Комбинаторный Синтез 3-замещенных 5-амино-изоксазоло-4-карбоксамидов Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.057-7/.8

С.Б. Алябьев, Д.В. Кравченко, М.В. Дорогов, А.В. Иващенко

КОМБИНАТОРНЫЙ СИНТЕЗ З-ЗАМЕЩЕННЫХ 5-АМИНО-ИЗОКСАЗОЛО-4-

КАРБОКСАМИДОВ

(Институт проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического университета им.

К.Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия) E-mail: [email protected] Взаимодействием 3-арил-4-метоксикарбонил-5-хлоризоксазолов с вторичными аминами в 1,4-диоксане в присутствии триэтиламина в условиях параллельного синтеза с последующим щелочным гидролизом и образованием амидной связи получена комбинаторная библиотека новых замещенных 5-амино-3-арил-изоксазоло-4-карбоксамидов. Показано, что в условиях жидкофазного параллельного синтеза эти реакции протекают с хорошими выходами и минимальным количеством побочных продуктов. Структуры всех финальных соединений были установлены при помощи данных 1H ЯМР спектроскопии.

Последнее десятилетие ознаменовалось стремительным развитием передовых технологий комбинаторного синтеза и биологического скрининга. Опубликовано множество множество научных статей, посвященных разработке новых методов комбинаторного синтеза различных гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью. В частности, замещенные изоксазолы привлекают пристальное внимание исследователей в связи с поиском новых физиологически активных соединений для фармацевтической индустрии. Например, в ряду замещенных 5-амино-3-алкил-изоксазолов были обнаружены потенциальные лекарственные соединения для терапии сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [1-8], ингибиторы вируса иммунодефицита человека [9], ингибиторы серо-тониновых рецепторов как потенциальные анти-мигреневые препараты [10]. Замещенные 5-амино-3-арил-изоксазолы были описаны в качестве ингибиторов эндотелиновых рецепторов, являющихся потенциальными сердечно-сосудистыми лекарствами [11], а также потенциальных антитромбо-тических агентов [12]. Приведенные примеры наглядно демонстрируют перспективность разработки синтетических подходов к новым соединениям указанных типов. В качестве объектов для биологического скрининга эти соединения могут послужить основой для создания новых фармакологических препаратов.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

В настоящей работе мы разработали эффективный комбинаторный подход к синтезу библиотек новых 5-амино-3-арил-изоксазоло-4-кар-боксамидов. Исходные реагенты, метиловые эфи-ры 3-арил-5-оксо-4,5-дигидроизоксазол-4-карбо-новой кислоты 1а-ж (схема 1), были получены с использованием описанной ранее методики [13].

Эти соединения вводили в реакцию с Р0С13 в присутствии триэтиламина в кипящем толуоле, что приводило к формированию соответствующих 5-хлорзамещенных изоксазолов 2а-ж, которые были получены с выходом 52-81 %. Обладая тремя функциональными группировками, синтезированные хлориды представляют из себя удобные синтетические интермедиаты, которые могут быть с успехом использованы для последующих превращений с целью получения широкого ряда разнообразных замещенных изоксазолов.

В настоящей работе взаимодействием 5-хлоризоксазолов 2а-ж с репрезентативными циклическими вторичными аминами 3а-г (схема 1) в условиях параллельного синтеза нами была получена комбинаторная библиотека неописанных ранее 5 -амино-3 -арил-4-метоксикарбонилизоксазо-лов 4(1-28).

O 1а-ж:

R,=R2=H R,=2-F; R2=H R,=3-F; R2=H г: R'=4-F; R2=H д: R'=4-CF3; R2=H е: R'=4-Ci; R2=H ж: R'=3-Ci; R2=H

O 2а-ж

N H 36

диоксан/^Е^д 45-50 oC, 2-3 ч 53-95%

O

N H 3в

Схема 1. Синтез 5-амино-3-арил-4-метоксикар-бонилизоксазолов 4{1-28}.

Scheme 1. Synthesis of 5-amino-3-aryl-4-methoxycar-bonylisoxazoles 4{1-28}.

В ходе эксперимента было установлено, что наилучшие результаты достигаются при проведении реакции между 5-хлоризоксазолами 2а-ж и аминами 3а-г в среде 1,4-диоксана в присутствии триэтиламина при 45-50 °С в течение 2-3 ч. При этом выход конечных продуктов может достигать 53-95 %, в зависимости от природы используемого амина и исходного 5-хлоризоксазола.

N H

N H

3а

3г

Полученные 5-амино-3-арил-4-метоксикарбонил-изоксазолы 4{1-28} очищали путем перекристаллизации из подходящей системы растворителей, либо путем флэш-хроматографии на силикагеле.

При проведении указанного превращения в среде ДМФА в присутствии К2СО3 обычно наблюдается более низкий выход целевых изоксазо-лов 4{1-28} (8-65 %) вследствие образования побочных продуктов. Также было установлено, что реакция 2а-ж с первичными аминами приводит к образованию соответствующих димерных продуктов, выход которых в некоторых случаях достигал 70 %. В частности, в ходе экспериментов было выяснено, что природа амина оказывает определенное влияние на скорость и полноту протекания указанной реакции. В общем случае алифатические амины наиболее эффективно участвуют в этой реакции, позволяя получать более высокие выходы целевых соединений. Менее нуклеофиль-ные ароматические и гетероароматические амины реагируют сравнительно медленнее. Использование в реакции вторичных аминов препятствует образованию димерных продуктов. Эти обстоятельства следует учитывать при планировании синтеза больших рядов соединений, принадлежащих общей структуре библиотеки 4, в условиях проведения жидкофазных параллельных реакций.

Синтезированные 5 -амино-3 -арил-4-ме-токсикарбонилизоксазолы 4{1-28} использовались нами для получения большой комбинаторной серии финальных 5-амино-3-арил-изоксазоло-4-карбоксамидов 9{1-532} в соответствии со схемой 2.

70-75 oC, 4-8 ч N^o' 4{1-28} R4 88-95% 5{1-28} R4

R^=><R2

ч л

R3

O

N

толуол/Ы(Е^д 100-110 oC, 2-2,5 ч 65-90%

R5R6NH 8{1-76} I 45-50 oC, 2-3 ч

6{1-28} R4

диоксан/N(Et)g

55-92%

ТГФ 25 oC, 2-3 ч 65-79%

5{1-28} с хорошим выходом (88-95 %). Использование водного LiOH приводит к декарбоксилиро-ванию изоксазолов 4{1-28} и формированию продуктов 7 {1-28}

По аналогии с описанной выше синтетической методикой, приведенной на схеме 1, полученные кислоты 5{1-28} были превращены в 4-карбоксамиды 9{1-532}, используя последовательные реакции с РОС13 и затем с аминами 8{1-76} (рис. 1) в среде диэтиламина.

8{61} n=0 8{62} n = 1

3-Cl, R" = 3-CH3, R

Cl 873}

O

O-CHn 8{74} n=1 8{75} n=2

7{1-28} R4 9{1-532} R4

Схема 2. Синтез фенилизоксазол-5-аминов 7{1-28} и 5-амино-

3-фенилизоксазол-4-карбоксамидов 9 {1-532}. Scheme 2. Synthesis of 3-phenylisoxazole-5-amines 7{1-28} and 5 -amino-3-phenylisoxazole-4-carboxyamides 9 {1-532}.

Изоксазолы 4{1-28} подвергались щелочному гидролизу в среде водного раствора EtOH/KOH при 70-75 °С. Реакция протекает в сравнительно мягких условиях в течение 4-8 часов, давая на выходе соответствующие кислоты

Рис. 1. Первичные амины 6{1-76}, использованные в настоящей работе.

Fig. 1. Primary amines 6{1-76} used in this work.

Выход финальных продуктов составил 5592%. Репрезентативные примеры соединений, принадлежащих комбинаторной библиотеке 9{1-532} представлены на рисунке 2. Структуры всех синтезированных в работе соединений были подтверждены при помощи данных 1H ЯМР спектроскопии.

В качестве вывода следует отметить, что в ходе настоящей работы был разработан эффективный метод жидкофазного комбинаторного синтеза новых, ранее не описанных в научной литературе, производных 5-амино-3-арил-4-кар-бамоилизоксазола. Полученные соединения являются перспективными объектами исследований с целью поиска новых биологически активных веществ.

R

Cl

R

R

N

LiOH/HO

R

R

R

Рис. 2. Примеры соединений из комбинаторной библиотеки 9(1-532}.

Fig. 2. Compound examples from combinatorial library 9(1-532}.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Общая методика получения замещенных 4-метоксикарбонил-5-хлоризоксазолов 2а-

ж. К суспензии 0,426 моль изоксазола 1а-ж в 40 мл толуола при перемешивании добавляют 20 мл (0,213 моль) POCl3. Реакционную массу охлаждают до 0 °С и прикапывают 4,3 г (0,426 моль) три-этиламина. Затем реакционную массу нагревают при перемешивании до 100-110 °С и выдерживают при этой температуре в течение 2-2,5 ч, контролируя при помощи ТСХ. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают при интенсивном перемешивании в дробленый лёд и нейтрализуют до рН 7 водным 10 %-ным раствором NaOH. Продукт экстрагируют бензолом (3x150 мл), объединенный экстракт промывают разбавленным раствором HCl, затем водным раствором NaHCO3. Полученный бензольный раствор пропускают через хроматографическую колонку (силикагель-алюмогель 1:1); остаток вещества с колонки смывают небольшим количеством хлороформа. Растворитель отгоняют в вакууме, а к остатку приливают при перемешивании небольшое количество холодного гексана. Образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе, получая соответствующий целевой 5-хлоризоксазол 2а-ж. Соединение 2е: выход 64 %, т.пл. 79-81 °С; соединение 2г: выход 52%, т.пл. 7375 °С; соединение 2ж: выход 59 %, т.пл. 80-82 °С.

Общая методика получения 5-амино-З-арил-4-метоксикарбонил-изоксазолов 4(1 -28}. К раствору 0,15 моль хлорида 2а-ж в 150 мл диок-сана добавляют 0,16 моль триэтиламина и 0,16

моль амина 3а-г. Реакционную массу нагревают до 45-50 °С при интенсивном перемешивании, выдерживают при этой температуре в течение 2-3 ч, после чего охлаждают и выливают в воду. Продукт, выпавший в виде осадка, фильтруют, затем промывают водой и гексаном. При необходимости продукт перекристаллизовывают из гексана, смеси гексан-бензол или ацетонитрила. Продукты, выпавшие в виде масла, экстрагируют дихлорме-таном, а затем очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (элюент - дихлор-метан). Объединенные фракции, содержащие целевой продукт, упаривают в вакууме, остаток растирают с холодным диэтиловым эфиром, образовавшийся осадок отфильтровывают и высушивают на воздухе. В результате получают целевые 5-амино-3-арил-4-метоксикарбонилизоксазолы 4(1-28} с выходом 53-95 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

Метил 5-азепан-1-ил-3-(4-хлорфенил)-изоксазол-4-карбоксилат 4(1}: т.пл.: 47-49 °С; выход 67 %; спектр ЯМР 1Н (ДмСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,51 (д, / = 8,0 Гц, 2Н), 7,46 (д, / = 8,1 Гц, 2Н), 3,71-3,61 (м, 4Н), 3,52 (с, 3Н), 1,81-1,70 (м, 4Н).

Метил 3-(2-фторфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4(2}: т.пл.: 92-95 °С; выход 88 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,58-7,47 (м, 1Н), 7,44-7,36 (м, 1Н), 7,307,19 (м, 2Н), 3,80-3,66 (м, 8Н), 3,47 (с, 3Н).

Метил 3-(4-хлорфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4(3}: т.пл.: 101-103 °С; выход 89 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,55-7,50 (м, 4Н), 3,78-3,70 (м, 4Н), 3,723,63 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н).

Метил 3-(4-хлорфенил)-5-пиперидин-1-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4(4}: т.пл.: 66-67 °С; выход 90 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,53-7,47 (м, 4Н), 3,61-3,53 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н), 1,68-1,59 (м, 6Н).

Метил 3-(4-фторфенил)-5-пиперидин-1-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4(5}: т.пл.: 73-75 °С; выход 94 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,50 (дд, / = 5,8 Гц, / = 2,7 Гц, 2Н), 7,27 (т, / = 8,4 Гц, 2Н), 3,65-3,54 (м, 4Н), 3,52 (с, 3Н), 1,711,59 (м, 6Н).

Метил 3-(3-хлорфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4(6}: т.пл.: 86-88 °С; выход 96 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,59-7,44 (м, 4Н), 3,75-3,67 (м, 4Н), 3,673,59 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н).

Метил 5-морфолин-4-ил-3-фенилизокса-зол-4-карбоксилат 4(7}: т.пл.: 56-57 °С; выход 68 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-а6), 5, мд (/, Гц): 7,51-

F

7,39 (м, 5Н), 3,80-3,70 (м, 4Н), 3,69-3,60 (м, 4Н), 3,51 (с, 3Н).

Метил 3-(3-фторфенил)-5-пирролидин-1-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4{8}: т.пл.: 65-67 °С; выход 86 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-й6), 5, мд (3, Гц): 7,53-7,43 (м, 1Н), 7,34-7,24 (м, 3Н), 3,663,58 (м, 4Н), 3,55 (с, 3Н), 2,04-1,93 (м, 4Н).

Метил 3-(3-фторфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксилат 4{9}: т.пл.: 67-69 °С; выход 75 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-й6), 5, мд (3, Гц): 7,55-7,45 (м, 1Н), 7,35-7,25 (м, 3Н), 3,803,71 (м, 4Н), 3,70-3,63 (м, 4Н), 3,54 (с, 3Н).

Общая методика получения 3-фенил-изоксазол-5-аминов 7{1-28}. 0.01 моль эфира 4{1-28} растворяют в 10 мл ТГФ, добавляют при комнатной температуре 0,011 моль гидроксида лития, растворенного в 2,5 мл воды. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 2-3 ч. Реакционную массу подкисляют соляной кислотой и концентрируют под пониженным давлением, выпавший продукт отфильтровывают. Финальные продукты получают с выходом 65-79%.

1- [3-(4-Фторфенил)изоксазол-5-ил] пиперидин 7{1}: т.пл.: 78-80 °С; выход 93 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСОд), 5, мд (3, Гц): 7,81 (дд, 3 = 5,2 Не, 3 = 2,5 Не, 2Н), 7,29 (т, 3 = 8,4 Не, 2Н), 5,79 (с, 1Н), 3,39-3,25 (м, 4Н), 1,64-1,50 (м, 6Н).

1- [3-(4-Хлорфенил)изоксазол-5-ил] пиперидин 7{2}: т.пл.: 99-101 °С; выход 95 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСОд), 5, мд (3, Гц): 7,77 (^ 3 = 8,5 НЕ, 2Н), 7,60 (а, 3 = 8,4 НЕ, 2Н), 5,82 (8, 1Н), 3,363,28 (т, 4Н), 1,64-1,55 (т, 6Н).

Общая методика получения 5-амино-3-арил-изоксазоло-4-карбоксамидов 9{1-532}. 0.1 моль эфира 4{1-28} растворяют в 100 мл этилового спирта, при перемешивании прибавляют раствор 0.12 моль КОН в 150 мл воды. Реакционную массу выдерживают при перемешивании и температуре 70-75° 4-8 ч (контроль ТСХ). Охлаждают, концентрируют под пониженным давлением, подкисляют 5%-ным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и гексаном. Полученные кислоты 5{1-28} последовательно вводят в реакцию с РОС13 с образованием хлоридов 6{1-28}, затем с аминами 8{1-76} по аналогии с методикой получения 4-ме-токсикарбонил-5-хлоризоксазолов 2а-ж и 5-ами-но-3 -арил-4-метоксикарбонил-изоксазолов 4{1-28}. Финальные карбоксамиды 9{1-532} получают с выходом 55-92 %.

Спектральные данные для репрезентативных соединений:

1-[3-(4-Фторфенил)-4-(1#-имидазол-1-ил-карбонил)изоксазол-5-ил]пиперидин 9{1}: т.пл.:

127-129 °С; выход 85 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 8,04 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,43-7,36 (м, 2Н), 7,23-7,14 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 3,44-3,38 (м, 4Н), 1,60-1,52 (м, 6Н).

3-(4-Хлорфенил)-^-(2,3-диметилфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксамид 9{2}: т.пл.: 132-134 °С; выход 79 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 9,68 (с, 1Н), 7,64 (д, 3 = 7,6 Нг, 2Н), 7,52 (д, 3 = 7,6 Не, 2Н), 7,16-6,97 (м, 3Н), 3,84-3,74 (м, 4Н), 3,57-3,47 (м, 4Н), 2,24 (с, 3Н), 1,87 (с, 3Н).

3-(4-Хлорфенил)-^-(4-этилфенил)-5-мор-фолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксамид 7{3}: т.пл.: 117-119 °С; выход 65 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 10,24 (с, 1Н), 7,63 (д, 3 = 7,6 Не, 2Н), 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,09 (д, 3 = 7,5 Не, 2Н), 3,80-3,68 (м, 4Н), 3,53-3,42 (м, 4Н), 2,54 3 = 6,6 Не, 2Н), 1,17 (г, 3 = 6,5 не, 3Н).

^-(3-Хлор-2-метилфенил)-3-(4-хлорфе-нил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбокса-мид 9{4}: т.пл.: 105-108 °С; выход 59 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 9,87 (с, 1Н), 7,64 (д, 3 = 7,7 Нг, 2Н), 7,53 (д, 3 = 7,6 Нг, 2Н), 7,32 (д, 3 = 7,4 Нг, 1Н), 7,26 (д, 3 = 7,6 Не, 1Н), 7,17 (г, 3 = 7,5 Не, 1Н), 3,81-3,70 (м, 4Н), 3,58-3,48 (м, 4Н), 1,99 (с, 3Н).

^-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-(4-фтор-фенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбокса-мид 9{5}: т.пл.: 87-89 °С; выход 63 %; спектр ЯМР !Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 9,05 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,63 (дд, 3 = 5,6 Не, 3 = 2,8 Не, 2Н), 7,30 (г, 3 = 8,4 Нг, 2Н), 7,09 (д, 3 = 8,7 Нг, 1Н), 6,97 (д, 3 = 8,8 Не, 1Н), 3,82-3,70 (м, 4Н), 3,67 (с, 3Н), 3,603,49 (м, 4Н).

^-(3-Хлорфенил)-5-пиперидин-1-ил-3-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-4-карбокса-мид 9{6}: т.пл.: 77-78 °С; выход 57 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 10,46 (с, 1Н), 7,867,72 (м, 5Н), 7,38 (д, 3 = 7,9 Не, 1Н), 7,28 (г, 3 = 8,0 Нг, 1Н), 7,09 (д, 3 = 7,8 Не, 1Н), 3,53-3,43 (м, 4Н), 1,72-1,58 (м, 6Н).

^-(4-Хлорфенил)-5-пиперидин-1-ил-3-[4-(трифторметил)фенил]изоксазол-4-карбокса-мид 9{7}: т.пл.: 96-98 °С; выход 72 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 10.41 (с, 1Н), 7,82 (д, 3 = 7,7 Нг, 2Н), 7,75 (д, 3 = 7,8 Нг, 2Н), 7,57 (д, 3 = 8,4 Нг, 2Н), 7,29 (д, 3 = 8,4 Не, 2Н), 3,52-3,43 (м, 4Н), 1,70-1,57 (м, 6Н).

ЛЦ3-Хлорфенил)-3-(4-фторфенил)-5-мор-фолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксамид 9{8} т.пл.: 59-61 °С; выход 52 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-д6), 5, мд (3, Гц): 10,20 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,59-7,48 (м, 2Н), 7,34-7,24 (м, 4Н), 7,09 (дт, 3 = 5,4 Не, 3 = 2,4 Не, 1Н), 3,73-3,59 (м, 4Н), 3,54-3,46 (м, 4Н).

5. Liu G. et al. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. P. 3261-3275.

6. Riecherc H. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 21232128.

7. Winn М. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. P. 1039-1048.

8. Мurugeсan N. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 517-520.

9. Nickla^ М.C. et al. J. Med. Chem. 1997. Vol. 40. P. 920929.

10. Ian T. et al. J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. P. 855-857.

11. Oein P.D. et al. J. Med. Chem. 1994. Vol. 37. P. 329-331.

12. Nanternet P.G. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002. Vol. 12. P. 319-323.

13. Мicetich R.G., Chin C.G. Can. J. Chem. 1970. Vol. 48. P. 1371-1376.

5218.

УДК 547.057-7/.8 Л.С. Каландадзе, А.В. Смирнов, М.В. Дорогов

СИНТЕЗ ДИБЕНЗТИАЗЕПИНОНОВ НА ОСНОВЕ ОРГО-НИТРОГАЛОГЕНБЕНЗОЛОВ ЧЕРЕЗ ПЕРЕГРУППИРОВКУ СМАЙЛСА, ПРЕДШЕСТВУЮЩУЮ РЕАКЦИИ

ДЕНИТРОЦИКЛИЗАЦИИ

(Институт проблем хемогеномики Ярославского государственного педагогического

университета им. К.Д. Ушинского) E-mail: [email protected]

Уточнена структура дибензтиазепинонов, синтезируемых на основе о-нитро-хлорбензолов и салициловых кислот с использованием реакции денитроциклизации. На основе данных 1Н-1Н NOESY спектроскопии показано, что внутримолекулярному замещению нитрогруппы предшествует перегруппировка Смайлса, приводящая к получению структур, альтернативных предполагавшимся ранее.

В наших предыдущих работах [1,2] мы показали возможность синтеза дибензтиазепинонов через реакцию внутримолекулярного ароматического замещения нитрогруппы (реакцию денитроциклизации). Этот подход выгодно отличается от известного метода (взаимодействие о-ами-нотиофенолов с производными о-галогенбен-зойных кислот [3-6]) тем, что, варьируя субстрат, реагент и амидный фрагмент (нуклеофильный центр на стадии денитроциклизации) возможно получение более широкой гаммы дибензтиазепи-нонов с разнообразной молекулярной периферией. Установлено, что в качестве реагентов реакции денитроциклизации применимы различные тиоса-лициловые кислоты, а в качестве субстратов -

.М-(4-Хлорфенил)-3-(2-фторфенил)-5-морфолин-4-ил-изоксазол-4-карбоксамид 9{9}: т.пл.: 62-64 °С; выход 61 %; спектр ЯМР 1Н (ДМСО-дб), 5, мд (J, Гц): 10,11 (с, 1H), 7,57-7,42 (м, 4H), 7,34-7,21 (м, 4H), 3,75-3,68 (м, 4H), 3,533,45 (м, 4H).

ЛИТЕРАТУРА

1. ttein P.D. et al. J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. P. 13441354.

2. Мurugeсan N. et al. J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. P. 31113117.

3. Wu C. et al. J. Med. Chem. 1999. Vol. 42. P. 4485-4499.

4. Мurugeсan N. et al. J. Med. Chem. 1998. Vol. 41. P. 5198-

о-хлорнитробензолы, дополнительно содержащие сильные электроноакцепторные группы (например, 2,4-динитрохлорбензол или 3-нитро-4-хлорбензонитрил).

5

R = NO, CN, COCH3 R3=Alk, Ar, Het

Схема 1