CC BY
26
8. Malacrida R., Genoni M., Maggioni A.P., et al. A comparison of the early outcome of acute myocardial infarction in women and men. The Third International Study of Infarct Survival Collaborative Group // N Engl J Med 1998; 338(1): 8-14.
9. Hochman J.S., Tamis J.E., Thompson T.D., et al. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes lib Investigators // N Engl J Med 1999; 341(4): 226-32.
10. Vaccarino V., Krumholz H.M., Yarzebski J., et al. Sex differences in 2_year mortality after hospital discharge for myocardial infarction // Ann Intern Med 2001; 134(3): 173-81.
ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И ТОКСИЧНОСТИ ВНОВЬ СИНТЕЗИРОВАННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИПЕРИДИНА
Есетова К.У., Насырова С.Р., Имашова Ш.О., Мухамеджанова Г.С., Айтжанова Г.Б., Амиркулова М.К. Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова
Резюме В данной работе изучена противоаритмическая активность 4-х вновь синтезированных производных пиперидина при хлоридкальциевой и аконитиновой аритмии. Среди исследуемых соединений МАВ-100 при хлоридкальциевой и аконитиновой модели аритмии оказывал стопроцентный антиаритмический эффект. При акотиновой аритмии соединение МАВ-83 обеспечивало противоаритмическую активность в 83,3% случаев при стопроцентной выживаемости животных. Умеренная противоаритмическая активность выявлена у соединении МАВ-97, наименьшая активность отмечена у МАВ-101. Все исследуемые соединения оказались малотоксичными. Ключевые слова: МАВ, аконитин, пиперидин, соединение.
Жацадан синтезделген пиперидин туындыларыньщ аритмияга Карсы белсендЫп мен уыттылыын зерттеу
Есетова ^.Э., Насырова С.Р., Имашова Ш.О., Мухамеджанова Г.С., Айтжанова Г.Б., Амиркулова М.К.
Тушн Осы жумыста жацадан синтезделген 4 пиперидин туындысыныЦ аритмияга Карсы белсендтт хлоридкальцилт жэне аконитиндт аритмия бойынша зерделендк Зерттелген КосылыстардыЦ штде МАВ-100 хлоридкальцилт жэне аконитиндт аритмия моделi кезтде 100% жагдайда аритмияга Карсы эсер керсетп. Акотиндт аритмия кезтде МАВ-83 Косылысы 83,3% жагдайда аритмияга Карсы эсер Камтамасыз етп, жYз пайыз жагдайда жануарлар ^i Калды. МАВ-97 Косылысында аритмияга Карсы белсендтт аз жагдайда аныКталды, МАВ-101 ете аз белсендiлiк байКалды. БарлыК зерттелген КосылыстардыЦ уыттылыГы темен болды. ТYйiндi сездер: МАВ, аконитин, пиперидин, Косылыс.
STUDY OF ANTIARRHYTHMIC ACTIVITY AND TOXICITY OF NEWLY SYNTHESIZED PIPERIDINE DERIVATIVES
Abstract In this work was presented antiarrythmic activity of 4 new synthesized piperidines derivatives at calcium chloride and akonitinoic arrhythmia. MAB-100 among researched compounds at calcium chloride and akonitinoic model of arrhythmia showed 100% of antiarrhythmic activity. At akonitinoic arrhythmia MAB-83 compound showed antiarrhythmic activity in 83% cases at 100% survivor of animals. Moderate antiarrhythmic activity revealed at compound MAB-97, moderate active compound was MAB-101. All researched compounds was low toxic. Key words: MAB, akonitinic, piperidine, compound.
Различные заболевания сердечно-сосудистой системы являются наиболее часто встречающимися патологиями в современной медицине. Вместе с тем известно, что более чем у 90% пациентов, страдающих ишемической болезнью сердца и инфарктом миокарда, возникают опасные для жизни нарушения ритма, могущие привести к фибрилляции и внезапной остановке сердца. Профилактика внезапной остановки сердца -сложная проблема, поскольку
медикаментозное лечение зачастую не дает ожидаемого эффекта.[1,2]. В настоящее время клиника располагает значительным количеством антиаритмических средств. Однако, большинство из них имеет серьезные недостатки, главным из которых является малая терапевтическая широта, а также наличие кардиальных и экстракардиальных побочных явлений (1,3,4). Более того, как было показано в исследованиях CAST I и CAST II, применение высокоэффективных антиаритмических препаратов 1С группы у больных ИБС сопровождается увеличением числа случаев внезапной сердечной смерти [5,6]. Все сказанное свидетельствует о том, что поиск новых антиаритмических средств, эффективных при различных нарушениях сердечного ритма является весьма актуальной задачей[7].
Целью данной работы, в продолжении ведущихся совместных исследований ИХН МОН РК и кафедры фармакологии КазНМУ, было изыскание малотоксичных соединений, проявляющих высокую противоаритмическую активность и обладающих определенными преимуществами перед имеющимися препаратами.
Методы исследования. Скрининговые исследования противоаритмической активности 4-х новых производных пиперидина проведены на двух моделях экспериментальных аритмий желудочкового (хлоридкальциевой) и смешанного (аконитиновой) типов в соответствии с рекомендациями по доклиническому изучению противоаритмических препаратов [8,9].
10% раствор хлорида кальция вводили в бедренную вену крыс в дозе 250 мг/кг, что вызывало аритмию и гибель контрольных животных в 100% случаев. В опытной группе исследуемые соединения вводили внутривенно за 2 минуты до введения кальция хлорида. С таким же методом вводили аконитин в дозах 30-40 мкг/кг, при этом в контрольной группе развивалась аритмия смешанного типа, а выживаемость составляла 14,2 %. Исследуемые соединения вводили профилактический за 1-2
минуты до введения аконитина. Регистрация
электрокардиограммы проводилась во втором стандартном отведении каждые 2-3 минуты.
Анализ противоаритмической активности по показателю ЭД 50 , выживаемости, продолжительности латентного периода, частоте антифибрилляторного эффекта, наличию предупреждающего действия в сравнении с эталонными противоаритмическими препаратами - липокаином и этмозином.
Острая токсичность исследуемых соединений изучалась на белых мышах по общепринятой методике при подкожном ведении и анализировалась по показателю ЛД50. Средние эффективные (ЭД50 и ЛД50) дозы рассчитывали по Литчфилду и Вилкоксону; полученные результаты статически обработаны [8,9].
Результаты и обсуждение. Результаты проведенных исследований при аритмии, вызванной хлористым кальцием показали, что только соединение МАВ-100 оказывало стопроцентный антиаритмический эффект. По
антиаритмическому эффекту это соединение в 1,5 раза превосходило лидокаин и в 3 раза второй препарат сравнения - этмозин (таблица №1). ЭД50 указанного соединения (0,19 мг/кг) более чем в 3 и 4 раза ниже лидокаина и этмозина соответственно.
При хлоридкальциевой аритмии МАВ-97 обеспечивало антиаритмический эффект в 66,6 % случаев, что соответствует показателю лидокаина (Таблица №1) и превышает возможности этмозина (33,3%) при равном показателе выживаемости животных-66,6% (Таблица №1).
При аконитиновой экспериментальной аритмии достаточно высокая активность по всем учитываемым показателям
установлена у соединений МАВ-83 и МАВ-100. Несколько хуже показатели у соединения МАВ-97, хотя и оно имеет преимущества пред препаратами сравнения (Таблица №1). Соединение МАВ-100 и при этом виде аритмии обеспечивало максимальный предупреждающий эффект и выживаемость животных, а по показателю ЭД50, оно в 65 раз активнее лидокаина и 8 раз сильнее этмозина. Вещество МАВ-83 в дозе 1 мг/кг массы тела оказывало предупреждающее действие в 83,3 % при максимальной выживаемости животных. В такой дозе этмозин оказывает предупреждающее действие лишь в 16,6 % при выживаемости 33,5 %; еще ниже результат при этом виде аритмии у лидокаина. ЭД50 соединения МАВ-83 равна 0,32 мг/кг, что в 35 и 4,6 раз лучше лидокаина и этмозина, соответственно.
Показатели острой токсичности соединений и препаратов сравнения при подкожным ведении представлены в таблице № 2 и дают основание заключить, что все активные исследуемые соединения значительно менее токсичны, чем лидокаин и этмозин. Так, ЛД50 соединения МАВ-100 равна 935+35,5 мг/кг, а у лидокаина и этмозина этот показатель равен 248+18,0 и 276+19,0 мг/кг соответственно, т.е. относительная токсичность этого соединения составляет всего 0,25 и 0,29 от токсичности лидокаина и этмозина.
Заключение. Все выше изложенное свидетельствует о преимуществах соединений под шифром МАВ-83 и МАВ-100 над препаратами сравнения лидокаином и этмозином в способности предупреждать экспериментальные
хлоридкальциевую и аконитиновые аритмии и перспективности их углубленного изучения в качестве противоаритмических средств
Таблица 1
Показатели противоаритмической активности исследованных соединений и эталонных препаратов
Шифр Хлоридкальциевая аритмия Аконитиновая аритмия
соединения Доза Продолж. Частота Выживае- Эд50 Доза Преду- Выжива Эд50
препарата Латентно-го анти- мость (мг/кг) препара- преж- Емость (мг/кг)
(мг/кг) периода (мин) фибриллято рного эффекта (%) (%) та (мг/кг) дающ дейтивие (%)
МАВ-83 1,0 0,2 16,6 66,6 0,8 1,0 83,3 100 0,32
МАВ-97 1,0 0,2 66,6 66,6 2,5 1,0 50,0 66,6 2,0
МАВ-100 1,0 - 100 100,0 0,19 1,0 100 100 0,17
МАВ-101 1,0 0,3 16,6 83,3 4,0 1,0 33,3 100 2,5
Лидокаин 1,0 0,05 66,6 66,6 0,61 1,0 37,5 37,5 11,2
Этмозин 1,0 0,01 33,3 66,6 0,85 1,0 16,6 33,5 1,5
Таблица 2
Острая токсичность соединений и эталонных препаратов для белых мышей
№ Шифр соединения и название препарата Подкожное введение Относительная токсичность соединений
ЛД мг/кг 1 2
1. Лидокаин 276,0+19,0 1
2. Этмозин 248,6+18,4 1
3. МАВ-83 1650+35,9 0,17 0,16
4. МАВ-97 1660+35,9 0,16 0,18
5. МАВ-100 935,4+35,5 0,25 0,29
6. МАВ-101 1250+35,9 0,19 0,22
Литература
1. Каверина Н.В. Современные аспекты поиска и доклинического изучения антиаритмических средств.// Кардиология-1986г. -Т.26-№8-С.59-63.
2. Нифонтов Е.М., Шихалиев Д.Р., Богачев М.И. Антиаритмическая эффективность омега-3 ПНЖК у больных стабильной ИБС с желудочковыми нарушениями ритма. Кардиология, 12, 2010. С. 4-9.
3. Голицын С.П., Свириденко Н.Ю., Бакалов С.А. и др. Кардиальные и эндокринные аспекты применения амиодарона в современной практике лечения нарушений ритма сердца. // Министерство Здравоохранения РФ, РАМН, пособие для врачей. М., 2006, -60с.
4. Джанашия П.Х., Шевченко Н.М., Рыжова Т.В. Роль амиодарона в лечении аритмий. //Медицинский научно-практический журнал. -2006. №3, специальный выпуск: -11 с.
5. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1989. -321. - PP. 406-127.
6. The Cardiac Arrhythmia Sypression Trial II (CAST) Investigatiors. N. Engl. J. Med/ 1992. - 327. - 227-33.
7. Бранд Я.Б.., Василев А.В., Валетова В.В. и др. Факторы риска фибрилляции предсердии после операции аортокоронарного шунтирования искусственным кровообращением. // Анестезиология и реаниматология. 2004, -№2. - С.46-52.
8. Каверина Н.В, Бердияев С.Ю., Кищук Е.Н. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. В книге: Научно-методические аспекты биологических исследований новых лекарственных препаратов.- М, 2000, С.209-216.
9. Беленский М.Д. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта, - Ленинград, 1963-151с.
УДК 616.155.193.5
ЗНАЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИНФАРКТА МИОКАРДА
МАКЕЕВА З.И. Городская поликлиника ВОВ, ГККП №7, г. Алматы
В статье отражена роль артериальной гипертензии в развитии острого инфаркта миокарда. Дан анализ структуры летальности и представлены критерии неблагоприятного прогноза острого инфаркта миокарда.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, острый инфаркт миокарда, летальность, креатинфосфокиназа, СОЭ, С-реактивный белок, неблагоприятный прогноз
Миокард инфаркт! патогенезшде артериялык гипертензияныц
мацызы
Макеева З.И.
Жедел миокард инфаркт мен оныц аскынуыныц дамуына артериялык гипертензия мацызды каут-катер факторы болып табылады. ЖМИ кайтыс болтан барлык наукастар, соцгы 3-5 жылда гипертензиялык синдроммен бакыланган. Лабораториялык критерий бойынша ЖМИ болжамы сэтп емес, атап айтсак биохимиялык маркерлерi мен ЭТЖ тeмендеуi тэн.
The role hypertension in pathogenesis myocardial infarction
Makeeva Z.I.
Hypertension is a major risk factor for acute myocardial infarction and its complications. Found that all patients who died of AMI during the last three to five years there has been hypertensive syndrome. Laboratory criteria for poor prognosis of myocardial infarction was a significant increase in biochemical markers of myocardial infarction and no reduction of ESR.
Несмотря на успехи, достигнутые за последние десять лет, лечение АГ и ИМ остается одной из актуальных проблем современной медицины. Артериальная гипертензия (АГ) остается важнейшим фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и инфаркта миокарда (ИМ). Во многих странах сохраняется высокая летальность от инфаркта миокарда [1].
Современные принципы лечения и реабилитации больных ИМ предусматривают лабораторный мониторинг пациентов на всех этапах оказания медицинской помощи [2]. Целью настоящего исследования явилась оценка роли артериальной гипертензии в развитии острого инфаркта миокарда и его осложнений.
Анализ роли АГ в структуре летальности от острого инфаркта миокарда проведен на основании изучения историй болезни умерших больных в ГКЦ и годового отчета ГККП №7 за 2009 год.
Проанализированы следующие параметры: пол и возраст больного, плановое лечение артериальной гипертензии на амбулаторном этапе, длительность госпитализации, место АГ в структуре диагноза (длительность АГ по данным анамнеза, либо второй основной диагноз или как сопутствующее заболевание). Статистическая обработка материала проведена с использованием программы Excel 2000. Полученные результаты описаны абсолютными (n) и относительными (%) величинами; средними значениями и их стандартными отклонениями. Для сравнения относительных показателей применяли односторонний критерий Фишера. Различия считали достоверными при р<0,05.
Все больные, умершие от ОИМ, поступили на госпитализацию по экстренным показаниям.
Установлено, что АГ являлась фоновым заболеванием у большинства больных, госпитализированных и умерших от инфаркта миокарда. На основании сопоставления данных статистических отчетов и результатов анализа историй болезней пациентов было выявлено существенное занижение реальной распространенности АГ в госпитальной практике. Это связано с особенностями статистического учета (у 56,8% больных АГ является вторым основным, неучитываемым диагнозом). Данные патологоанатомического вскрытия умерших больных свидетельствуют о длительном наличии артериальной гипертензии у больных, умерших от ОИМ. Между тем, по данным анамнеза только 5,2% больных наблюдались в поликлинике и получали регулярную плановую гипотензивную терапию. Это свидетельствует об отсутствии преемственности между ГКЦ и поликлиниками в оказании больным кардиологической помощи.
Нами проведено обследование 45 (25 мужчин и 20 женщин) больных ИМ в возрасте от 28 до 52 лет, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии Городского Кардиологического Центра. Расширенный общеклинический анализ крови приводили на гематологическом анализаторе Sysmex, а биохимические показатели исследовали на биохимическом анализаторе Cobas Intergra Plus. Нами были составлены технологические карты лабораторного обследования больных с ИМ с учетом терапии и наличия осложнений.
Проведенные исследования показали, что повышенный лейкоцитоз (выше 15,0-10э/л); отсутствие снижения СОЭ после шести дней лечения; нейтрофилез с выраженным сдвигом влево; устойчиво повышенный уровень СРБ и фибриногена;
