест Гз клонщином у пащенпв Гз СБНГР призводив до значного викиду ГР, однак не супроводжувався пiдвищенням рГвня Ghr. У дггей Гз соматотропною недостатнiстю на rai клонщино-вого тесту викид ГР був вГропдно низьким (порГв-
Таблиця 1. КлЫчна характеристика обстежених дтей, М ± m
Показник Контрольна група, n = 6 Група 1, n = 22 Група 2, n = 11
Паспортний bîk, роки 10,3 ± 0,6 11,65 ± 0,70 12,17 ± 0,80
Хлопчики/^вчатка 3/3 12/10 8/3
КВ,роки 10,0 ± 0,2 8,35 ± 0,70 8,69 ± 0,80
Вiдставання у КВ Вiдсутнe 3,1 ± 0,3 2,9 ± 0,3
Вщставання у ростi (SD) Вiдсутнe 3,4 ± 0,2 3,1 ± 0,3
Таблиця 2. Вмст грелну, ГР та 1ФР-1 у плазм'1 кров'1 пацентв '¡з соматотропною недостатшстю (група 1)
та СБНГР (група 2), нг/мл, М ± т
Групи Базальний показник Клонiдиновий тест, максимальний викид Нiчний викид, 120 хв
Грелш ГР 1ФР-1 Грелш ГР Грелш ГР
1-ша, п = 22 781,4 ± 55,0 0,70 ± 0,03® 179,1 ± 16,0б 650,9 ± 67,3х 4,0 ± 0,5® 1116,6 ± 137,6*, ° 3,3 ± 0,5®
2-га, п = 11 679,1 ± 88,8 1,59 ± 0,12 224,6 ± 15,866 576,8 ± 46,7хх 18,96 ± 0,63 2340,4 ± 149,4** 12,7 ± 0,6
Контрольна, п = 6 734,2 ± 29,0 2,50 ± 0,41 354,5 ± 26,8 717,2 ± 129,6х 21,8 ± 1,6 2045,4 ± 341,8* 15,8 ± 0,7
Примтки: * — р < 0,05 — в'рогДшсть змн р'вня грелну в групах 1, 2 та контрольнй груш пД час нiчного викиду порiвняно з базальним рiвнем; ** — р < 0,001 — вiрогiднiсть змн рiвня грел'1ну в групах 1,2 та контрольнй груп пд час шчного викиду порiвняно з базальним рiвнем; ° — р < 0,001 — вiрогiднiсть змн рiвня грелну пД час шчного викиду в груп 1 порiвняно з групою 2 та з контрольною групою; х — р < 0,01 — в^ рогдшсть змн рiвня грелну мiж показниками пД час клонДинового тесту порiвняно з шчним викидом; хх — р < 0,001 — вiрогДнiсть змн рiвня грел'1ну мiж показниками пд час клонДинового тесту порiвняно з шчним викидом;б — р < 0,001 — вiрогДнiсть змн рiвнiв 1ФР-1 груп 1 i 2 порiвняно з контрольною групою; 66 — р < 0,01 — вiрогДнiсть змн рiвнiв 1ФР-1 груп 1 i 2 порiвняно з контрольною групою; ® — р < 0,001 — вiро-гДшсть змн СТГ у групах 1 та 2 порiвняно з контрольною групою пД час базального забору, клонДинового тесту i шчного викиду.
няно з показниками пащенпв iз СБНГР та групою контролю) i не супроводжувався змшою рiвня Ghr у плазмi кровь У вск обстежених тд час проведення клонщинового тесту рiвнi Ghr були дещо нижчими, нж його базальт рiвнi, але невiрогiдно.
Найсутгев^ змши показниюв рiвня Ghr ми виявили через 120 хв тсля засинання у вах обстежених. У щй точщ встановлено значне шдвищення рiвня Ghr у дггей iз СБНГР, соматотропною недостатшстю, а також у груш контролю порiвняно з ба-зальними показниками та максимальним викидом при проведены клотдинового тесту (рис. 1). Так, шчний рiвень Ghr перевищував базальний у 1,4 раза в дггей iз соматотропною недостатшстю, у 3,4 раза — у дггей iз СБНГР та у 2,8 раза — у дггей контрольно! групи. У пащенпв iз соматотропною недостатнiстю вночi на ™ найнижчого викиду ГР спостерк'ався вiрогiдно нижчий рiвень Ghr порiвняно з показниками пацiентiв iз СБНГР та дiтей групи контролю (рис. 2).
Ми не встановили зв'язок м1ж показниками 1ФР-1 та грелiну у вск обстежених осiб (табл. 2), графiчно наведенi данi вiдсутностi зв'язку в дiтей iз СБНГР (рис. 3—5). Оскгльки рiвень 1ФР-1 не мае значних добових коливань, вш швидко не змшю-еться (впродовж кглькох годин) пщ впливом фiзiо-логiчних i фармакологiчних стимуляторiв, тому по-казники базального рiвня 1ФР-1 можна враховувати такими, що не мають вiрогiдно! рiзницi як гад час базального та нiчного визначення, так i на тлi кло-нiдинового тесту.
Обговорення
Вивчення особливостей секреци та д!! Ghr вка-зують на його плейотропну дш [22] — вплив на ви-вгльнення ГР [23, 24], збгльшення маси тiла, чис-леннi метаболiчнi ефекти [18], регуляцiю ритму сну [25] тощо. G. Motta та ствавт. вважають, що Ghr фактично моделюе не тгльки секрецiю ГР, але й се-
крецiю пролактину та АКТГ i вiдiграе важливу роль у функцiонуваннi гшоталамо-гшофiзарно-гонадно! системи [9]. На думку М. Maghnie та ствавт., у дггей та дорослих iз дефiцитом ГР його пщвищення вщбу-ваеться пiсля збгльшення рiвня грелiну [26].
Роль системи в аспектi фiзiологi!
росту, харчово! поведiнки та енерг!! гомеостазу практично не вивчена [24, 27]. У даний час залишаються вщкритими питання фiзiологiчного взаемозв'язку грелшу та ГР, 1ФР-1, 1ФР-зв'язуючих бглюв.
Останнiм часом були виконанi дослщження вмю-ту Ghr у дггей iз низькорослiстю на тлi нормального або зниженого вмiсту ГР [28, 29]. Робгт щодо досль джень рiвня Ghr у плазмi кровi у дiтей iз СБНГР не знайдено.
Особливютю нашого дослiдження е те, що кгль-кiснi характеристики вмюту ГР у таких пащенпв знаходяться в межах норми, але сам ГР не е бюло-
2500п
2000 4
с
| 1500
а 1000
500-
2340,4
- 781,4 734,2
679,1'"'" 650,9, 717,2
2045,4
Базальний показник
Клонiдиновий тест
Нчний тест
Група 1
Група 2
Контроль
Рисунок 1. Показники базального р 'вня грелну, максимального викиду на ^ клонДинового тесту та через 120 хв тсля засинання (нг/мл) у дтей iз СБНГР та соматотропною недостатшстю
0
пчно активним внаслщок суворих генетичних пору-шень. Отриманi нами дат е результатом дослщжен-ня вмюту Ghr, що було виконане вперше в пацiентiв iз СБНГР. Вивчення вмiсту Ghr як базового, так i на тлi функцiональних стимулюючих проб е цiкавим у плат того, що в пацiентiв iз СБНГР низькорослiсть асоцiюеться з нормальним вмютом ГР та низьким вмютом 1ФР-1.
Установлення негативного оберненого зв'язку м1ж вiссю ГР/1ФР-1 та Ghr при низькорослостi в дь тей iз використанням рiзних стимуляцiйних теспв залишаеться дискусiйним. Так, В. Татапйт та ств-авт. при проведенш тесту «ГР-РГ + арпнш» у пащ-ентiв iз нормальним та зниженим вмiстом ГР показали суттеве зниження рiвня Ghr в обох групах, що може свщчити про вiдсутнiсть негативного оберненого зв'язку ГР та Ghr [30]. Н. Matsuoka та спiвавт. у дггей допубертатного вiку з низькорослютю встано-вили зниження рiвнiв Ghr на 30 хв проб з шсулшом, глюкагоном, аргiнiном та L-Dopa [31]. F. Prodam та ствавт. не виявили кореляцп м1ж ГР, загальним Ghr або вiдповiдi ацикл-грелшу на введення аргiнiну [32]. Автори вважають, що наявнiсть механiзму негативного оберненого зв'язку м1ж вюсю ГР/1ФР-1
2500 2300 2100 1900 с 1700 £ 1500 11300 1100 900 700 500
J • Група 1 ■ Група 2 А Контроль
ф
2 4 6 8 10 12 14 16 18 СТГ, нг/мл
Рисунок 2. Показники рiвнiв грел '1ну та гормона росту через 120 хв псля засинання (нг/мл) у дтей iз СБНГР та соматотропною недостатнстю
Грелн нг/мл ОООООООО ООООООООО
о с о
о о
о
о
) 50 100 150 200 250 300 350 1ФР-1, нг/мл
Рисуное 4. PiBHi 1ФР-1 та грел'1ну в плазм'1 кров'1 дтей i3 СБНГР пД час стимуляцйноУ проби з клонДином
i Ghr у дггей залишаеться предметом для подальшо-го вивчення в майбутньому.
В обстежених нами пащенпв i3 дефщитом ГР (со-матотропна недостатнють) вщзначалося як вГропдне зниження базального рГвня ГР, так i вГрогГдно низь-кий викид ГР при проведенш тесту з клонщином. У пащенттв ¡з СБНГР базальний рГвень ГР i максималь-ний викид ГР вiдповiдали нормальним значенням. Максимальнi рГвш Ghr у вск обстежених дiтей як ¡з дефiцитом ГР, так i з нормальним рГвжм ГР (СБНГР, контрольна група) пщ час проведения клонщинового тесту не мали вГрогщних вщмшностей вщ базальних рГвшв гормона та не вщрГзнялися в дiтей р1зних груп. C. Stylianou та ствавт. спостеркали зниження рГвня Ghr на rai пiдвищения ГР у дггей ¡з нормальним вмю-том ГР, тодГ як у дiтей ¡з дефiцитом ГР вiдбувалося пiдвищення i рГвня грелiну, i ГР. На думку авторiв, це е свщченням наявностi оберненого зв'язку м1ж Ghr та ГР у дггей ¡з нормальним вмютом ГР. Таких змш не виявлено в дiтей ¡з дефiцитом ГР. У дiтей ¡з низьким рiвнем ГР реестрували значне зниження грелшу на 90-й хв та його тдвищення на 120-й хв тесту з клош-дином, тодГ як у дiтей ¡з нормальним вмютом ГР був значно нижчий викид Ghr на 30-й хв, а на 90-й хв рь
1200 1000 С 800 2 £ 600 'с ф L- 400 200 0
с
С' 0
о О
о о
50 100 150 200 250 300 350 1ФР-1, нг/мл
Рисунок 3. Базальт рiвнi 1ФР-1 та грел'1ну в плазм'1 кровi дтей iз СБНГР
7000 6000 5000 л 4000 н £ 3000 реГ 2000 1000 0
о о
- о
о с о о
О с
50 100 150 200 250 300 350 1ФР-1, нг/мл
Рисунок 5. Р'вш1ФР-1 та грел'1ну в плазм'1 кров'1 дтей iз СБНГР пД час шчного викиду ГР
BeHb Ghr BignoBigaB ^ohobomy piBHro. PiBeHb Ghr 6yB 3HaHHo bh^hm y giTeö i3 ge^mmoM rP y Bcix ToHKax TecTy [33]. OgHaK Hami gaHi cBignaTb npo Te, ^o 3MiHa piBHa rP He cynpoBogxyeTbca 3MiHoro piBHa Ghr Ha Tni KnoHigHHOBoro TecTy, to6to piBeHb ipeniHy 3anumaB-ca ogHaKOBHM npu HH3bKOMy ö ageKBaTHoMy BHKHgax rP. OTpHMaHi HaMH gaHi Bigpi3HaroTbca Big pe3ynbraTiB C. Stylianou Ta cniBaBT. ö craBnaTb nig cyMHiB HaaB-HicTb HeiaTHBHoio o6epHeHoio 3B'a3Ky Mix Ghr Ta TP y giTeö i3 pi3HHM piBHeM ceкpeцïï TP. Gnig 3ayBaxHTH, ^o BMicT Ghr b ocHOBHOMy gocnigxyBanu b giTeö go-ny6epTaTHOio BiKy, ^o6 yHHKHyTH moxahboto BnnuBy пy6epтaцïï Ha öoio piBeHb [34]. 06cTexeHi HaMH na-meHTH 6ynu bïkom 10—12 pokïb Ha noaaTKy cTaTeBoio po3BHTKy. TaK hh iHaKme цe nuraHHa noTpe6ye no-ganbmoio BHBHeHHa.
y geaKHx gocnigxeHHax IOP-1 po3rnagaeTbca ak ogHa 3 BaxnHBHx geTepMiHaHT ceкpeцïï Ghr npoTaroM gHTaaoro Ta mgniTKoBoro BiKy [35—37]. OgHaK mh He BCTaHoBHnu 3B'a3Ky Mix noKa3HHKaMH IOP-1 Ta Ghr y Bcix o6cTexeHHX giTeö, ^o 36iraeTbca 3 gaHHMH, oTpu-MaHHMH C. Stylianou Ta cniBaBT. [34].
3HaHHHö BHKHg Ghr mh cnocTepiianu y Bcix o6cre-xeHHx Hepe3 120 xb nicna 3acHHaHHa, Haö6inbmHö — y giTeö i3 GEHTP. BipoiigHe nigBH^eHHa piBHa Ghr Ta TP Big6yBanoca y Bcix o6cTexeHHx nig aac ^i3ionoria-hoio BHKHgy TP bhohï aepe3 90 xb nicna 3acHHaHHa, ^o Moxe 6yTH noB'a3aHo 3i 3HuxeHHaM кoнцeнтpaцïï KopTH3ony [38]. Пaцieнтн i3 GEHTP Manu 3agoBinb-HHö HiHHHö BHKHg TP aepe3 120 xb nicna 3acHHaHHa. PiBeHb Ghr nicna 3acHHaHHa b giTeö i3 GEHTP Ta b KoHTponbHiö ipyni nigBH^yBaBca ogHoaacHo 3 nigBH-^eHHflM TP, y toö xe aac y giTeö i3 coMaToTponHoro HegocTaTHicTro nigBH^eHHa piBHa Ghr He cynpoBo-gxyBanocb BHKugoM TP — piBeHb TP y nna3Mi KpoBi 3anumaBca HH3bKHM. HaöHHxauö hïhhhô BHKHg TP y giTeö i3 coMaToTponHoro HegocraTHicTro cynpoBo-gxyBaBca BipoiigHHM mgBH^eHHM piBHeM ipeniHy nopiBHAHo 3 6a3oBHM piBHeM ipeniHy, ane bïh 3anu-maBca HaöHHxHHM hïhhhm piBHeM Ghr nopiBHaHo 3 noKa3HHKaMH b пaцieнтiв i3 GEHTP Ta KoHTponbHoï ipynu. A. Dzaja Ta cniBaBT. BcTaHoBHnu mgBH^eHHa piBHa Ghr y 3gopoBHx Monogux BonoHTepiB npoTaroM nepmux HoTHpbox logHH cHy 3 no3HTHBHoro Kopenam-ero Ta niKoM KoH^HTpam'ï TP [39]. PiBeHb Ghr nigBH-^yBaBca b nepmi loguHH cHy Ta 3HHxyBaBca вpaнцi. fleaK aBTopu BBaxaroTb, ^o цe Moxe 6yTH noB'a3aHo Haöaacrime 3 пpoцecoм cHy, Hix i3 цнpкagннмн BnnHBaMH. HiHHe nigBH^eHHa piBHa Ghr He cnocTe-piiaeTbca npu oxupiHHi Ta nopymeHHi cHy [40].
TaKHM hhhom, mh Bnepme BH3HaaunH nigBH^eH-ha hïhhoio piBHa Ghr y пaцieнтiв i3 GEHTP, HH3bKo-pocnicTro Ta b giTeö KoHTponbHoï ipynu 3 HopManbHHM poctom, ^o acoцiroeтbca 3 nigBH^eHHaM piBHa TP. Bi-porigHe nigBH^eHHa Ghr y nepmi roguHH nicna 3acu-HaHHa Big6yBaeTbca TaKox y giTeö i3 ge^muroM TP Ta BigcyTHicTro HiaHoro niKy TP. y giTeö i3 HopManbHHM piBHeM TP a6o ge^mmoM TP piBeHb Ghr He 3MiHro-eTbca Ha Tni cTHMynamôHoï ^apMaKonoriaHoï npo6u 3 Kno^eniHoM. 3anexHocTi BMicTy Ghr Big piBHa IOP-1 He BcTaHoBneHo.
BMOHOBKM
1. y na^eHTiB i3 GEHTP Ta coMaToTponHoro HegocTaTHicTro BcTaHoBneHo cyTTeBHö 36epexeHHö BHKHg rpeniHy b nepmi roguHH nicna 3acHHaHHa.
2. B3aeMo3B'a3Ky Mix piBHaMH ipeniHy Ta IOP-1 y namemÎB i3 GEHTP, coMaToTponHoro HegocTaTHicTro Ta b 3gopoBHx oci6 He BHaBneHo.
3. BBegeHHa KnoHigHHy He BHKnuKae cyrreBux 3MiH piBHa ipeniHy b giTeö i3 HH3bKopocnicTro BHacnigoK ge^iцнтy TP, GEHTP Ta b 3gopoBHx giTeö 6e3 nopy-meHHa pocTy.
4. Bu3HaneHHa piBHa ipeniHy He Moxe 6yTH 3anpo-noHoBaHo ak giarHocTHHHHö KpHTepiö npu GEHTP Ta coMaToTponHiö HegocTaTHocTi b guTanoMy Bim.
Koh^^ïkt iHTepeciB. Abtoph 3aaBnaroTb npo BigcyT-HicTb KoH^niKry iHTepeciB npu пigгoтoвцi gaHoï cTarri.
References
1. Kowarski AA, Schneider J, Ben-Galim E, Weldon VV, Daughaday WH. Growth failure with normal serum RIA-GH and low somatomedin activity: somatomedin restoration and growth acceleration after exogenous GH. J Clin Endocrinol Metab. 1978Aug;47(2):461-4. doi: 10.1210/jcem-47-2-461.
2. Takahashi Y, Kaji H, Okimura Y, Goji K, Abe H, Chi-hara K, et al. Short stature caused by a mutant growth hormone. Horm Res. 1998;49 Suppl 1:41-5. doi: 10.1159/000053067.
3. Ranke MB. The KIGS aetiology classification system. In: Ranke MB, Price DA, Reiter EO, eds. Growth hormone therapy in pediatrics - 20 Years of KIGS. Basel: Karger; 2007. 29-37 pp. doi: 10.1159/000101520.
4. Sprynchuk NA, Dosenko VYe. The role of determining the mutation of D112G in the diagnosis of patients with syndrome of biologically inactive growth hormone among children living in the territory of Ukraine. Dopovidi NacionaVnoyi akademiyi nauk Ukrayiny. 2016;3:107-12. (in Ukrainian).
5. Bolshova OV, Samson OYa, Kulchytska NO, et al. Grelin secretion in growth hormone deficient patients. Clinical Endocrinology and Endocrine Surgery. 2011;1(34):45—50. (in Ukrainian).
6. Kojima M, Hosoda H, Date Y, Nakazato M, Matsuo H, Kangawa K. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999 Dec 9;402(6762):656-60. DOI: 10.1038/45230.
7. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996Aug 16;273(5277):974-7.
8. Malag n MM, Luque RM, Ruiz-Guerrero E, et al. Intracellular signaling mechanisms mediating ghrelin-stimulated growth hormone release in somatotropes. Endocrinology. 2003 Dec;144(12):5372-80. doi: 10.1210/en.2003-0723.
9. Motta G, Allasia S, Ghigo E, Lanfranco F. Ghrelin actions on somatotropic and gonadotropic function in humans. Prog Mol Biol Transl Sci. 2016;138:3-25. doi: 10.1016/ bs.pmbts.2015.11.001.
10. Pereira JADS, da Silva FC, de Moraes-Vieira PMM. The impact of ghrelin in metabolic diseases: an immune perspective. J Diabetes Res. 2017;2017:4527980. doi: 10.1155/2017/4527980.
11. Kojima M, Hosoda H, Matsuo H, Kangawa K. Ghre-
lin: discovery of the natural endogenous ligand for the growth hormone secretagogue receptor. Trends EndocrinolMetab. 2001 Apr;12(3):118-22.
12. Arvat E, Di Vito L, Broglio F, et al. Preliminary evidence that Ghrelin, the natural GHsecretagogue (GHS)-receptor ligand, strongly stimulates GH secretion in humans. J Endocrinol Invest. 2000Sep;23(8):493-5. doi: 10.1007/BF03343763.
13. Yang J, Brown MS, Liang G, Grishin NV, Goldstein JL. Identification of the acyltransferase that octanoylates ghrelin, an appetite-stimulating peptide hormone. Cell. 2008;132(3):387-96. doi: 10.1016/j.cell.2008.01.017.
14. Hataya Y, Akamizu T, Takaya K, et al. A low dose of ghrelin stimulates growth hormone (GH) release synergisti-cally with GH-releasing hormone in humans. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(9):4552. doi: 10.1210/jcem.86.9.8002.
15. Perchard R, Clayton PE. Ghrelin and growth. Endocr Dev. 2017;32:74-86. doi: 10.1159/000475732.
16. Tsch^ M, Smiley DL, Heiman ML. Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature. 2000;407(6806):908-13. doi: 10.1038/35038090.
17. Broglio F, Prodam F, Me E, Riganti F, et al. Ghrelin: endocrine, metabolic and cardiovascular actions. J Endocrinol Invest. 2005;28(5 Suppl):23-5.
18. Mller TD, Nogueiras R, Andermann ML, et al. Ghrelin. Mol Metab. 2015;4(6):437-60. doi: 10.1016/j.mol-met.2015.03.005.
19. Bolshova YeV, Malinovskaya TN. Serum ghrelin (Ghr) level in adolescents with hypothalamic dysfunction (HD) associated with obesity. International conference on childhood obesity. Lisbon, 5-8th July, 2017; 89.
20. Lanes R, Recker B, Fort P, Lifshitz F. Low-dose oral clonidine. A simple and reliable growth hormone screening test for children. Am J Dis Child. 1985;139(1):87-8.
21. Sprynchuk NA. The role ofthe testfor sensitivity to somatotropin in the diagnosis of a biologically inactive growth hormone syndrome. Endokrynologia. 2010;15(2):287-90.
22. Poher AL, Tsch^ MH, Mbller TD. Ghrelin regulation of glucose metabolism. Peptides. 2018;100:236-242. doi: 10.1016/j.peptides.2017.12.015.
23. Hassouna R, Labarthe A, Tolle V. Hypothalamic regulation of body growth and appetite by ghrelin-derived peptides during balanced nutrition or undernutrition. Mol Cell Endocrinol. 2016;438:42-51. doi: 10.1016/j.mce.2016.09.027.
24. Labarthe A, Tolle V. Ghrelin: a gastric hormone at the crossroad between growth and appetite regulation. Biol Au-jourdhui. 2016;210(4):237-257. doi: 10.1051/jbio/2016027. (in French).
25. Morin V, Hozer F, Costemale-Lacoste JF. The effects of ghrelin on sleep, appetite, and memory, and its possible role in depression: A review of the literature. Encephale. 2018;44(3):256-263. doi: 10.1016/j.encep.2017.10.012.
26. Maghnie M, Pennati MC, Civardi E, et al. GH response to ghrelin in subjects with congenital GH deficiency: evidence that ghrelin action requires hypothalamic-pituitary connections. Eur J Endocrinol. 2007;156(4):449-454. doi: 10.1530/EJE-06-0642.
27. Feng DD, Yang SK, Loudes C, et al. Ghrelin and obestatin modulate growth hormone-releasing hormone release and synaptic inputs onto growthhormone-releasing hormone neurons. Eur J Neurosci. 2011;34(5):732-744. doi: 10.1111/j.1460-9568.2011.07787.x.
28. Stylianou C, Galli-Tsinopoulou A, Grammatikopou-lou MG, Koliakos G, Varlamis G. Ghrelin and growth hormone serum levels during the clonidine test in children with short stature and variable growth hormone status. Hormones (Athens). 2011;10(1):39-45.
29. Radetti G, Prodam F, Lauriola S, et al. Acute ghrelin response to intravenous dexamethasone administration in idiopathic short stature or isolated idiopathic growth hormone-deficient children. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):224-8. doi: 10.1007/BF03345594.
30. Tarantini B, Ciuoli C, Checchi S, et al. Serum ghre-lin levels in growth hormone-sufficient and growth hormone-deficient patients during growth hormone-releasing hormone plus arginine test. J Endocrinol Invest. 2009;32(4):335-7. doi: 10.1007/BF03345723.
31. Matsuoka H, Hosoda H, Sugawara H, et al. Short-term secretory regulation of ghrelin during provocative tests in prepu-bertal children with various growth hormone secretory capacities. Horm Res. 2005;64(6):274-9. doi: 10.1159/000089294.
32. Prodam F, Genoni G, Bellone S, et al. Effect of arginine infusion on ghrelin secretion in growth hormone sufficient and GH deficient children. Int J Endocrinol Metab. 2012;10(2):470-4. doi: 10.5812/ijem.3826.
33. Stylianou C, Galli-Tsinopoulou A, Grammatikopou-lou MG, Koliakos G, Varlamis G. Ghrelin and growth hormone serum levels during the clonidine test in children with short stature and variable growth hormone status. Hormones (Athens). 2011;10(1):39-45.
34. Soriano-Guillon L, Barrios V, Chowen JA, et al. Ghre-lin levels from fetal life through early adulthood: relationship with endocrine and metabolic and anthro-pometric measures. J Pediatr. 2004;144(1):30-5. DOI: 10.1016/j.jpeds.2003.08.050.
35. Whatmore AJ, Hall CM, Jones J, Westwood M, Clayton PE. Ghrelin concentrations in healthy children and adolescents. Clin Endocrinol (Oxf). 2003;59(5):649-54.
36. Jarkovsk Z, Rosick M, Marek J, et al. Plasma levels of total and active ghrelin in acromegaly and growth hormone deficiency. Physiol Res. 2006;55(2):175-81.
37. Iiguez G, Rom n R, Youlton R, Cassorla F, Mer-icq V. Ghrelin plasma levels in patients with idiopathic short stature. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):94-100. doi: 10.1159/000317429.
38. Nass R, Liu J, Patrie J, et al. Four-hour infusion of hydrocortisone does not suppress the nocturnal increase of circulating acyl- or desacyl-ghrelin concentrations in healthy young adults. Clin Endocrinol Metab. 2014;99(9):E1696-700. doi: 10.1210/jc.2014-1210.
39. Dzaja A, Dalal MA, Himmerich H, Uhr M, Pollmdcher T, Schuld A. Sleep enhances nocturnal plasma ghrelin levels in healthy subjects. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286(6):E963-7. doi: 10.1152/ajpendo.00527.2003.
40. Yildiz BO, Suchard MA, Wong ML, McCann SM, Licinio J. Alterations in the dynamics of circulating ghrelin, adiponectin, and leptin in human obesity. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101(28):10434-9. doi: 10.1073/pnas.0403465101.
OTpuMaHO 22.07.2018 ■
Спринчук Н.А., Большова Е.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Содержание грелина с синдромом биологически
Резюме. Актуальность. В мировой литературе сведения о состоянии системы «гормон роста/ростовые факторы (ГР/ инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1)), в частности относительно взаимоотношений ГР/ИФР-1/грелин ^ыг), у пациентов с низкорослостью крайне ограниченны. Цель работы — определение особенностей секреции грелина у пациентов с синдромом биологически неактивного гормона роста по сравнению с секрецией грелина у детей с соматотропной недостаточностью. Материалы и методы. Определение Ghr было проведено у 33 больных с низкорослостью, среди них 22 пациента — с соматотропной недостаточностью и 11 больных — с синдромом биологически неактивного гормона роста. Паспортный возраст всех обследованных пациентов отвечал диапазону полового созревания. Костный возраст в обеих группах отставал от паспортного более чем на 2 года. Отставание в росте всех детей составляло от минус 2SD. Контрольную группу составили 6 здоровых детей. У всех обследованных детей определяли базальный уровень ГР и ИФР-1, уровень ГР во время ночного выброса и стимуляционного теста с клони-дином. Одновременно получали образцы крови для исследования уровня Ghr. Результаты. Существенные изменения показателей уровня Ghr были обнаружены через 120
в плазме крови детей неактивного гормона роста
минут после засыпания у всех обследованных. Установлено значительное повышение уровня Ghr у детей с синдромом биологически неактивного гормона роста, соматотропной недостаточностью, а также в группе контроля по сравнению с базальными показателями и максимальным выбросом при проведении клонидинового теста. Так, ночной уровень Ghr превышал базальный в 1,4 раза у детей с соматотропной недостаточностью, в 3,4 раза — у детей с синдромом биологически неактивного гормона роста и в 2,8 раза — у детей контрольной группы. Мы не установили связь между показателями ИФР-1 и Ghr у всех обследованных детей. Выводы. У пациентов с синдромом биологически неактивного гормона роста и соматотропной недостаточностью установлен существенный выброс грелина в первые часы после засыпания. Не найдено взаимосвязи между уровнями грелина и ИФР-1 у пациентов с синдромом биологически неактивного гормона роста, сомато-тропной недостаточностью и у здоровых детей. Введение клонидина не вызывает существенных изменений уровня грелина у пациентов с низкорослостью и здоровых детей. Ключевые слова: грелин; гормон роста; инсулиноподобный фактор роста 1; синдром биологически неактивного гормона роста; дети
N.A. Sprinchuk, Ye.V. Bolshova
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
Ghrelin content in blood plasma of children with syndrome of biologically inactive growth hormone
Abstract. Background. In the world literature, information on the state of the system of growth hormone/growth factors (GH/ IGF-1), in particular regarding the relationship of GH/IGF-1/ grelin, in patients with short stature is extremely limited. The purpose of the study was determination of the features of ghrelin secretion in patients with syndrome of biologically inactive growth hormone compared to that in children with somato-tropic insufficiency. Materials and methods. The ghrelin (Ghr) concentration was determined in 33 patients with short stature, among them 22 patients with somatotropic insufficiency and 11 patients with biologically inactive growth hormone syndrome. The passport age of all the examined patients corresponded to the range of puberty. The bone age retarded from the passport age for more than 2 years in both groups. The growth retardation in all the children was minus 2SD. The control group consisted of 6 healthy children. Basal levels of the growth hormone (GH) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1), GH level during night-time excretion and clonidine-stimulating test were determined in all examined children. At the same time blood samples were obtained for studying the Ghr level. Results. The most significant changes in the Ghr level were detected in
90 minutes after falling asleep in all subjects. A significant increase in Ghr levels in children with syndrome of biologically inactive growth hormone, somatotropic insufficiency, and in control group compared to baseline and maximum release during the clonidine test was established. Thus, the nightly level of Ghr exceeded basal level by 1.4 times in children with somatotropic insufficiency, by 3.4 times — in children with syndrome of biologically inactive growth hormone and by 2.8 times — in children of the control group. We did not establish a link between IGF-1 and ghrelin in all of the examined children. conclusions. In patients with syndrome of biologically inactive growth hormone and somatotropic insufficiency, a significant release of ghrelin was detected in the first hours after falling asleep. No correlation between the levels of ghrelin and IGF-1 was found in patients with syndrome of biologically inactive growth hormone, somatotropic insufficiency and in healthy children. The administration of clonidine does not induce the significant changes in the ghrelin level of patients with short stature and in healthy children.
Keywords: ghrelin; growth hormone; insulin-like growth factor 1; biologically inactive growth hormone syndrome; children
