CC BY
31
УДК 547.822.3.078:615.015.35
К.У. Есетова, Д.М. Кадырова, Г.С. Смагулова, И.И. Ким
Казахский Национальный медицинский университет имени С.Д. Асфендиярова
СКРИНИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ НОВЫХ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
В статье приводятся данные доклинического скринингового исследования противоаритмической активности и острой токсичности новых синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-189, МАВ-190, МАВ-191.
Ключевые слова: МАВ, кальций хлорид, пиперидин, соединение.
Актуальность. Нарушение ритма сердца - наиболее распространенный клинический симптом ИБС, ИМ, пороков сердца, кардиомиопатии, а так же нарушении нейрогуморальной регуляции,
электролитных сдвигов, токсических воздействии на сердце. Преждевременная деполяризация желудочков может привести к их фибрилляции. К таким больным применение антиаритмических средств могут спасти жизнь [1].
В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако, большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений [2,3]. Поэтому поиск новых и малотоксичных, высокоактивных антиаритмических средств является актуальной задачей [4]. Цель исследования: изыскание малотоксичных и высокоактивных противоаритмических соединений среди вновь синтезированных производных пиперидина.
Материалы и методы: определение острой токсичности и изучение противоаритмической активности вновь синтезированных производных пиперидина под лабораторными шифрами: МАВ-189, МАВ-190, МАВ-191 проводилось согласно руководству по доклиническому исследованию новых фармакологических веществ [5]. Острая токсичность изучалась на белых мышах при подкожном введении и анализировалась по показателю ЛД50. Расчет показателя ЛД50 проведен по методу Беренса [6]. Скрининговые исследования
противоаритмической активности новых
производных пиперидина проведено на модели экспериментальной желудочковой
(хлоридкальциевой) аритмий [5].
10% раствор хлорида кальция вводили в бедренную вену крыс в дозе 250 мг/кг, что вызывало аритмию и гибель контрольных животных в 100% случаев. В опытной группе исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. Регистрация электрокардиограммы проводилась во втором стандартном отведении каждые 2-3 минуты. Анализ противоаритмической активности по показателю выживаемости, продолжительности латентного периода, частоте антифибрилляторного эффекта, наличию предупреждающего действия в сравнении с эталонными противоаритмическими препаратами - лидокаином и этмозином. Полученные результаты статически обработаны. Результаты исследования. Показатели острой токсичности соединений и препаратов сравнения при подкожным ведении представлены в таблице №1 и дают основание заключить, что все исследуемые соединения значительно менее токсичны, чем лидокаин и этмозин. Показатель ЛД 50 соединении МАВ-189, МАВ-190 и МАВ-191 составил 750±35,56 мг/кг; 1284±43,87 и 1286±37,17 соответственно.
По антиаритмическому эффекту соединение МАВ-190 в дозе 1мг/кг массы животного при хлоридкальциевой аритмии в 1,25 раза превосходило активности лидокаина и в 2,5 раза этмозина (таблица №2), при выживаемость - 83,3%. Соединение МАВ-191 соответствует показателю лидокаина и превышает возможности этмозина на 2,0 раза, при этом выживаемость составляет 33,3%. Соединение МАВ-189 практический не оказывал противоаритмический эффект, при этом выживаемость животных составил 33,3%. Таким образом, соединение МАВ-190 обладает выраженной противоаритмической активность при хлоридкальциевой аритмии и малой токсичность.
№ Шифр соединения и название эталонных препаратов
ЛД мг/кг
1. МАВ-189 750±35,56
2. МАВ-190 1284±43,87
3. МАВ-191 1284±37,17
4. Лидокаин 276,0+19,0
5. Этмозин 248,6+18,4
Таблица 2 - Показатели противоаритмической активности исследуемых соединений и эталонных препаратов
Шифр соединения Хлоридкальциевая аритмия
и препаратов Доза препарата Продолж. Частота анти- Выживаемость
сравнения (мг/кг) латентного фибрилляторног животных (%)
периода(мин) о эффекта
(%)
МАВ-189 1,0 - 0 33,3
МАВ-190 1,0 0,05 83,3 83,3
МАВ-191 1,0 0,15 66,6 83,3
Лидокаин 1,0 0,05 66,6 66,6
Этмозин 1,0 0,01 33,3 66,6
Заключение. Все исследуемые соединения оказались малотоксичными. Наиболее антиаритмический эффект оказал соединение под шифром МАВ-190.
Соединения МАВ-190 представляет интерес для дальнейшего углубленного изучения как противоаритмическое средство.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Г.Е. Ройтберг, А.В. Струтынский Внутренные болезни. Сердечно-сосудистая система: учебное пособие. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 896 с.
2 Нифонтов Е.М., Шихалиев Д.Р., Богачев М.И. Антиаритмическая эффективность омега-3 ПНЖК у больных стабильной ИБС с желудочковыми нарушениями ритма // Кардиология. - 2010. - №12. - С. 4-9.
3 Голицын С.П., Свириденко Н.Ю., Бакалов С.А. и др. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца // Министерство Здравоохранения РФ, РАМН, пособие для врачей. - М.: 2006. - С. 60-68.
4 Бранд Я.Б.., Василев А.В., Валетова В.В. и др. Факторы риска фибрилляции предсердии после операции аортокоронарного шунтирования искусственным кровообращением // Анестезиология и реаниматология. -2004. - №2. - С.46-52.
5 Каверина Н.В, Бердияев С.Ю., Кищук Е.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ // Научно-методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов. - М.: 2000. - №1. - С.209-216.
6 Беленский М.Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Ленинград: 1963. - 151 с.
К.У. Есетова, Д.М. Кадырова, Г.С. Смагулова, И.И. Ким
С.Ж. Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыцмедицинаyHueepcumemi
ЖАНД СИНТЕЗДЕЛГЕН ПИПЕРИДИН ТУЫНДЫЛАРЫНЫН, APOTM^FA КДРСЫ ЭСЕР1 МЕН ЖЕДЕЛ
УЫТТЫЛЬ^ЫН СКРИНИНГТ1К ЗЕРТТЕУ
Тушн: Ма;алада лабораториялык; шифрлерi МАВ-189, МАВ -190, МАВ -191 жан,а синтезделген пиперидин туындыларынын, аритмияга карсы эсерi мен жедел уыттылыгын клиникага дешнп скринингтж зерттеу мэлiметтерi керсетшген.
ТYЙiндi сездер: ЖЖЗ, кальций хлорид^ пиперидин, косылыс
K.E. Esetova, D.M. Kadyrova, G.S. Smagulova, I.I. Kim
Asfendiyarov Kazakh National medical university
SCREENING RESEARCHES OF ANTI-ARRHYTHMIC ACTIVITY AND ACUTE TOXICITY OF NEW SYNTHESIZED
DERIVATIVES OF PYPERIDIN
Resume: The article presents data of a pre-clinical screening study of antiarrhythmic activity and acute toxicity of the new synthesized piperidine derivatives under laboratory ciphers: LAS-189, LAS -190, LAS -191. Keywords: MAB, calcium chloride, piperidine, compound.
