CC BY
50
Краткие сообщения
УДК 547.873
СИНТЕЗ И ГЕ ТЕРОЦИКЛИЗАЦИЯ Э-(4-БРОМФЕНАЦИЛ)ТИО-5Я-[1,2,4]ТРИАЗИНО[5,6-Ь]ИНДОЛА
А.В. Рыбакова, Д.Г. Ким
Осуществлен синтез 3-(4-бромфенацил)тио-5Д-[1,2,4]триазино[5,6-Л]индола и установлено, что под действием концентрированной серной кислоты происходит его циклодегидратация с образованием 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло [3,2:2,3][1,2,4]триазино[5,6-й]индола.
Ключевые слова: 3-(4-бромфенацил)тио-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индол; гетеро циклизация, 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[3\2:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индол.
Введение
Известно, что 2,3-дифенил[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индол оказывает высокое антигипоксическое, антиэкссудативное и антипролиферативное действие и является более эффективным, чем индометацин [1]. Это позволяет предполагать, что и другие производные тиа-золо[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола также будут обладать высокой биологической активностью.
Синтез 2,3-дифенил[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола осуществлен взаимодействием 3-бензоилфенилметилтио-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индола с полифосфорной кислотой при температуре 150 °С и структура его подтверждена данными ИК и УФ спектров [2]. В литературе известен также синтез 3-метил[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола, который получен двумя различными способами. Один из способов представляет собой внутримолекулярную циклизацию 3-пропаргилтио-5#-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола под действием раствора щелочи при нагревании [3]. Второй способ заключается в галогенциклизации 3-аллилтио-5#-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола и последующем дегидрогалогенирование иодида 3-иодметил-2,3-дигидро-10#-[1,3]тиазоло[2',3':3,4][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индолия под действием карбоната натрия [4].
Целью данной работы является синтез 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола циклодегидратацией 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола.
Обсуждение результатов
В работе [2] 3-(бензоилфенилметил)тио-1,2,4-триазино[5,6-Ь]индол получен взаимодействием 3-меркапто-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола (1) с 2-бром-1,2-дифенилэтаноном (а-бром-а-фенилацетофенон) в безводном спирте при кипячении с обратным холодильником. Синтез соединения 1 из тиосемикарбазона изатина в различных условиях описан в работе [5].
Нами впервые осуществлено взаимодействие соединения 1 с 2-бром-1-(4-бромфенил)эта-ноном (а-бром-4-бромацетофенон, пара-бромфенацилбромидом) в ДМСО в присутствии КОН (су-перосновная среда) и при этом получен 3-(4-бромфенацил)тио-5Н-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индол (2):
Краткие сообщения
В ИК-спектре соединения 2 имеется полоса колебаний карбонильной группы при 1691 см1. В спектре ЯМР !Н (рис. 1) протоны SCH2 группы образуют синглет при 4,96 м.д. Сигналы протонов Н’2 и Н’6 находятся в более слабом поле, чем протоны Н’3 и Н’5, что, по-видимому, обусловлено влиянием электроноакцепторной карбонильной группы. Отнесение сигналов осуществлено путем сопоставления с теоретическим спектром ЯМР !Н соединения 2, который был рассчитан нами с помощью программы ACD/Labs HNMR Databases.
і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і і j і і і і і і і і і і і і і і j і і і
8.50 8.00 7.50 7.00 6.50 6.00 5.50 5.00
ppm (f1)
Рис. 1. Спектр ЯМР 1Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола
Соответствующие химические сдвиги протонов теоретического и экспериментального спектров близко совпадают (разница не более 0,36 м.д.) и приведены в табл. 1. Следует отметить, что сигналы всех протонов за исключением протона Н6 в экспериментальном спектре расположены в более слабом поле по сравнению с расчетным.
Таблица 1
Химические сдвиги расчетного и экспериментального спектров ЯМР 1Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола
Протон 5, м.д.
Расчет Эксперимент
SCH2 4,89 4,96
Н7 7,30 7,42
Н8 7,59 7,67
Н’3, Н’5 7,75 7,83
Н6 7,92 7,56
Н’2, Н’6 7,97 8,03
Н9 8,06 8,28
Нами впервые осуществлена циклодегидратация соединения 2 под действием концентрированной серной кислоты. По аналогии с циклизацией 3-(бензоилфенилметил)тио-1,2,4-триа-зино[5,6-&]индолом мы считаем, что реакция протекает с участием атома N-2 и с образованием 3-(4-бромфенил)[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-6]индола (3):
Br
Br
-H2O
Br
Br
3 4
Реакция очевидно протекает через внутримолекулярное присоединение по карбонильной группе с образованием 3-(4-бромфенил)-2,3-дигидро-[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]ин-дол-3-ол (4) и его последующую дегидратацию.
Попытки осуществить гетероциклизацию соединения 2 при кипячении его в водном растворе щелочи или в изопропиловом спирте в присутствии изопропилата натрия не привели к образованию соединения 3.
В спектре ЯМР 1Н (рис. 2) соединения 3 в отличие от соединения 2 отсутствует сигнал протонов SCH2 группы и присутствует сигнал протона Н2, который образует синглет при 7,90 м.д. Следует отметить, что химические сдвиги протонов Н’2, Н’6, Н’3, Н’5 бромфенильного кольца очень близки и происходит их наложение, а также наложение сигналов протонов Н7 и Н6. Это можно объяснить удлинением цепи сопряжения по сравнению с соединением 2 за счет появления тиазольного цикла. Отнесение сигналов проведено путем сопоставления с теоретическим ЯМР 1Н спектром соединения 3, рассчитанного с помощью программы ACD/Labs HNMR Databases.
Рис. 2. Спектр ЯМР 1Н З-^-бромфенил^^тиазоло^^^ЗП^^триазино^б-ЭДиндола
2
Краткие сообщения
В отличие от соединения 2, разница расчетного и экспериментального химических сдвигов (табл. 2) для некоторых протонов значительна. Так, для протона Н2 она составляет 1,78 м.д., а для протонов Н'2, Н'6 , Н8, Н7 - 0,43-0,60 м.д.
Таблица 2
Химические сдвиги расчетного и экспериментального спектров ЯМР 1Н 3-(4-бромфенацил)тио[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола
Протон 5, м.д.
Расчет Эксперимент
Н 6,12 7,90
Н7 7,10 7,69
Н8 7,84 7,30
'5 к '3 Н' 8,04 7,86
Н6 8,06 7,69
Н9 8,15 8,13
' 6 к ',2 Н' 8,29 7,86
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР :Н раствора вещества в ДМСО-16 получены на спектрометре Brnker (400 МГц), внутренний стандарт ТМС. ИК спектры сняты на спектрофотометре Varian 800FT-IR Scimitar Serias.
3-(4-Бромфенацил)тио-5#-[1,2,4]триазино[5,6-£]индол (2). К смеси 0,114 г (0,6 ммоль) соединения 3 и 0,024 г (0,6 ммоль) в 10 мл ДМСО добавляют 0,157 г (0,6 ммоль) и-бромфена-цилбромида. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч. Затем добавляют 50 мл воды. Выпавший осадок желтого цвета, отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекристаллизова-выют из водного ДМФА. Выход 0,223 г (99 %). Т. пл. 130 °С.
ИК спектр, и, см1: 1691 (С=О). Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д. (J, Гц): 4,96 (2 H, с, SCH); 7,42 (1Н, т., J6J = 7,96; J= 7,41, Н7); 7,56 (1Н, д., J^=7,96, НО; 7,68 (1Н, т., J8,9 = 8,05; J= 7,24, Н8); 7,83 (2Н, д., J = 8,59, Н'3, Н'5); 8,03 (2Н, д., J = 8,59, Н'2, Н'6); 8,28 (1Н, д., J8,9 = 8,05, Н9).
3-(4-Бромфенил)[1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-6]индол (3). Раствор 0,200 г (0,5 ммоль) соединения 1 в 2 мл конц. серной кислоты выдерживают при комнатной температуре в течение суток. Затем при охлаждении добавляют 15 мл воды и нейтрализуют насыщенным раствором NaOH. Образующийся красный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат, перекри-сталлизовывают из водного ДМФА. Выход 0,057 г (30 %). Т. пл.>200 °С.
Спектр ЯМР 'Н, 5, м.д. (J, Гц): 7,30 м.д. (1Н, т., J89 = 7,56; J = 6,54, Н8); 7,69 (2Н, м, Н7); 7,86 (4Н, м, Н'2, Н'3, Н'5, Н'6); 7,90 (1H, с, SCH=); 8,13 (1Н, д., J8,9 = 7,56, Н9).
Литература
1. Томчин, А.Б. Производные тиомочевины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. III. Антигипоксическое и противовоспалительное действие производных 1,2,4-триазино[6,5-Ь]индола / А.Б. Томчин, О.Ю. Урюпов, А.В. Смирнов. // Химикофармацевтический журнал. - 1997. - Вып. 31, № 12. - С. 6-11.
2. Томчин, А.Б. Семикарбазоны и тиосемикарбазоны гетероциклического ряда. Производные 1,2,4-триазиноиндола с конденсированным имидазольным, тиазольным или триазольным кольцом // Журнал Органической Химии. - 1982. - Т. XVIII, вып. 6. - С. 1272-1280.
3. Ким, Д.Г. Новый синтез [1,3]тиазоло[3|,2|:2,3][1,2,4]триазино[5,6-Ь]индольной системы / Д.Г. Ким, А.В. Журавлёва // Химия гетероциклических соединений. - 2009. - № 10. - С. 1590-1592.
4. Ким, Д.Г. Галогенциклизация 3-аллилтио-5#-[1,2,4]триазино[5,6-Ь]индола / Д.Г. Ким,
А.В. Журавлёва // Химия гетероциклических соединений. - 2010. - № 7. - С. 1107-1109.
5. Производные тиомочесвины и тиосемикарбазида. Строение, превращения и фармакологическая активность. 10. Синтез, фармакологические и фармакокинетические свойства нового ан-тигипоксанта и антисурдитанта томпаслина. / А.Б. Томчин, Л.В. Пастушенков, А.Л. Пастушенков и др. // Химико-фармацевтический журнал. - 2008. - Т. 42, № 5. - С. 14-23.
Поступила в редакцию 28 декабря 2012 г.
SYNTHESIS AND HETEROCYCLIZATION OF 3-(4-BROMOPHENACYL)THIO-5H-[1,2,4]TRIAZINO[5,6-6]INDOLE
Synthesis of 3-(4-bromophenacyl)thio-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indole has been carried out. It has been established that it undergoes cyclodehydration under concentrated sulfuric acid to give 3-(4-bromo-phenacyl)[1,3]thiazolo[3/,2/:2,3][1,2,4]triazino[5,6-6]indole.
Keywords: 3-(4- bromophenacyl)thio-5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indole, heterocyclization, 3-(4- bromophe-nacyl)[1,3]thiazolo[3,2:2,3][1,2,4]triazino[5,6-b]indole.
Rybakova Anastasia Vladimirovna - Lecturer, Postgraduate Student of Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South-Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Рыбакова Анастасия Владимировна - преподаватель, соисктель кафедры органической химии, химический факультет, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, пр. им. В.И. Ленина, 76.
E-mail: [email protected]
Kim Dmitriy Gymnanovich - Dr. Sc. (Chemistry), Professor, Organic Chemistry Subdepartment, Chemistry Department, South-Ural State University. 76, Lenin avenue, Chelyabinsk, 454080.
Ким Дмитрий Гымнанович - доктор химических наук, профессор, кафедра органической химии, химический факультет, Южно-Уральский государственный университет. 454080, г. Челябинск, пр. им.
В.И. Ленина, 76.
E-mail: [email protected]
