CC BY
44
УДК 547.76837.1.07
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[3,2,1-ОЕ]АКРИДИН-6-ОНА С УЧАСТИЕМ СЛАБЫХ ЭЛЕКТРОФИЛОВ
Т.М. Алябьева
Белгородский университет потребительской кооперации Россия, 308023, г. Белгород, ул. Садовая, 116-а E-mail: [email protected]
С целью поиска физиологически активных соединений осуществлен синтез новых производных гетероциклической системы пирро-ло[з,2,l-de]акридин-6-она с заместителями в пиррольном цикле. Исследованы физико-химические и спектральные характеристики синтезированных структур.
Ключевые слова: пирроло[з,2,l-de]акридин-6-он, реакция Ман-ниха, реакция Даффа, 2-диметиламинометилпирроло[з,2,1^е]акри-дин-6-он, 2-формилпирроло[з,2,l-de]акридин-6-он.
Введение
Ранее нами синтезирована новая гетероциклическая система пирроло[з,2,1-de]акридин-6-она, где пиррольный фрагмент непосредственно конденсирован с акридиновым циклом, путем взаимодействия индолина с 2-хлорбензойной кислотой в условиях реакции Ульмана, с последующей циклизацией и дегидрированием [1].
Фармакологический аспект подобного рода гетероциклических систем представляет определенный интерес, поскольку в живых организмах п-электроно-избыточная система пиррола участвует в процессах, связанных с передачей нервных импульсов и деятельностью центральной нервной системы; некоторые п-электро-нодефицитные гетероциклы, в том числе и акридин, обладают своеобразным мутагенным действием на ДНК, что предопределяет поиск в этом роду противоопухолевых препаратов нового типа [2]. Однако и до этого открытия была хорошо известна важность биологических свойств различных производных акридина, в первую очередь как антималярийных (акрихин) и антибактериальных (риванол, профлавин). Многие производные акридина обладают антипротозойной и психотропной активностью [3].
Синтезированная нами гетероциклическая система пирроло[з,2,l-de]акридин-
6-она также показала различные виды биологической активности, в связи с чем была продолжена работа по синтезу производных этой гетероциклической системы и изучению их физиологической активности.
В настоящей работе представлены результаты синтеза производных пирро-ло[з,2,l-de]акридин-6-она с заместителями в пиррольном цикле, путем проведения некоторых типичных реакций электрофильного замещения - реакции Манниха и формилирования, продукты которых, в свою очередь, могут открыть широкие возможности для дальнейших превращений в ряду пирролоакридонов [4, 5].
Экспериментальная часть
Для синтеза соединений использовались химически чистые реактивы и их растворы.
ИК спектры сняты на приборе иЯ-20 в суспензии с вазелиновым маслом или в растворителе, который указан в каждом конкретном случае.
УФ спектры получены на приборе БресоМ в этаноле.
Спектры ЯМР ’Н сняты на спектрометрах НА-100Д фирмы «Уапап» и ШР-з6о фирмы «Вгикег», внутренний стандарт ГМДС, растворитель указан в каждом конкретном случае.
2-Диметиламинометилпирроло[з.2.1^е]акридин-6-он (2). К 4 мл 33%
водного раствора диметиламина при охлаждении льдом медленно приливают 2 мл уксусной кислоты, затем 1.5 мл 40% формалина и 0.88 г (4 ммоль) пирроло[з,2,1-de]акридин-6-она в 8 мл уксусной кислоты. Смесь нагревают до 80-85°С и выдержи-
вают при перемешивании в течение 4 часов. Реакционную массу охлаждают и подщелачивают 10% раствором NaOH. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируют вначале этил-ацетатом, а затем ацетоном. Растворитель упаривают, образовавшееся масло при охлаждении кристаллизуется. Выход: 0/72 г (65%), температура плавления 113-115°С (из этанола). ИК спектр (вазелиновое масло), имакс.: 1687 см-1. УФ спектр, Амакс.(^є): 206 (4.41), 239 (4.68), 262 (4.38), 286 (4.06), 334 (4.09), 392 нм (4.04). Найдено: С - 78.26; Н - 5.79; N - 10.14%. Данные ЯМР ’Н спектра приведены в таблице.
Таблица
Химические сдвиги (8 м.д.) и константы спин-спинового взаимодействия У, Гц) сигналов протонов пиррола[з,2,1^е]акридин-6-она и его производных
Соединение Раство- ритель Химические сдвиги протонов (м.д.) Константы спин-спинового взаимодействия, (J, Гц)
Ні Н2 Н3 Н4 Н5 Н Н8 Н9 Ню
1 ДМСО-de 8.56 7.06 8.06 7.53 8.24 8.3 7.43 7.86 8.01 J1,2=3.5; J3,4= J4,5=8.°; J7,8= J9,10=7.5; J8,9=7.0; J7,9=1.5; J8,10=1.0
2 (СДз)2СО 8.25 CH2 3.75 N(CH3)2 2.29 - 7.51 - 8.4 7.4 7.85 - J1OT2=1.0; J3,4= J4,5=7.8; J7,8= J8,9=7.4; J8,10=1.7; J9,1=7.5; ^7,9=1Д
3 (СДз)2СО ж ^ С2 CH2 3.65 N(CH3)2 2.29 - 7.42 - 8.3 7.41 7.8 - J3,4= J4,5=8.0; J7,8= 1.5; J8,9=7.8; J8,1=1.5; J9,1=7.5
4 ДМСО-de 9.5 СНО 10.16 8.5 7.62 8.25 8.32 7.48 7.9 8.03 J3,4= J4,5=8.2; J7,9= 74; J8,9=7.2; J8,1=1.0
1-Метил-2-диметиламинометилпирроло[з,2,1-йе]акридин-6-он (3). К
2 мл водного раствора диметиламина при охлаждении медленно приливают 2 мл уксусной кислоты, затем 0.75 мл 40% формалина и 0.47 г (2 ммоль) раствора 1-метилпирроло[3,2,1^е]акридин-6-она в уксусной кислоте. Смесь, перемешивая, выдерживают при 8о°С в течение 2 часов. Выделившийся при обработке 10% раствором щелочи осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат. После перекристаллизации из этанола получают 0.51 г (88%) соединения 3, температура плавления 292°С. ИК спектр (вазелиновое масло), имакс.: 1675 см-1 (СО). УФ спектр, АмаксХ^е): 207 (4.25), 243 (4.49), 261 (4.12), 292 (3.83), 407 нм (3.82). Найдено: С - 78.32; Н - 6.0; N - 9.42%. C19H1N2O. Вычислено: С - 78.52; Н - 6.21; N - 9.65%. Данные ЯМР ’Н спектра приведены в табл. 1.
2-Формилпирроло[з,2,1-ёе]акридин-6-он (4). Раствор 0.66 г (3ммоль) пирроло[3,2,1^е]акридин-6-она и 0,7 г (5 ммоль) уротропина в 20 мл 33% уксусной кислоты кипятят 3 часа, затем добавляют 0.3 г уротропина и продолжают кипятить еще 1 час. По окончании реакции к смеси добавляют несколько капель концентрированной HCl и кипятят 2-3 мин. Растворитель упаривают, остаток растворяют в бута-ноле и промывают раствором углекислого натрия, затем водой. Водный слой экстрагируют бутанолом. Объединенный бутанольный экстракт сушат, часть растворителя упаривают и при стоянии из раствора выпадают кристаллы, которые отфильтровывают и сушат. Получают 0.4 г (55%) вещества с температурой плавления 312°С (из бута-
нола). ИК спектр (вазелиновое масло), имакс.: 1675 см-1, 1695 см-1 (СО). УФ спектр, АмаксХ^е): 203 (4.4), 241 (4.65), 283 (4.13), 389 нм (3.9). Найдено: С - 77.48; Н - 3.6; N -5.62%. СкДс^О* Вычислено: С - 77.73; Н - 3.65; N - 5.66%. Данные ЯМР 'Н спектров представлены в таблице.
Результаты и их обсуждение
При проведении реакции Манниха в условиях, описанных для индола, образование 2-диметиламинометилпирроло[3,2,1^е]акридин-6-она (2) можно было наблюдать только хроматографически. Для более полного превращения пирроло[3,2,1-de]акридин-6-она (1) реакция была проведена в более жестких условиях: избыток диметиламина и формальдегида, продолжительность реакции 4 часа, температура 80-90°С.
Рис. Синтез производных пирроло[3,2,1^е]акридин-6-она
Столь большую разницу в поведении пирролоакридона и индола следует видимо связать с значительным влиянием карбонильной группы, которое легко передается через ароматическую систему связей. Донорные же свойства метильной группы в 1-метилпирроло[3,2,1^е]акридин-6-оне значительно облегчают протекание этой реакции и при тех же соотношениях исходных компонентов высокий выход 1-метил-2-диметиламинометилпирроло[3,2,1^е]акридин-6-она (2) был достигнут через 2 часа.
Строение соединений 2 и 3 подтверждено данными ЯМР 'Н спектра, где присутствуют сигналы протонов Н4, Н8, Н9, с соответствующими константами спин-спинового взаимодействия и низкопольный сигнал протона Н7. Протоны Н3, Н5, Н10, вследствие наложения, дают мультиплет в области 8-8.2 м.д. и 7.92-8.15 м.д. соответственно для соединений 2 и 3. Отсутствие в спектрах сигнала протона Н2 и появление сигналов метиленовой и метильной групп по сравнению с исходными пирролоакри-донами, указывает, что аминометильная группа заместила атом водорода в положении 2 (см. табл.).
Частота поглощения группы С=О в ИК спектрах оснований Манниха меняется незначительно по сравнению с исходными соединениями.
Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным.
Провести формилирование пирроло[3,2,1^е]акридин-6-она в положении
3 пиррольного цикла оказалось значительно более сложной задачей. Получить формильное производное по реакции Вильсмайера не удалось, поскольку в этих условиях хлорокись фосфора взаимодействует с карбонильной группой пирролоак-ридона с образованием соли - дихлорфосфата, которая, видимо, устойчива к атакам электрофилов.
В связи с этим исследована возможность получения альдегида по реакции Даффа, которая широко использовалась для синтеза формильных производных 6 и
7-азаиндола [6].
Кипячением пирроло[3,2,1^е]акридин-6-она в водном растворе уксусной кислоты с избытком уротропина был получен 2-формилпирроло[3,2,1^е]акридин-6-он (4) с 55% выходом.
Строение соединения 4 подтверждено данными элементного анализа, ИК и ЯМР 'Н спектров.
В ИК спектре соединения 4 наблюдается две полосы поглощения в области 1675 и 1695 см-1, которые следует отнести к частотам поглощения карбонильной группы акридонового цикла и формильной группы.
В спектре ЯМР 'Н соединения 4 имеется характерный синглет альдегидного протона с 5 10.1 м.д.; отсутствие в спектре сигнала протона Н2 и смещение в область слабого поля сигналов протонов Н1 и Н3, за счет дезэкранирующего влияния карбонильной группы, указывает на присутствие заместителя в положении 2 (табл.).
Выводы
Осуществлен синтез оснований Манниха и формилпроизводного пирро-ло[з,2,1^е]акридин-6-она и подобраны оптимальные условия проведения этих реакций. Исследованы физико-химические и спектральные характеристики синтезированных структур: 2-диметилпирроло[з,2,1^е]акридин-6-она, 1-метил-2-
диметилпирроло[з,2,1^е]акридин-6-она и 2-формилпирроло[з,2,1^е]акридин-6-она.
Список литературы
1. Алябьева Т.М., Суворов Н.Н., Хоштария Т.Е. Химия гетероциклических соединений. -1979. - № 12. - С. 1610.
2. Ауэрбах Ш.А. Проблемы мутагенеза. - М.: Мир, 1978. - 305 с.
3. Schneider I., Evans E., Grunberg E., Eryer R., 1. Med. Chem. - 1982. - Vol. 15. - P. 266.
4. Gilchrist T.L. / Synthesis of aromatic heterocycles // J. Chem.Soc. Perkin Trans 1. - 1999. -P.2849-2866.
5. Gribble G.W. / Recent developments in indole ring synthesis - methodology and applications // J. Chem. Soc. Perkin Trans 1. - 2000. - P.1045-1076.
6. Park S.S., Choi J.-K., Yum E.K., Refvik M.D. / Synthesis of 5-, 5- and 7-azaindoles via palladium-catalyzed heteroannulation of internal alkynes // Tetrahedron Lett. - 1998. - Vol. 39. -P.5355-5358.
SYNTHESIS OF PIRROLOE321-DE1ACRIDIN-6-ON DERIVATIVES WITH THE PARTICIPATION OF WEAK ELECTROPHILES
T.M. Alyabieva
Belgorod University of Consumer
Cooperatives
Sadovaya St., 116a,
Belgorod, 308023, Russia E-mail: [email protected]
With the purpose of searching for new physiologically active combinations there has been carried out the synthesis of new derivatives of heterocyclic system of pirrolo[3,2,l-de]acridin-6-on with substitutes in pirrolic cycle. Physical, chemical and spectral characteristics of synthesized structures have been studied.
Key words: pirrolo[3,2,l-de]acridin-6-on, Mannich's reaction, Daff s reaction, 2-dimethylaminomethilpirrolo-[3,2,l-de]acridin-6-on, 2-formilpirrolo[3,2,l-de]acridin-6-on.
