Синтез замещенных 5-амино-3-арил-4-метоксикарбонилизоксазолов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Л И Т Е Р Л Т У И Л

!. А. с, 588580 СССР, Н 0? М 4/32. Способ ит>то&г!ашя шгпншон шссъг о кис но-никелевого ллектрода щелочного аккумулятора,

2. Пат, 2177447 Российская Федерация, ШЖ' С 01 (I 53/04, Способ получений гнлроксила никеля (II).

3. Пат, 2!91 160 Российская Фслсрацияи ШШ? С 01 О 53/04. Способ получения гилрокенда никеля Ш}-

4. Джти Нополережкпи ВЛ>М Тогшмодскнй Ф-Ф* Иршшвдетво электрических аккумуляторов, 3-е тдшшс иереравошшое и доп, Мл Высшая шшм- 1977. 381 с.

5. 1штв С\И„ Горбунов Волынский В,В. Метнул. научи, сборп. ^Автоматизация н у прешло* же в ш-шшн> н ирн&ороетрее1шт>, Саратов; 1Ьл-но СГТУ, 2002. (7. 60-63.

л. 22640СЛ Г^оссм некая Фелсршмя, МП К"7 Н 01 М

4'32, Н01МШ/30. Способ получения гилрага закиси никеля л:т анашой массы ннкель-к$ммиевого аккумулятора.

7. 1*0ра$1ю\- АЛ\, Уо1утку 1Л7 // 16,п

(Шегштвгщ! Сог^гснк ыХЬезшса! аж! Ргоееян Е^пеенгщ нСЖ£Д», РгаЬа. 2004, Р.М52,

К. Ксйге Р» Оире елешю рН гшрии и практика. Л,: Химий.

I %К„ 40« с.

!

Л Л

* -4 (14

... » ® *

......

41 Л,... ^ Ж *

шмонов

ВДОШЫХ 5^АМИНО-3-ЛРИЛ-4-

* * * * 'Ж'''!

2Г

4 -л "А»' 1

вторичными тшшши & я присутствии триипилтшна $ условиях

лельпого сиптет получена комбинаторная библиотека жмещеннмх 5-амшш> метоксикар(ют4лток.симхинк Иокаттк что в ДМ ФА в присутствии поташа : ция протекает менее одиотачно и, в случае первичных тштм, сопровождается обрамь нанием

Замещенные нюксазолы иршиекают при стальное внимание исследователей в свяли с поиском новых биологически активных

гионторы сег

•4 ЙЛ»1

ф, В ряду и зо кс а зол о в бы;

е сое;*

сосудистых и почечных Шюлевашт

тип-91 ин-

спекгшшость ра?

"'а <

новым соединениям * объекте для биологического

ения могут послужить основой ¡и: петых Фаомакологнческих препапатзг

ira эт! . созда-

ниях па бинатог

сдельного синтеза бы

зоксазолов

¿я а получена лая из 20? новых 5-амино-3-арпл-4-метоксикарбонил-схема

РЕЗУЛЬТАТОВ

работали эф ;шаторных оно-новых 5-амино-3-ари;ь4

каибамоил1-поксазолов. Ключевые интермедиать

:али по метолу, от

ЗУЧ

юму ранее д;

.....

мстокеикапооии

ли используя в качестве исход-агентов 3- или 4~гадогензамещенные бен

:шгьдегнды 1а-в

'С

Схема 2. Синтез

1ш:11поксаюл0в Scheme 2, Synthesis. of 5-zmim-J-myl*4-nmihoxyc

о

.. Vm .

............^

гн-

COjCMJ.

1

.....

О

* OUCOjCH^-.

CH.OH Сн^СШ

'И*

f"^ с

I <

Л

ы~0

'ysr-0

mi rei ЗчфилЧ-мс^о&сш&роо изоксазолсш ■sis of З-агуМ-теШо&уег isoxa^oles

первом этапе взаимодействием альде-с гидрохлоридом гидроксидамина в метаноле были получены оке и мы 2я-в с выходом 4. Действием А-хлорсукцинимида и сухого водорода в ДМФА оксимы 2а-в были превращены в хдорироизводиме Занв с выходом 86-шдние реакцией с ди этил мал онатом в !етаволе в присутствии мети дата на-грия оыли гладко конвертированы в метиловые

3-армл-5-оксо-4%5-дигидроизоксазол-4-оновой кислоты 4а~в (выход 86-95%). Взаимодействие соединений 4а-в с РОСЬ в присутсг-вин тризтиламина в кипящей! толуоле привело к получению соответствующих 5-хлорзамещенных изоксазолов с выходом 52-64%,

Соединения представляют из себя

удобные синтетические ш-ггермедиаты для последующих превращений. Обладая тремя функциональными группировками, пригодными для введения различных замееттелен, эти реагенты могу!4 быть использованы для синтеза широкого ряда разнообразных замещенных изоксазолов,

В настоящей работе взаимодействием 5-хлормзоксазодов 5а-в с первичными 6/7-76/ и вторичными 6/77-91} аминами (рис. 1 и 2) в уело-

\7

■

у" У s if '

i'^vifW,-.

Д, . чъ

у" i > f

к o,

М« Н ^

>v <\

\ гл

.....u* >

^ .....-j

I.

f А.

4/Jх-О

ъ+Ч >

It,.;!«- А/'М *><■>'■:

н Н Г—% а

ч.__'-¿..¿.f

к

.9-1**..

^ ni-f $r «о«.

Ч s ,М.,

у.<) Й: ^ S С9ь( Йг «и

i? ft

; • -v-i- ^

Sg^.Sify ^ t-o-i. ¡й. >54

^ »и i-

^ ^^ & -4 О

4

0

r

с

••Ч-' ^

ч

Ч1'

o-v

,o

I; i

v.,

l! ^ О

а »и

if -V--

■

f-s

A >

-■A-v

V

7 E./^.vj

fi^cs

flY-OC^j

•».Г

Ш1}

с м..

i) & с**., ц l »ftX. №

зче f^iWj.

0 1 > ft-CM

л- t

-V

Рис. I. Первичные шши 6f! Primary amines 6}! -76^ tiseJ in this work

н

/

^ц У

'К

R

<2-WF

N.

Рис, 2, Вторичные амины 6 {711} Secondary ammes 6{?7«91) и^Ы in this work

Таблица.

Примеры синтезированных 5-зжлш-З-арил-4-ме-токеи&арбшшлизоксазолов 7 The examples of the 5-amino-3-j^yM-niethoxy-сшгЬшуИтхта\е$ 7 synthesized

выяснено, *гго наилучшие результаты достигаются при проведении реакции между хлоризоксаж>ламн 5а~в и аминами 6/7-9// в ! ,4-диокеана в присутствии зриэталамина при 70 °С Выход конечных продуктов при этом может достигать 90-95%. В зависимости от агрегатного состояния целевого продукта, его очистку производят либо путем перекристаллизации из подходящей системы растворителей, либо путем флэш-хроматографии на силикагелс. Примеры некото-

рых финальных соединений 7 представлены таблице.

При проведении указанного в среде ДМФА в присутствии К2СО% оС блюдается более низкий выход целевых ний 7 (8-65%) вследствие образования по продуктов. Так, при реакции 5-хл< л 5&-в с первичными аминами 6(1-76} о соединения 8 (схема 3). Выход сое дине строение которых было подтверждено п щи ПМР- и мае с-спектрального анализа, ет в некоторых случаях 69%.

Pé" * Р. Й* «

{гц & « а. я*« f^ * О. Я* *

(Щ Я* * О Я'1' »

(Mf

Схема 3. Реакции $~хжцптжтожт 56,в с первичными аминами

Scheme Reaction of 5-сМошох^гоШ 56,в with primary

a m mes

В ходе экспериментов было выяснено, что природа амина оказывает определенное влияние на скорость и полноту протекания указанной реакции, В общем случае алифатические амины наиболее эффективно участвуют в этой реакции, позволяя получать более высокие выходы цел е-вых соединений. Менее муклеофильные ароматические и г етероаромат! i чес кие амины реагируют несколько медленнее. Это обстоятельство следует учитывать при планировании синтеза больших рядов соединений общей структуры 7 в условиях проведения параллельных реакций.

В качестве вывода следует отметить, что в ходе настоящей работы был разработан эффективный метод синтеза новых, ранее не описанных в литературе производных 5-амино-3~арил-4-кар-бамоилизоксазола. Полученные соединения являются перспективными объектами исследований при поиске новых биологически активных веществ,

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика получений оксидов 2а-в*

К раствору 0,5 моль альдегида 1ача в 600 мл метанола добавляют 62,6 г (0,9 моль) солянокислого гидроксидамина, растворенного в минимальном количестве воды. Реакционную массу кипятят при перемешивании в течение 3-4 ч, кон-тролируя полноту конверсии исходного альдегида при помощи ТСХ, По окончании реакции растворитель отгоняют в вакууме, а к полученному остатку при перемешивании добавляют воду (2

1Я И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

том 50 вып.

мл). Образовавшийся осадок фильтруют, промывают последовательно водой п гекеаном, а затем высушивают, получая соошетствугощин целевой оке им Оксим З-хлорбензальдегида За: выход 89%, т. пл. 66-68 оксим 4-хлорбензальдегида 36: выход 92%, т.пл, 108-110 °С; оксим 4-фтор-бемзадьдегида Зв: выход 90%, т* ij/l 88-90 Общая методика получений имидоилхлоридов

За-в*

К раствору 0,20 моль окснма 2:ьв в 150 мл ДМФА добавляют 5,0 г (0,037 моль) Л^хлор-сукшшимнда при комнатной температуре. В реакционную массу пропускают сухой хлористый во-до род до тех пор, пока температура реакционной массы не поднимется до 35 °С Затем в течение получаса порциями добавляют дополнительно 21,9 г (0,164 моль) Аг-хлорсукцишшида, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 35-45 °С Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, выливают о 500-600 мл смеси льда с водой. Выпавший осадок отфильтро-вывают, промывают последовательно водой и текстом, а затем высушивают на воздухе, получая целевой имидоилхлорид За-в, Соединение За: выход 79%, тл'ш. 68-70 °С; соединение 36; выход 94%, тлит 87-88 ЙС; соединение Зв: выход 86%, тлит 72-74 °С Общая методика получения замещенных изо-

ксазш1~5(4/0~оиов 4ш-в*

К раствору 2,8 г (0,12 моль) металлического натрия в 100 мл абсолютного метанола добавляют раствор 8,0 г (0,06 моль) ди метил малой ата в 80 мл абсолютного метанола, К реакционной смеси постепенно добавляют раствор 0,06 моль имидоил-хлорида За-в в 100 мл абсолютного метанола, поддерживая температуру реакционной массы в диапазоне 0-5 По окончании добавления За-в охлаждение убирают и температуру реакционной массы поднимают до комнатной. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха при 20-25 °С Остаток суспендируют в воде и доводят рН до 1 явлением соляной кислоты. Образовавшимся осадок отфильтровывают, промывают водой, эфиром и высушивают в вакууме, получая соответствующий целевой изоксазол-5(4//)-он 4ачв. Соединение 4а: выход 69%, тлл, 191-194 °С; соединение 46; выход 83%, тлит 219-222 °С; соединение 4в: выход 59%, т. пл. 190-192

Общая методика получения замеидашых 4-ме-гокеика1рбонил-5-жлорнтоксазолов 5ш-в.

К суспензии 0,426 моль итоксазола 4а-в в 40 мл толуола при перемешивании добавляют 20 мл (0,2.13 моль) POClv Реакционную массу охлаждают до 0 %1 и прикапывают 4,3 г (0,426 моль) триэтиламнна. Затем реакционную массу нагрева-

ют при перемешивании до 100-110 ÖC и выдерживают при этой температуре и течение 2-2,5 ч, контролируя при помощи ТСХ, Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают при интенсивном перемешивании в дробленый лёд и нейтрализуют до рИ 7 водным 10%-ным раствором NaOH, Продукт экстрагируют бензолом (3x150 мл), объединенный экстракт промывают разбавленным раствором HCl, затем водным раствором NaHCXX Полученный бензольный раствор пропускают через хроматографическую колонку (силикагель-алюмогель 1:1); остаток вещества с колонки смывают небольшим количеством хлороформа. Растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку приливают при перемешивании небольшое количество холодного гексана. Образовав-шиися осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе, получая соответствующий целевой 5-хлориэоксазол 5а-в. Соединение 5а; выход 59%, тли. 80-82 °С; соединение 56; выход 64%, тлл, 79-81 °С; соединение 5в: выход 52%, т. пл. 73-75 °С Общая методика получения 5~амино~3~а рыя~4~ мпокешеарбонил-шокеазолов 1{1**207}>

К раствору 1,47 ммоль хлорида 5а-в в 4 мл дноксана добавляют 1,62 ммоль тризтиламина и 1,62 ммоль амина 6/7-9//, Реакционную массу нагревают до 70 "С при интенсивном перемешивании, выдерживают при этой температуре в течение 2-3 ч, после чего охлаждают и выливают в воду (10 мл). Продукт, выпавший в виде осадка, фильтруют, затем промывают водой и гексаном. При необходимости продукт перекристалл нзовы-вают из гексана> смеси re кс а н-бен зол или а пето-нитрила. Продукты, выпавшие в виде масла, экстрагируют днхлорметаном, а затем очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - дихлорметаи). Объединенные фракции, содержащие целевой продукт, упаривают в вакууме, остаток растирают с холодным днэтило-вым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе, В результате получают целевые 5-амшю~Зчфш*-4-метокеикар-бошишзокеазолы 7{1-207}- с выходом 21-95%.

Спектральные данные для репрезентатив-ных соединении:

Метил 5-(2-.чорфолии-4-илэтиламнно)-3-(4-фторфснил)изоксазол-4-карбоксилат 7/7/: выход 75%; спектр ЯМР 'Н (ДМСО-</А), Ö, ад (J, Гц): 7,77 (уш. i, J - 5,3 Гц, 1Н, NM); 7,62 (дд, J = 5,4 Гц, 8,4 Гц, 2Н), 7,23 (т, J = 8,6 Гц, 2Н), 3,64 (с, 311); 3,58 (т. J = 4,5 Гц, 4И); 3,51 (кв. J = 5,4 Гц, 2Н); 2,58 (т, J.......5,4 Гц, 2Н); 2,44 (т, J = 4,5 Гц, 4Н).

Метил 5-|(пнрилии-2~илметил)-амино)-3-(4-фторфенил)изоксаюл-4-кар<к»ксилат 7/2/: выход 82%; спектр ЯМР II (ДМССМД й, мд {J,

Гц): S,52-8,64 (м, 2Н), 7,81 (т, J = 7,6 Гц , 1Н); 7,62 „ J = 5,4 Гц, 8,4 Гц , 211), 7,25-7,34 (м, ЗН м), 5,3 Гц, 2f I). 3.66 (с, ЗН). Метил 5- (2,4 - ж ч t т оке 11 фе и и. I а м ни о )-3 -

), 7,23 (т. J = 8,6 Гц, 2Н), , J - 8,8, 2 Ш), 3,89 (t\ ЗН), 3,79 (с, ЗИ), 3,69 (с, ЗН).

Метил 5-етор-(}утилтмтт-3-(4-%лорф^ 11ил)и1ок€азол-ф-1сарбо^силат 1(4}: выход 91%;

Н (ДМСО-ч/Д мд {J, Гн): 7 >6! (д. J и J - 8,1 Гц, 2И), 7,49 (х|, J =

7,8 Гц, 1Н), 3,78-3,85 (м, Ш). 3,62 (с, ЗН), 1,62-2Н), 1,25 (д, «/= 6,6 Гц, ЗН), 0,91 (т. J = 7,3

в / в

/ 5 4

1 . Гц, ЗН).

Мег ил 5-|(1-згилг1ирнлш1-2-и;1мст11л) ами1111о|-3-(4-хлорфе1111л)июксазоЛ"-4-1сарбокеи-

лат 7/5/: выход 76%; спектр ЯМР 'Н {ДМССЫ^

т.,./ - 5,8 t"и, III), 7,62 (д, J - 8, ), 7,52 (д,./ - 8,1 Гц, 2Н), 3,64 (■ 3,44 (м, 2Н), 3,08-3,13 (м, ) ИТ 2,К2-2

2,73 (м, III), 2,21-2.28 (м. 2Н), 1,72-1,76 (: 1,04 (т, J = 7,3 Гц, ЗН).

Мстил 5-(1-бс111нл111111срнл1ш-4-11лами-11о)-3-(4-хлорфснил)1иокса1о:1-4-кар6окс11лат 7/6/: вы-ход 90%; спектр ЯМР 'И (ДМСсМД мд (Л Гц): 7,60 (д, J == 8,6 Гц, 2Н), 7,52-7,59 ЗН), 3,65-3,7) (м, 111), 3,62 (с, ЗН), 3 (д, J = 5,7 Гц, 211), 2,09-2.! 5

М етил 5-1 (фураи-2-нл м сгил)ам и но |-3-(4-хлорфсни.Ои юкса нк1-4-карбоксила1 7/7/; выход 90%; спектр ЯМР 'П (ДМСО-</л), мд (i, Гц): Я,37 (т, J= 6,4 Гц, ill. NH), 7,57-7,49 (м, 5Н), 6,41™ 6,47 (м, 2Н), 4,58 (д, J ~ 6.4 Гц, 2Н), 3,66 (с, ЗН).

Метил 5-(3,4,5-1рнмсгокснфснилам1111о)-3-(4-\лг)рфс11нл)нтксат1-4-карСоксилат 1(8/: выход 67%; спектр ЯМР II (ДМСО-г/Д 6, мд (J, Гц): 9,51 (с. ПГ NH), 7,66 (уш, с, ИМ, 7,60-7,50 (м, ЗН), 6,85 (с, 211), 3,81 (с, 6Н), 3,72 (с, ЗН). 3,68 (с.

I 5-морфол нп-4-нл-3-(4-хлорфс-нил)-11Шкса$ол-4-карбокснлаг 7/9/: выход 89%;

выход 67%; спектр ЯМР 41 (ДМСО-;/Д 6, мд (J, Гц): 7.55-7.47 (м, 4Н), 3,73 (т,./= 4/5 Гц, 4Н), 3,64 (т, J 4,5 Гц , 4Н), 3,52 (е, ЗН).

Метил 5 - [ (3,4 -ли м е I n:i ф t н и: I) м с г н л а м и -и« | - 4 - х л о р фе и и л) и m кс a шл-4- ка р Go к с и л а г 1(10}: выход 69%; спектр ЯМР II (ДМСО-</й), б, мд (X Гц): 7,58 (д,./ - 8,6 Гц, 211), 7,53 (д. J = 8,6 Гц, 2Н), 7,15 (д, J = 7,9 Гц, 1Н), 7,09 (д, J 1,9 Гц, III), 7,01 (да, J = 7,9 Гц, J = 1,9 Гц. 1Н), 3,48 (с, ЗН),3,!2{с, ЗН), 2,21 (с,

Мигил 5-{4-(2-метоксифенил)пипераэин

мд {./, Гц): 7,53 {с, 4Н), 7,02-6,88 (м, 4Н), 3,81 (с, ЗН), 3,78 (т,./ = 4,4 Гц, 411), 3,54 (с, ЗН), 3,11 (т, J - 4,4 Гц, 411).

5-(4-Пирилии-2-ил-г1иперазин-1-ил)-3-(4-хлорфенил)шоксаюл-4-карбоксилат 1(12}: выход 91%; выход 76%; спектр ЯМР 'Н (ДМСОч/в), 5, мд (Л Гц): 8,15 (да, 3 = 5,1, J = 1,9 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7.53 (с, 4Н), 6,89 (д, 3 - 8,5 Гц. 6.69 (дд,,/ = 6.9, = 7 Гц, Ш), 3,75-3,81 (м, 4 3,68-3,71 (м, 4Н), 3,55 (с, ЗН).

Общая методика получения бис-(4-ме-то кс и 1ч а рбон и л~3~а рил-то кеаюл-5- ил)-а р ил

ами/нов 8/27-27/.

К раствору 1,84 ммоль хлорида 56,в е ДМФА добавляют 2,21 ммоль безводного Кд 0,95 ммоль соответствующего первичною амина

Реакционную массу выдержп-42 в течение 3-5 часов, охлаждают до комнатной температуры, выливают на воду, Продукт фильтруют, промывают водой и гекса-

и

>л, ацетонмтрпла млн 1-пооктана.-метокснкарбонил-З-арил :юл~5^1л)~арнламшш с выходом 20-69%,

троение последних было подтверждено данными

для соединении

Я * "М hjt* — * 11 *

8/2//: ЖХМС (Н"'): 583; 8/22/: (II"'): 633; $¡23!: ЖХМС (ГГ): 566; 8/24/: Ж: (Н"1): 560; 8/25/: ЖХМС (1Г1): 566; 8(26} ЖХМС (Н"у. 600; 8/27/: ЖХМС(1Г'): 625.

Я И Т Е Р А 'Г У

N 6

7

9.

I «t, И,

12.

13.

Stein P.D. et а{. j. Med. Chcm №5. Vol. 38, P. 1344. Murugesan N. et at j. Met!. Chcm. 2000. Vol. 43, P. 311] 3117.

Wu C. et at. I Med. Chcm. 1999, Vol. 42. P. 4485-4499. Muruiiesan N. ct al. X McJ. СЬгш. 1«. Vol. 4!. P. 51Ш

5218.

1 .¡и C. ct a!, i. Med. Cltcm. I'm, Vol. 41, P. 3261-3275. Rkchtrs 1!. ct al, J. Med. Chem. 1996. Vol. 39, P, 2123

Wmn X|. et й!. J. Med. Chcm. I m. Vol. 39. i'. 1039 Muru«;csan IS, ct al, Bioorg, Med. Chcm. Leu Vol 12. P. 5! 7-520. Nicklaws M.C. ct al. J. Med. Chcm.

Ian T, et al. J. Med. Chcm. 1995. Vol. 38. P Stein P.D. et a!, j. Med. Nantcrmct P.G. ct al. Vol, 12. P. 319-323. Micctich R.G Chin C.G, Can. J. P. 1371-1376.

37. P. 329-331.

^ Med. Che«!, Left. 2002.