CC BY
45
УДК: 547.76837.1.07
ИССЛЕДОВАНИЕ РЕАКЦИЙ ЭЛЕКТРОФИЛЬНОГО ЗАМЕЩЕНИЯ В 1-МЕТИЛ-12-ДНГИДРОПНРРОЛО
[3,2,1-DE] АКРИДИН-6-ОНЕ
Т.М. Алябьева
Белгородский университет кооперации, экономики и права, Россия, 308023, г. Белгород, ул. Садовая, 116-а E-mail: [email protected]
С целью поиска физиологически активных соединений, исследовано протекание реакций электрофильного замещения в гетероциклической системе 1-метил-1,2-дигидропирроло [з,2,1^е] акридин-6-она на примере реакций бромирования. Синтезированы бромпроизводные
1-метил-1,2-дигидропирроло [з,2,1^е] акридин-6-она, изучены их физикохимические и спектральные характеристики.
Ключевые слова: акридин, акродон-9, 1-метил-1,2-
дигидропирроло[з,2,1- de] акридин-6-он,8-бром-1-метил-1,2-
дигидроперроло[з,2,1^е]акридин-6-он,4,8-дибром-1-метил-1,2 дигидро-
пирроло[з,2,1- de] акридин-6-он, реакция Ульмана.
Введение
Ранее нами синтезирована новая гетероциклическая система 1-метил-1,2-дигидропирроло [з,2,1^е] акридин-6-она, где пирролиновный фрагмент непосредственно конденсирован с акридиновым циклом, путем взаимодействия 2-метилиндолина с 2-хлорибензойной кислотой в условиях реакции Ульмана, с последующей циклизацией [1, 2].
Фармакологический аспект подобного рода гетероциклических систем представляет определенный интерес, поскольку п-электронодефицитные гетероциклы, в том числе и акридин, обладают своеобразным мутогенным действием на ДНК, что предопределяет поиск в этом ряду противоопухолевых препаратов нового типа [3]. Также общеизвестна биологическая активность различных производных акридина и акридона, в первую очередь антималярийная (акрихин), антибактериальная (риванол, профлавин), туберкулостатическая (тиосемикарбазо-ны ю-метилакридона-9) [4]. Некоторые производные акридина и перролоакридона обладают антипротозойной и психотропной активностью [5].
Синтезированная нами гетероциклическая система 1-метил-1,2-дигидропирроло [3,2,1^е] акридин-6-она также показали различные виды биологической активности, в связи с чем была продолжена работа по изучению реакционной способности этой системы, синтезу ее производных и изучению их физиологической активности.
В данной работе нами исследовано протекание реакций электрофильного замещения в 1-метил-1,2-дигидропирроло [3,2,1^е] акридин-6-оне на примере реакции бромирования. Эти реакции исследовались с одной стороны, с точки зрения выявления реакционной способности вновь синтезируемой структуры в этих реакциях и сравнения полученных результатов с акри-доном-9 и 10-метил-акридином-9, а с другой стороны, как возможность выхода к различным новым производным дигидропирролоакридонам, синтез которых по выше указаний реакции Ульмана может быть ограничен трудностью получения замещенных индолинов и хлорбензой-ных кислот.
Объект и методы исследования
Для синтеза соединений использовались химически чистые реактивы и их растворы.
ИК спектры сняты на приборе иИ-20 в суспензии с вазелиновым маслом или в растворителе, который указан в каждом конкретном случае.
УФ спектры получены на приборе БресоЫ в этаноле.
Спектры ЯМР 'Н сняты на спектрометрах НА-100Д фирмы «Уапап» и ШР~з6о фирмы «Вгикег», внутренний стандарт ГМДС, растворитель указан в каждом конкретном случае.
8-Бром-1-метил-1,2-дигидромирроло[з,2,1^е]акридин-6-он (2) и 4,8-дибром-1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1^е]-акридин-6-он (з).
а) К раствору 0,94 г (4 ммоль) 1-метил-1,2-дигидропир-роло[з,2,1^е]акридин-6-она в уксусной кислоте медленно при перемешивании добавляют 1,з г (8 ммоль) брома и смесь нагревают 5-7 минут при 90°С. Выпавший желтый творожистый осадок отфильтровывают, хорошо промывают уксусной кислотой, сушат. После перекристаллизации из этанола, получают
0.92 г (64%) соединения 3, температура плавления 252-253°С. Из фильтрата при упаривании уксусной кислоты выпадает осадок, который отфильтровывают и очищают на колонке с силикагелем, элюируя этилацетатом. Растворитель упаривают и получают 0.25 г (17%) соединения 2, температура плавления 208°С. Для соединения 2 ИК спектр (вазелиновое масло), Умакс.: 1634 см-1 (СО). УФ спектр, Wo-Age): 203 (4-16), 215 (4.36), 222 (4.38), 255 (4.52), 285 (4,62), 315 (3-58), 330 (3.61), 408 (3.86), 426 нм (3.84). Найдено: С 60.95; Н 3.68; N 25.22%. СЛНЛШЬ1. Вычислено: С 61.14; Н 3.82; Бг 25.47%. ЯМР 'Н спектр представлен в таблице. Для соединения 3 ИК спектр (вазелиновое масло),У макс.: 1635 см-1 (СО). УФ спектр, Хмакс.(Ле): 218 (4.46), 254 (4.46), 280 (4.39), 324 (3.62), 334 (3.62), 420 (3.90), 438 нм (3.88). Найдено: С 48.55; Н 2.78; Бг 40.66%. СЛНЛ0вЛ. Вычислено: С 48.85: Н 2.79; Бг 40.7%. Данные ЯМР 'Н спектра представлены в таблице.
б) К кипящему раствору 0.35 г (1.5 моль) 1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1-ёе] акри-дин-6-она в 40 мл хлороформа добавляют 0.5 мл брома и смесь кипятят 15 минут. Образовавшийся оранжевый осадок отфильтровывают и после перекристаллизации из ацетона получают 0.4 г (85%) соединения 2. Вещество не дает депрессии при плавлении пробы смешения с образцом 2, полученным по методу а.
0.47 г (2 ммоль) 1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1^е]ак-ридин-6-она, з0 мл уксусной кислоты и 2 мл брома кипятят з часа, затем добавляют еще 2 мл брома и кипятят з часа. Осадок, выпавший при охлаждении, отфильтровывают, промывают уксусной кислотой, сушат. Получают 0.8 г (85%) вещества с температурой плавления 279-282°С (из уксусной кислоты). ИК спектр (вазелиновое масло), Умакс.: 16з5 см-1. УФ спектр, Хмакс.(Ае): 224 (4.42), 256 (4.48), 282 (4.46), з26 (з.65), зз8 (з.66), 4з6 (з.92), 452 нм (з.92). Найдено: С 40.з9; Н 2.0; N 2.82; Вг 50.42%. С16Н1oNОBrз. Вычислено: С 40.67; Н 2.12; N 2.96; Вг 50.84%. Данные ЯМР 'Н спектра представлены в таблице.
4,8-Дибром-1-метилпирроло[з,2,Ме]акридин-6-он (5).
Кипятят 0.8 г (2 ммоль) 4,8-дибром-1-метил-1,2-дигид-ропирроло[з,2,1^е] акридин-6-она в ксилоле с активной двуокисью марганца в течение 2 часов. Мп02 отфильтровывают, растворитель упаривают и остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюируя в начале эфиром, затем смесью этилацетат-ацетон (9:1). Получают 0.6 г (75%) вещества желтого цвета, температура плавления з05-з07°С (из этанола). ИК спектр (вазелиновое масло), Умакс.: 1678 см-1 (СО). УФ спектр, Wo-Cge): 212 (4.46), 218 (4.45), 250 (4.41), 282 (з.88), 296 (з.61), 402 нм (з.41). Найдено: С 49.28; Н 2.28; Вг 41.0%. С16Н9NОBг2. Вычислено: С 49.10; Н 2.з2; Вг 40.91%. Данные ЯМР 'Н спектра представлены в таблице.
Для проведения реакции бромирования в 1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1-ёе]-акридин-6-оне использовали методики известные для бромирования 10-метилакридона-9.
Так Ачесон с сотрудниками [6] показали, что бром в уксусной кислоте легко бромирует ю-метилакридон-9 и в зависимости от условий можно получить продукты с различным количеством заместителей. При использовании 2 молей брома на 1 моль ю-метилакридона-9 авторами [6] с количественным выходом выделен 2,7-дибром-10-метилакридон-9, примеси изомерных продуктов не обнаружены.
При бромировании 1-метил-1,2-дигидропирро-ло[з,2,1-ёе]акридин-6-она в этих условиях, кроме дибромпроизводного (3) выделен с 17% выходом и продукт монобромирования (2).
4,Э,10-трибром-1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1-ёе]-акридин-6-он (4).
Результаты и их обсуждение
1
:-Яі = Рз = Н;
Р; = Вг 2-4
3 - Я і = Р 2=Бг, Я II
4-Р, = Р2 = К3 = Вг
Монобромпроизводное получено также встречным синтезом, при бромировании 1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1-ёе]акридин-6-она в хлороформе, по методике, описанной
авторами [7] для ю-метилакридона-9. Первоначально образующийся ярко-красного цвета комплекс при дальнейшем кипячении в растворителе дает количественный выход соединения 2, идентичного выделенному из смеси изомеров.
Проведение реакции с избытком брома в условиях, указанных для синтеза тетрабром-производного ю-метилакридона-9, нам удалось выделить 4,8,ю-трибром-1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1ле]акридин-6-он (4) с 75% выходом. Как и при бромировании ю-метилакридона-9 образование примесей изомерных продуктов не наблюдалось.
Структура соединений 2, 3, 4 доказана элементным анализом и спектральными данными. Использование ЯМР 'Н спектроскопии позволило определить положение заместителей в этих соединениях (табл.).
Таблица
Химические сдвиги (8 м.д.) и константы спин-спинового взаимодействия У, Гц) бромпроизводных 1-метил-1,2-дигидропирролоакридин-6-она
Соедине- ние Раствори- тель Химические сдвиги протонов (м. д.) Константы спин-спинового взаимодействия У, Гц)
Н Н 2 НЗ Н4 Н5 Н7 Н8 Н9 Н10
1 (СДз)2СО СН3- 1,49 СН1- 5.28 СН2 ср. 3.48 7.55 7.21 7.95 8.42 7.16 7.73 7.55 3НСН3 - 6 6 ; /гем. = 16.9; /экв-акс. =8.8; /7,8=8.0; ■'3,4=14,5=8.0; /9,10=8.0; /8,9 = 7.3; /3,5=0.8
2 ДМСО-А СНЗ- 1,35 СН- 5.28 СН2 ср. 3.47 7-7 7.2 5 7.85 8.39 - 7.9 7.62 ■’Н,СН3 — / гем = 16.1; /экв-акс=8.8; /3,5=1.2; /4,5=7.8; /9,10 = 8.9 / 7, 9 = 2 . 5
3 ДМСО-А СН3- 1,33 СН1- 5.28 СН2 ср. 3.49 7-73 - 7.95 8.38 8 - 7.91 7.62 3 Н С Н 3 -/гем=16.5; /экв-акс=9.0; /3,5=3.0; /7,9=2.3; /9,10=9.0
4 ДМСО-Л6 СН3 1,39 СН1- 5.35 СН 2 ср. 3.4 7.7 - 8.12 8.41 - 7.9 3 - / н1снз =6.5; /гем = 16.5; /экв-акс=9.2; /7,9=2.3; /3,5=2.8
5 ДМСО-Л6 СН3 -3.0 6.79 8.0 1 - 8.2 3 8.39 - 7.8 5 7.98 J -12- J 2.СН3 1 - 2 ' /3,5=2.8; /7,9=2.2;
/9,10=8.5
В спектре ЯМР 'Н соединения 2 наблюдается изменение мультиплетности только для сигналов протонов Н7, Н9, Ню по сравнению с исходным соединением 1, что указывает на наличие заместителя в этом бензольном кольце. Отсутствие в спектре сигнала протона Н8 и констант спин-спинового взаимодействия 37,8, 38,9 и 38,іо позволяет однозначно определить, что бром заместил атом водорода в положении 8. Рассмотрение мультиплетности сигналов протонов в соединениях 3 и 4 позволило определить, что в соединении 3 бром заместил атомы водорода в положениях 4 и 8, а в соединении 4 - в положениях 4, 8 и 10.
В ИК спектре соединения 2 наблюдается полоса поглощения С=О группы в области 1634 см-1. Положение атомов брома, так же как их количество, практически не влияет на полосу поглощения этой группы.
Уф спектры бромпроизводных 1-метил-1,2-дигидропирроло[з,2,1ле]акридин-6-она напоминают спектр исходного соелинения, наблюдается только появление нового максимума в
области 280-286 нм и усиление колебательной структуры коротковолнового максимума. Последовательное введение заместителей приводит к батохромному сдвигу длинноволновых полос поглощения.
Дегидрированием соединения 3, при кипячении с двуокисью марганца в ксилоле в течение 2 часов, был получен 4,8-дибром-1-метилпирроло[з,2,1^е]акридин-6-он (5) с выходом 75%.
Структура соединения 5 согласуется с данными элементного анализа и спектральными данными, которые представлены в экспериментальной части и таблице.
Выводы
Осуществлен синтез бромпроизводных 1-метил-1,2-дигидропирролоакридин-6-она и подобраны оптимальные условия проведения этих реакций. Исследованы физико-химические и спектральные характеристики бромпроизводных 1-метил-1,2-дигидропирролоакридин-6-она.
Список литературы
1. Алябьева Т.М., Суворов Н.Н., Хоштария Т.Е. Синтез дигидропирролоакридонов // Химия гетероциклических соединений. - 1979. - №11. - С. 1524-1527.
2. Synthesis of pyrrolo[3,2,l-de]acridin-6-one / T.M. Alyab'eva, T.E. Khoshtariya, A.M. Vasil'ev et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1980. - Vol. 15. - №11. - Pp. 1223-1226.
3. Алябьева Т.М. Синтез и физическая активность 6-аминопирроло[2,з-с]акридина // Успехи современного естествознания. - 2004. - №4. - С. 98-99.
4.Алябьева Т.М. Некоторые реакции карбонильной группы в дигидропирролоакридонах // Современные наукоемкие технологии. - 2006. - № 2. - С. 44-45.
5. Алябьева Т.М. Синтез производных пирроло[з,2,1^є^кридин 6-она с участием слабых электрофилов// Научные ведомости БелГУ. Сер. «Естественные науки». - 2011. -№15 (110). Вып. 16. -С. 99-102.
6. Acheson R., Robinson M. I Chem. Soc. - 1989. - Vol. 1. - Pp. 232-235.
7. Prager R., Fhredgold H. Austral I. Chem. - 1965. - Vol. 22. - Pp. 1503-1506.
STUDY OF CATIONOID SUBSTITUTION REACTIONS IN 1-METHYL-12-DIHYDROPIRROLO
[3,2,1-DE] ACRIDINE-6-ON
T.M. Alyabieva
Belgorod University of Cooperation, Economics and Law, 116a Sadovaya St., Belgorod, 308023, Russia
E-mail: [email protected]
With the view of searching for physiologically active compounds, the process of cationoid substitution reactions in heterocyclic system of i-methyl-i,2-dihydropirrolo [3,2,1-de] acridine-6-on has been studied using bromination reactions as an example. Brominated i-methyl-l,
2-dihydropirrolo [3,2,1-de] acridine-6-on have been synthesized, their physical, chemical and spectral characteristics studied.
Key words: acridine, acrodon-9, i-methyl-i,2-dihydropirrolo
[3,2,1-de] acridine-6-on, 8-bromine-i-methyl-i,2-dihydroperrolo[3,2,i-de] acrdine-6-on, 4,8-dibromide-i-methyl-i,2 dihydropirrolo [3,2,i- de] acri-dine-6-on, Ullman's reaction.
