Синтез новых производных 4h-фуро[3,2-b]пиррола и 8-оксо(тио)-фуро[2',3':4,5]пирроло[1,2-d][1,2,4]триазина Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Кафедра дргаиичзской хитин

УДК 547,057-7/

АЛ, Ильин* ИЛ\ Дмитриева, А.В* Мамаев, Д.Е. Дмитриев«

Д*Б„ Кобылинекнн, A.B.

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 4#-ФУРО|3,2-В)ПИРРОЛА И 8-ОКСО(ТИО>-

ФУРО(2|13*:4,51ПИРРОЛО[1,2-/>|(1,2,4|ТРИАЗИНА

(Ярославский государственный педагогический университет имени К.Д, Ушинского, ООО "Исследовательский институт химического разнообразия", г, Химки Московской области)

Разработан удобный .метод получения новых производных 4Н~фуро(3$ 2~Ь} пиррола и фуро12%3*:4^5(пирроло(1^2'ЛЦ1,2,41триазина с использованием в нанесшее исходных реагентов 2~шмещеш1ых 4//-фуро{3,2-Ь}пиррол-5-карбоновых кислот* Предложенные схемы синтеза отличаются удобством проведения реакций и выделения целевых продуктов. Как следствие* они могут с успехом применяться для синтеза больших библиотек новых гетероциклических структур методами комбинаторной химии. Полученные соединения являются перспективными кандидатами на проведение биологических испытаний* Строение всех синтезированных соединений было установлено мет&дами ЯМР~ и мисс-спектрометрии.

Гетероциклические системы, содержащие в своей структуре 4Я-фуро[ЗД~Ь] пиррол I и 8~ тио(оксо)-фуро[2,3<:4,5]оирроло[ 1,2ч/][ 1,2,4]трма-зип II встречаются во многих биологически активных веществах и обладают широким спектром физиологической активности [1-4], В качестве од-него из примеров, 4Я-фуро[3,2-6]пирроло-5-карбокс амиды Ш являются эффективными ингибиторами гликогенфосфорнлазы и рассматриваются в качестве перспективных лекарственных препаратов для лечения различных форм диабета [5]. Кроме того, различные производные 4//-фуро[ЗД-6)пирроло^ являются биоизостерными аналогами индола, хниолина ы бензофурана» обладающими широким спектром биологической активности [6,7]. Согласно приведенным примерам, можно говорить о том, что гстероииклы этого ряда являются многообещающими терапевтическими агентами, а разработка новых удобных методов их синтеза представляет из себя актуальную задачу современной органической химии.

дигидро^чжсо~5//-пиразоло~[ 1*5ч/][ 1,2,4]триази-нов [10] и 4-вмещенных [ 1 Д,4]трназино[4,5-аЗиндоя-1 (2//)ч>нов [11,12]. В настоящей работе были разработаны эффективные стратегии синтеза

и

-ОКСО- И 5-ТИО

5] пиррол о[ 1,2ч/][ 1,2,4]трназинов, соответствующих ¿V- и 5-адкндзамещенных аналогов, а также производных 4//-фуро[3,2-/?]пиррола.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Синтез 8нзксо-фуро[2\3*:4,5]гшрроло[1,2~ 1,2,4]триазиноа За-е был осуществлен согласно схеме 1, 2-Замещенны.е 4//-фуро[3,2-/?]пнррол-5~ карбогидразиды 1а,б, использованные в настоящей работе в качестве исходных реагентов, были получены в соответствии с известными синтетическими методиками, основанными на реакции различных карбонилзамещенных гетероциклов с гидразин гидра*: с м в щелочной среде.

о

, А, 12 ч

¡чЖчгфрР*

2а: R^H 26 W 2ш

литературе описаны некоторые сносооы получения различных производных пиррол о и пи-разолотриазинов» В частности, были разработаны методы синтеза б-шшия-замещенных пирроло( 1,2-^/][1,2Д]гриазниов [8]? З/^-замещен пых пирро-1ю[1,2ч/)[1 Д^]триазинос [9], 7-зам еще иных 3,3 а-

P-ß^ 00НЗОЛ, л, 4 ч За-е ——

ч HWiWiWiWiWiWisWWWM*

4а-* R*

Схема 1 Синтез замешенных Sokco и 8~тн о фу-

ро[2\3*:4,5)п:фрож>[ 1,2<Щ 1,2,4]триаэинов Sehe те I. Syn»!".csis of subsiitutcd Кч>хо arid H-thio 2MV:4,5!pyj roloi 1 Лч1¥ 1,2,4]lria/j nes

талями 2и~в в ДМФА исходные чч'арбогидразнды

вступают в реакцию межмолекулярнон циклиза-

грттпои За-е. По-вщ

по известному механизму

ннона к пиррольному атому азота н дальнейшую

соответствующих 8-тно-фуро-2~*/j[l Д4]тршшшов 4а-е, Peri ротекает в относительно жестких условиях {кипячение в течение четырех часов), позволяя получать целевые продукты с выходом 90-95%,

Полученные таким обратом Нчжео- и 8«

для синтеза различных Д;- и S-алкилированных производных и их кзрбоксампдных аналогов. В частности, по реакции За-е с хлоридами и 5о и ацетошприле удалось получить бЛ'-алкил заметенные зфиргл ба-м, которые были гидрол&пова-иы в присутствии каталитического количества щелочи, что в конечном итоге приводило к образованию соответствующих кислот (схема 2).

! Р

Л ''■■<'; С N К

о

Зй WqCH^.

СО, Ю.

о

? i !! .....к,. О

< У

]

NaOH M,0 ^

i iffu

70 ч; 4 *

s tf

'IV 90%

f" V"^" о

Cxi'MOi 2, <

popUVU Scheme 2, S

ij .v >

Умеренные выходы эфиров 6а-м предположительно объясняются существенной делокализациеи неподеленнои пары электронов атома азота триазинового кольца, и кик следствие, резким снижением реакционной способное™ подвижного атома водорода. По известной и широко

методике карбодш-шидаюлыюй активации, кислоты 7а-чи вводили в реак-

цию с первичными аминами алифатического и ароматического ряда (на примере б) с образованием соответствующих карбоксамидных производных 9а-ит Реакция протекает при 50-60 °С в течении 2,5 часов и характеризуется высоким выходом конечных продуктов.

В случае использования в качестве исходных реагентов в реакции алкшшрования 8-тио-фуро[2\3':4,5]пирроло[ 1,2ч/][ 1,2,4]трназииов 4ане и соответствую! щх хлоридов 5в,г, образуются 5-замещенные иирролотргшнны 1 0а~м (схема 3),

и»

Как показано на приведенной схеме, условия проведения реакции в случае 5~ал кэширования не от-

ванных, производных Нчжсо-фуро[2?3":4,5]1'шр-роло[!,2-^/][1,2,4]триазинов бани, однако сущест-венные отличия в электронных свойствах атомов серы и азота способствуют изменению направления реакции алкилирования, что в конечном итоге приводит к дотриазннов

Схема

Scheme Ь

f

Также в настоя идей работе был осущеетв-; 1 ей с и s ггез 2,4~ал кил: зам е ще и пых />]пн|>рол-5-карбоксамндов 12а-г и 14а~г 4А). Исходные карбокислоты 11а¥6 были получены is соответствии с методикой, описанной в работе И 31 Далее по реакции 11а„б с аминами 8ал в

УСЛОВИЯХ ix/^ri-^riiiimuMin

удалось синтезировать соответствующие кщ самиды 12а~г

целевых продуктов нами были синте

акция с первичными аминами 8д»е протекает в тех же

целевых продуктов (65

Все полученные в раооте соединения с выделены в индивидуальном, виде и проанадизи« роваиы с помощью жидкостной хроматомасс^

11*:

том

и

С ЯМР

Ц о

. К 23 ч

и,

ml " \

4a 41

ш R^EI. Я «OH

sr

Схша 4, Си ига 2А»лттспттых фу|ю[3*2-&]шф|ю>5-

карбоксамндов

Schema 4. Synthesis of 2 -d i ^ubst i tu led fum{3,2-b)pym>le~5-

В ходе настоящей работы были разработа-методы синтеза новых 5- и /^замещенных Вч>ксо(тио)-фуро[2\3?:4,5]пирро-ло[ 11,2,4]триазинов, а также фуро[3,2-Л]пир-рол-Зчкарбоксамидов, которые являются перспективными соединениями для проведения биологических испытаний, Вследствие простоты проведенных синтезов, доступности исходных реагентов и хорошего общего выхода описанных превращений, разработанные методы представляют собой ценный практический подход к синтезу указанных типов соединений с применением ме~

химии.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Тонкослойная хроматография (ТСХ) проводилась на алюминиевых листах, предварительно покрытых сил и ка гелем (Merck, Kieselgel 60 f-

л * <\

254). Спектры Н и С ЯМР растворов исследуемых веществ в ДМСОч/А были записаны на спектрометре Varian-400 (400 МГц, 27°С) с использованием ТМС в качестве внутреннего стандарта в ИИХР (г. Химки, Московская область). Хроматомасснспектры были записаны с помощью жидкостного хроматографа РЕ SCIEX API 150ЕХ с использованием колонки Cfg (100 х 4 мм). Детектирование осуществлялось на спектрофото-метрическом детекторе при длинах волн }чшх 215 и 254 им. Согласно данным хроматомасе-спектрометрии, чистота всех полученных соединений превышала 95 Все растворители и реагенты, использованные в работе, - реактивы фирм "Aeros Organics", "Aldrich" и "ChemDiv*\ которые

дополнительной очистки.

Общая методика получения 8-«НчССн фу{10(2|13?:4,5)пирр0Л0(1,2-|/||1,2,4|тр11аз1Ш0Е

За» е.

Раствор карбон ил гидразида 1а,б в количестве 1 мол и соответствующего эфира 2а-в (1Л мол) в свежеприготовленном ДМФА {1 л) нагревают при кипячении в течение 12 ч* За ходом ре-акции следят по данным ТСХ {эяюеит: хлороформ-этанол 19:1), После окончания реакции раствор при интенсивном перемешивании выливают в воду (2 л). Образовавшийся осадок фильтруют, промывают холодной водой и сушат над безводным Ыа28СХ| Выход продукта составляет 50-60%, Общ л я методика получения 8и-ттю-фуроР^З'^Д^ирродо! 1Д,4]трийзи»юв

4а-е.

Раствор реактива Лавесеона (0,25 мол) и соответствующего оксотриазина За-е (0.5 мол) в сухом бензоле (350 мл) нагревают при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч. После охлаждения до 20 °С образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают //-гексаном и сушат. Выход продукта реакции составляет 90-95%,

Общая методика получения 8нэксо-фуро[2г,3':4,51иирроло[1Д-йП(1,294)триазн1ь7-ал кил карбоиовых кислот 7а-м,

К раствору соответствующего оксотриази-на За-е (0,5 мол), К2СОз (0,6 мол), 18-краун~6 (0,025 мол) и Ю (0,06 мол) в ацетонитриле (300 мл) добавляют при перемешивании 0,6 мол ал-кил хлорида 5а*Д Реакционную смесь нагревают при перемешивании и кипятят в течение 12 ч, По окончании реакции растворитель упаривают на роторном испарителе, а к образовавшемуся остатку при интенсивном перемешивании добавляют 0,5 л холодной воды. Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре холодной водой и пере-кристалл изовывают из этанола. Получают этиловые зфиры 6а-м, выход которых составил 50-65%.

Эфиры 6а~м подвергают щелочному гидролизу в 3% водном растворе МаОН при кипячении в течение 1 ч. После окончания реакции раствор фильтруют, а фильтрат подкисляют НО до рН=3. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат в вакуумном эксикаторе над пентаокеи-дом фосфора до постоянной массы. Выход целевых карбокислот 7а-м составляет 80-90% (из зфи-ров ба-м).

Общая методика получения в-оксо-фуро[2*,3':4£|пнрроло| 11,2,4]триазин-7-ал кил карбоксамндов 9а~м*

К раствору соответствующей кислоты 7а-м (0.1 мол) в ДМФА (100 мл) добавляют КДИ (0Л 1 мол). Смесь перемешивают в течение 2,5 ч при 50-60 °С После окончания реакции раствор

охлаждают до комнатной температуры и добавляют О, I мол соответствующего первичного амина 8аД Реакционную массу нагревают при перемешивании до 70 °С и выдерживают в течение 4 ч. Раствор охлаждают до 20 добавляют 50 мл 50% водного раствора МаНССЬ и 5 мл хлороформа- Образовавшуюся смесь перемешивают в тече-инн отделяют органическим слои и сушат над безводным На^СА*. Растворитель упаривают на роторном испарителе, а к остатку добавляют 5-10 мл диотилевого эфира, отфильтровывают и сушат над безводным И о 11 еобход! I мости п роду кт п ере к р и стал л и зов ы -вают из этанола. Выход карбокса мидов 9а-м составляет 75-90%.

Общая методика получения ¡актированных производных 8-тно-фуро(2\3':4,5|-пирр0Л0[1Д^||1,2,4|т|>Ш131Ш0В 10а-м* К раствору тиотриазипа {3 ммол) в б мл ацетонитрнла добавляют К%СО% (414 мг, 3 ммол), 18-краун-б (10 мг) и 3,1 ммол соответствующего алкплхлорида 5вд\ Реакционную смесь интенсивно перемешивают при 60 °С в течение 14 ч. После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в 50 мл холодной воды и перемешивают в течение 30 мин. Образовавшийся осадок отфильтровывают и сушат над безводным К^ьЗО^ Но необходимости продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход ^алкилнровашшх тиотрназинов 10а-м со-

ставляет 60-80%,

Общая методика получения фуро[Зг2^||шр-рол~5-карбоксамид<ш 12а-г и фурс>|3?2-^]1Шр-

дов) 14;ы

К раствору соотвегствующеи кислоты 11а,б, 13а,б (0,15 мол) в ДМФА (125 мл) добавляют КДИ <0,16 мол). Смесь интенсивно перемешивают в течение 2,5 ч ири 50-60 °С\ После окончания реакции раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют 0,2 мол щего амина 8вд, 8д,с\ Реакционную массу вают при перемешивании до 70 °С и выдерживают в течение 4 ч. Раствор охлаждают, добавляют 80 мл 50% водного раствора NaUCC)* и 10 мл хлороформа, Образовавшуюся смесь перемешиваю!1 л течении 1 ч, органический слой, отделяют и сушат над безводным Na^SO.^ Растворитель упаривают на роторном испарителе, а к остатку добавляют 10-15 мл днттилового эфира. Образовавшиинея осадок отфильтровывают и сушат над безводным Na^SOi- Выход карбоксамидов 12a~i и 14»-г составляет соответственно 70-85% и 65-78%,

Спектральные данные для репрезентатнв-

2э4|трназин-8(7#)~он выход

ЯМР 'Н, 5, мд (J% Гц): 11,50 (с, IН), 7,75 (с, !Щ

6,94 (с, 2И), 2,65 (с, ЗН); ЯМР ВС\ б, мд (J, Гц); 154,8, 1493, 148 А 135,2, 125,2, 123 А 101,2, 92Д 17,5; ЖХМС ОС1): 190.

»in

4|тр1«азин-8(7//)-он 36: выход 55 %; с

H, д. мд (Л Гц): 11,52 (с, 1 И), 7,74 (с, Ш), 6,95 (с, Ш), 6,88 (с, 1Н), 2,95 (к, У - 10,5 Гц, 2Н), 1,38 (т, J = 10,5 Гц, ЗН); ЯМР |3€\ 5, мд (.Л Гц): 154,8, 149,4, 148,5, 138,6, 125,3, 123Д 101,4, 92,4, 23Д 9,6; ЖХМС (1Г]): 204.

5-Этилфуро(2,,3,:4^ 4|триашн-8(7//)-т11011 46: выход 92 ЯМР Н. 6, мд (J, Гц): 13,05 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Щ 7,24 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 3,05 (к, J - 11,2 Гц, 2Н)

I,42 <т, J = 11,2 Гц, ЗН); ЯМР 13€, 5, 171,4, 161,2, 148,6, 143,1, 129,2, 124,5

„ * 9 «от *■ *

5-Эгил-2-метилфуро12*>3''.4,5|пирролсь 11,2-i/J (1,2,4|триа1ии-8(7Я)-тион 4в: выход 94 %; спектр ЯМР 1Г б, мд (.Л Гц): 12,96 (с, 1Н), 7,11 (с,

Ш), 6,65 (с, 1Н), 3,02 (к, J= 10,8 Гц, 2Н), 1,40 (т, J - 10,8 Гц, ЗН); ЯМР !3С\ 5, мд (У, Гц): 171,2, 160,3, 148,4, 142,9, 129,8, 124,1, 97,7, 95,3, 14,7, 24,2, 9,3; ЖХМС (Н*'): 234.

2~(5-Этил-*8~оксофуро12,3,:4»51п11рроло-(12-й] [ 1,2,4 ]триат н-7(8//)-ил )-Д-{ 2-ме i илфе-мнл)ир01шл амид 9а; выход 88 %; спектр ЯМР 'Н, 6, мд (J, Гц): 9,02 (с. 111), 7,76 (с, IH), 7,37 (д,

J = 7,8 Гц, IH), 6,93.......7,15 (м, 5Н), 5,58 (к, J = 7,8

Гц, 1Н). 3.06 (к, У = 11,2 Гц, 21 Г), 2,19 (с, ЗН), 1,

"> 1 ' :

чМ

, 1,40(т,7- 12,8 Гц, ЗН);

(д, J ~

'■'С, Ö, мд (J, Гц): 168,8, 153,9, 149,6, 148,7, 138,6, 136,0, 133,0, 130,1, 125,9, I мм 5 ^ ^ ^ 125,6, 12b- ^ О», 122*7, 101,3, 93,0, 54,7, 24,1, 17,6, 15,7, 9,5; ЖХМС (И*1):

4-( 2,5-Д и м стил -8-оксофу ро |2'3'-4,5)нир-рол о ¡1,2-^) (1,2.4]трна iifii-7(8//)-нл)-Д-про11Ил-

Г»\ I ил амид 96: выход 84 %: спектр ЯМР Н, 5, .мд (J, Гц): 7,48 {с, 1Н). 6,91 (с, 1Н), 6,60 (с, 1Н), 3,95 (т, J = 10,6 Гц, 2Н), 3,05 (к, J — 10,6 Гц, 2Н), 2,61 (с, 311), 2,45 (с, ЗН), unf 1 «*•* \ 1 , bj'' 1 2 1J 1 1 2,12 (м, 2Н), 1,45-1,89 <м, 2Н), 0,92 (т, ,/ ЗН); ЯМР |;,С, Ö, мд (J, Гц): 168,1, 154,2, 150,3, 148,1, 137,9, 136,1, 122,8, 101,9, 94,0, 55,2, 25,5, 24,1, 20А 1 7,6, 16,1, 12,4, 10,6, 9,3; ЖХМС (1С1):

У i'^f'W* i

8 - [ (2,5-Д и м е i и л бе н i и л )ти о ] фу р о [ 2', 3 *: 4,

5|iiiippoiio(l,2-r/||l,2,4jTpiiniiii 10а: выход 78 %

спектр ЯМР JH, 6, мд (../, Гц): 9,38 с (1Н), 7,22 (с Ш), 7,18 (с, И Г), 7,02 (д, J - 7,6 Гц, 1Н), 6,94 (д J = 7,6 Гц. ГН), 6,61 (с, Ш), 4,57 (с, 2Н), 2,40 (с ЗН), 2,28 (с, 311); ЯМР ВС, 5, мд (J, Гц): 154,3

149,4, 149,4, 135,0, 134,8, 134,2, 133,5, 130,6, 130,2, 128,3, 122,3, 121,3, 100,1, 86,2, 30,5, 20,4, 18,3;

: 310.

.7.

2* V'a ****

ацетамид 105: выход 78 %; спектр ЯМР И, 5, мд (J, Гц): 9,23 (с, 1Н). 7,30-7,55 (м, 5Н). 6,75 (с, 1И). 6,6! (с, IH), 3,95 (с, 2Н), 3,28 (с, ЗН), 2,49 (с, ЗН); ЯМР 8, мд (.Л Гц): 166,4, 159,2, 153,6, 148.3, 143,3, 134,4, 129,7, 127,8. 127,3, 121,9, 121,0,96,1, 86Д 14,7, 39,1, 32,9; ЖХМС (H's): 353,

4-(4-Хлорбетял)-2-меп1л-Д;-(11ирилип-3-илмстнл)-4Я-фуро|3,2-Л||1иррол-5-карбоксамнд 12в: выход 85 %; спектр ЯМР 'Н, 6, мд (X Гц): 8,51 (с, 1И), 8,39 (д, J =8,0 Гц, 2Н), 7,60 (д, У = 8,0 Гц, 1Н), 7,12-7,27 (м, 5И), 6,75 (с, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,62 {с, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 2,35 (с, ЗН); ЯМР 1ЛС, 5, мд {./, Гц): 162,0, 157,3, 148,7, 147,9, 143,9, 137,8, 135,4, 134,9, 131,9, 131,7, 128,9, 128,3, 123,3, 124,7, 95,5, 94,6, 48,8, 14,6; ЖХМС (IIм): 380.

Л-(2-Хлорбе1гшл)-1-«4-этнл-4Я-фуро-[3,2-6|пиррол-5-ил)карбонил]липермлин-4-кар-боксамил 146: выход 75 %; спектр ЯМР 1Н> 6, мд (У, Гц): 8,10 (с, Ш). 7,44 (с, IH), 7,18-7,35 (м, 4Н), 6,54 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 4,35 (м, 411), 4,15 (к, J = 11,5 Гц, 211), 3,03-3,34 (м. 211), 2,55-2,97 (м, 1Н), 1.75-1,94 (м, 21!), 1,65-2,02 (м, 211), 1,40 (т, J - 11,5

Гц, ЗН); ЯМР ВС 5, мд (У. Гц) !48Д 147,1, 140,9, 129,3, 127,6 !04,2, 99,5, 92,6, 54,2, 48,3, 20,3, 19,6: ЖХМС (НГ1): 414.

: 161,7, 159,6, 155,6, 125,8, 110,7, 107,2,

21,9,

Л 11 Т Е Р А Т У Р А

Gangjee Л, et al. J. Med. Che

2. J an elm /,. ct

1

. Vol. П. P. 5329-

Vol 14. P.

;ui. Lcif. 2005. Vol. 2.

8.

10.

Jcschkc P. ct

j» 2375-2379

Bobosik V., Krutosikova A., Dandarova

Czech. С hern. Ситпшп. 1995. Vol. 60. P, Joe i>. ist ;ii. U.S. El Ashrv E.S.H. t'f

Vol. 59. P, ЗУ......43.

CI Ashry H ill. Adv. HetcroeycL

Vol 6!. P. 207-213,

Monge V,A* i)i ut Bo L Зое. Quint Peru, P. 150 162.

Lancelot ЛХ\г Мяитс Uobba !Vf, i. Hcicrocyel. Chaa 1980. Vol. 17, P. 631-635,

Coudirt P, et nl J. HcteroeycL Chem. 199 L Vol 28,

P. 769-772.

Vega A.M. cl &t I HaemcyeL Chem. 1980, Vol 17. l\ 77-

2. Robba ML et at. I He

3, Krutoikova A« Dandarova M.„ Boboik V. Collect.

73-48

аническод химии

М.В. Ефапов, П.Р. Шотт

РАСТИТЕЛЬНОГО СЫРЬЯ

УДК 634.0.861,16: 631.895

твенньш университет, \\ ьарнауя атЧ!Ю-исследователистт институт

E-mail: afenov(a)chemvvood.dcn-asvTU

Ксаитогенированисм лигпоуглеводпых материалов мехапохимическим методом получены серосодержащие производные* содержащие до Я5 % органически связанной серы (до 11*4 % Показана, что продукты ксаитогенировапия древесины осины являются ингибиторами нитрификации почвы пролонгированного действия (до 3 лет).

азотных удоореини име- почве подвергаются нитрификации, что приводит

место значительные потери азота в газообраз- к образованию нитритов и нитратов, которые в

в виде молекулярного азота н оксидов дальнейшем теряются из почвы. Для предотвра-

иы азотных удобрений в щения этого применяют различные