CC BY
7
УДК: 547.824'594.3 Серегин М.С., Попков С.В.
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 3-МЕТИЛ-2,4-ДИФЕНИЛ-3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАН-9-ОНОВ - КЛЮЧЕВЫХ ИСХОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ФУНГИТОКСИЧНЫХ ВЕЩЕСТВ
Серегин Максим Сергеевич - магистрант 1-го года обучения кафедры химии и технологии органического синтеза, факультета химико-фармацевтических технологий и биомедицинских препаратов; e-mail: gurrugod@gmail.com
Попков Сергей Владимирович, к. х. н., доцент, заведующий кафедрой химии и технологии органического синтеза.
ФГБОУ ВО «Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева», Россия, Москва, 125047, Миусская площадь, дом 9.
Разработан двухстадийный метод получения 3-метж-2,4-дифенил-3-азабщикло[3.3.1]нонан-9-онов из замещенных бензальдегидов и циклогексанона.
Ключевые слова: 3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-он, бензальдегид, метилирование, реакция Манниха, циклогексанон
SYNTHESIS OF SUBSTITUTED 3-METHYL-2,4-DIPHENYL-3-AZABICYCLO [3.3.1] NONAN-9-ONES -KEY SOURCE COMPOUNDS FOR FUNGITOXIC SUBSTANCES
Seregin M.S., Popkov S.V.
Mendeleev University of Chemical Technology, Moscow, Russia
Synthetic method of obtaining 2,4-diphenyl-3-methyl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones by two steps from substituted benzaldehydes and cyclohexanone was elaborated.
Key words: 3-azabicyclo[3.3.1] nonan-9-on, benzaldehyde, Mannich reaction, methylation, cyclohexanone.
3-Азабициклононаны представляют из себя гетероциклическую систему, которая широко встречается в природе в различных биологически активных структурах, например, в дитерпеновых алкалоидах элатине, нудикаулине и в ряде других соединений. Многие замещенные 3-азабициклононаны проявляют цитотоксические, антимикобактериальные, противогрибковые и другие свойства [1]. Данная работа посвящена разработке удобного метода получения замещенных 3-метил-2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 1,
которые представляют собой ключевые интермедиаты для получения широкого ряда различных соединений с фунгитоксичными свойствами. На основе данных кетонов получены 2,4-[диарил-3 -азабицикло [3.3.1] нонан-9-ил] -5 -спиро-4 -ацетил-2-(ацетиламино)-1,3,4-тиадиазолины 2 [2] и O-метилоксимы 3 -метил-2,4-дифенил-3 -
азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 3 [3], которые проявляют высокую фунгицидную и бактерицидную активность (рис.1).
Рис. 1 - Примеры биологически активных веществ на основе замещенных 3-алкил-2,4-дифенил-3-
азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов
Стоит отметить то, что большая библиотека замещенных 3-метил-2,4-дифенил-3-
азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 1 может быть получена при использования ряда замещенных бензальдегидов на стадии циклоконденсации до промежуточных 2,4-дифенил-3-
азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов, а также за счет последующих модификаций по карбонильной и амино группам. Широкий спектр целевых молекул позволит оптимизировать процесс скрининга молекул обладающих наибольшей, например, фунгицидной активностью.
Исходные замещенные 2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-оны 4 получали реакцией Манниха аналогично описанным методикам [3,4,5,6], однако воспроизвести их с высоким выходом не удалось. В результате циклоконденсации была получена смесь продуктов: минорных целевых веществ с мажорными замещенными 2,6-
бисбензилиденциклогексанонами 5, которые образовывались в результате параллельно протекающей конденсации Кляйзена-Шмидта. Стоит отметить что подобные
бисбензилиденциклогексаноны используют в синтезе фунгицитоксичных соединений [7]. Так, например, в нашей лаборатории в результате трехстадийных превращений был получен ряд диспиро[2.1.2.3] деканолов, некоторые из которых превосходили по фунгитоксичности эталон тридимефон [8].
После проведения серии экспериментов в условиях варьирования растворителей, количества ацетата аммония, температуры проведения реакции, а также применении модификации с применением водоотнимающих средств в экспериментах №5 и №6, которая заключалась в использовании молекулярных сит. Оптимизацию условий циклоконденсации проводили реакции проводили при использованиив качестве сходного 4-хлорбензальдегида (Таблица 1).
Таблица 1 - Подбор оптимальных условий получения 2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она 4с _циклоконденсацией по Манниху
№ растворитель AcONH4 Т, °C Добавление Выход 4с, %
1 EtOH абс. 1 экв. 30-40 - масло*
2 EtOH абс. 1 экв. reflux - масло*
3 MeOH 1 экв. 30-40 - масло*
4 MeOH 1 экв. reflux - масло*
5 EtOH абс. 1,5 экв. reflux Мол. сита следы
6 EtOH абс. 2 экв. reflux Мол. сита 10
7 EtOH абс. 1,5 экв. г! - масло*
8 EtOH абс.: Et2O 1,5 экв. П - 30
9:1
* - получена смесь веществ 4 с и 5 с, которую возможно разделить только при помощи колоночной хромат ографии
По методике с условиями №8 получается наилучший результат, для её проведения следует учитывать следующие особенности: в качестве растворителя следует применять абсолютный этанол, соотношение реагентов - бензальдегид : циклогексанон : ацетат аммония = 2:1:1.5, реакция проводится при комнатной температуре, при умеренном перемешивании в течение недели с
добавлением диэтилового эфира (10 об. % по отношению к этанолу). Выпавший осадок отфильтровывают и промывают смесью этанол:диэтиловый эфира=2:1. По данной методике был получен ряд замещенных 2,4-бис(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов с выходами 30-50% (рис. 2, Таблица 2, Таблица 3).
(R)n-n-
о
4 a-e 5 a-e
Рис. 2 - Схема синтеза замещенных 2,4-дифенил-3-азабщикло[3.3.1]-нонан-9-онов 4a-e
_Таблица 2 - Выход и физико-химические свойства полученных соединений 4 а-е.
Соединение R Выход, % т пл °С
4 a 4-F 50 (ср. с лит. [3] 48) 185-186 (ср. с лит. [3] 198)
4 b 4-Cl 30 (ср. с лит. [3] 47) 168-169 (ср. с лит. [3] 174 )
4 c 4-Br 35 (ср. с лит. [3] 55) 176-179 (ср. с лит. [3] 198 )
4 d 4-CH3 0* -
4 e 2,4-Cl 0* -
*-было обнаружено, что при использовании бензальдегидов с донорными и орто-замещенными заместителями в кольце образуются лишь побочные продукты реакции - замещенные 2,6-бисбензилиденциклогексаноны 5d,e.
_Таблица 3 - 'Н ЯМР-спектры полученных соединений 4 a-с
Соединение Данные 1Н ЯМР-спектроскопии, (300 MHz, 5, м.д.; J, Гц, в CDCI3)
4 a 1.38-1.67 м (Н, 7е), 1.64-1.78 м (2Н, 6а,8а), 1.84-1.91 д (2H,NH, 6е, J=4.76), 1.91-1.96 д (H, 8e, J=4.76), 2.47 c (2H, 1,5), 2.70-2.89 м (H, 7a), 4.40 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 7.09-7.21 д (4H, 3',5', J=8.80) 7.48-7.56 д (4H, 2',6', J=8.44)
4 b 1.38-1.67 м (Н, 7е), 1.65-1.78 м (2Н, 6а,8а), 1.85-1.90 д (2H,NH, 6е, J=4.76), 1.90-1.95 д (H, 8e, J=4.76), 2.45 c (2H, 1,5), 2.72-2.87 м (H, 7a), 4.40 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 7.36-7.42 д (4H, 3',5', J=8.80), 7.46-7.52 д (4H, 2',6', J=8.44)
4 c 1.38-1.67 м (Н, 7е), 1.65-1.79 м (2Н, 6а,8а), 1.86-1.91 д (2H,NH, 6е, J=4.76), 1.90-1.95 д (H, 8e, J=4.76), 2.46 c (2H, 1,5), 2.70-2.85 м (H, 7a), 4.39 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 7.43-7.49 д (4H, 3',5', J=8.80), 7.50-7.59 д (4H, 2',6', J=8.44)
При проведении второй стадии метилирования 3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 4а-с была опробована литературная методика получения замещенных 3-метил-2,4-бис(фенил)-3 -азабицикло [3.3.1]нонан-9-онов с использованием йодметана аналогично [3]. В ходе реакции метилирования метилиодидом обнаружилось, что при кипячении в ацетоне метилирование проходило лишь частично на 20%, возможно из-за того, что метилйодид частично улетал в ходе реакции. Тогда были предложены 2 варианта: в первом случае проводить реакцию под давлением в закрытом сосуде, во втором случае заменить метилйодид на диметилсульфат. При использовании в качестве метилирующего агента диметилсульфата реакционная масса начинала постепенно осмоляться, в присутствии оснований протекало ретро-Манних взаимодействие и наблюдалось увеличение побочного продукта - 2,6-
бисбензилиденциклогексанона, как следовал из данных контроля реакции с помощью ТСХ. В качестве альтернативной была опробована методика получения 3-метил-2,4-бис(фенил)-3-
азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов по Лейкарту-Валлаху с использованием муравьиной кислоты и формалина в отношении 1:1:1 при кипячении в диоксане аналогично [9] (рис. 3).
Mel, К СО^. acetone dij, л
Ххххг"
4 a-c 1 a-c
Рис. 3 - Схема синтеза замещенных 3-метил-2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов Ы-е
По данным ТСХ обнаруживалось, что после того как весь формалин прореагирует в смеси оставался исходный кетон 4а-с, после добавления ещё трети от начальных загрузок формалина и муравьиной кислоты, метилирование проходило до конца. Затем реакционную массу остужают, на РПИ отгоняют диоксан, воду, остатки формалина и муравьиной кислоты, добавляют к остатку метанол и раствор водного аммиака и перемешивают в течение 1 ч. Потом смесь экстрагируют хлористым метиленом, сушат над сульфатом магния и упаривают на РПИ. Так были получены целевые замещенные 3-метил-2,4-бис(фенил)-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-оны 1 а-с с выходами 61-66% (Таблица 4, Таблица 5).
Таблица 4 - Выход и физико-химические свойства 3-метил-2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 1 a-с Соединение R Выход, % Т пл °С
1 a 4-F 61 (ср. с лит. [6] 68 ) 194-195 (ср. с лит. [6] 193-194 )
1 b 4-C1 64 (ср. с лит. [6] 66) 163-165 (ср. с лит. [6] 175-176)
1 c 4-Br 66 (ср. с лит. [6] 65) 159-161 (ср. с лит. [6] 170-171)
_Таблица 5 - 1Н ЯМР-спектры 3-метил-2,4-дифенил-3-азабщикло[3.3.1]нонан-9-онов la-c
Соединение Данные 1Н ЯМР-спектроскопии, (300 MHz, 5, м.д.; J, Гц, в CDCI3)
1 a 1.48-1.52 м (Н, 7е), 1.60-1.73 м (2Н, 6а,8а), 1.85-1.90 м (2Н, 6е), 1.90-1.95 д (H, 8e, J=4.76),
1.95 с (3Н, Ме), 2.40 c (2H, 1,5), 2.78-2.93 м (H, 7a), 3.73-3.75 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 7.08-7.28 м (4H, 3',5'), 7.43-7.69 м (4H, 2',6'))
1 b 1.48-1.54 м (Н, 7е), 1.60-1.72 м (2Н, 6а,8а), 1.85-1.90 м (2Н, 6е), 1.90-1.95 д (H, 8e, J=4.76),
1.96 с (3Н, Ме), 2.41 c (2H, 1,5), 2.74-2.87 м (H, 7a), 3.71-3.76 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 6.99-7.44 м (4H, 3',5'), 7.44-7.85 м (4H, 2',6')
1 c 1.50-1.57 м (Н, 7е), 1.61-1.75 м (2Н, 6а,8а), 1.87-1.92 м (2Н, 6е), 1.93-1.95 д (H, 8e, J=4.76), 1.97 с (3Н, Ме), 2.43 c (2H, 1,5), 2.76-2.91 м (H, 7a), 3.73-3.76 д (2H, 2a,4a, J=2.20), 6.89-7.24 м (4H, 3',5'), 7.43-7.82 м (4H, 2',6')
Таким образом был разработан метод получения целевых замещенных 3-метил-2,4-дифенил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-онов 1a-c из которых возможно синтезировать представительный ряд соединений потенциально обладающих фунгицидной активностью за счёт модификации по карбонильной и аминогруппам.
Список литературы
1. Aniszewski T. Alkaloids — secrets of life. Amsterdam: Elsevier. - 2007. - 316 p.
2. Rani M., Ramachandran R., Kabilan S. Efficient Synthesis of Novel 2,4-[Diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl] -5 -spiro-4-acetyl-2-(acetylamino)-1,3,4-thiadiazolines // J. Syn. Org. Chem. -2011. - Vol.40. - P. 1694-1700.
3. Parthiban, Paramasivam. Synthesis, complete NMR spectral assignments, and antifungal screening of new 2,4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one oxime derivatives // Monatsh. Chem. - 2010. - Vol.141. №.1. -P. 79-93.
4. Al-Rubaye, Baidaa K. An efficient one-pot approach for the formation of phenanthridine derivative; synthesis and spectral characterization.// Chem. Sin. -2017. - Vol.8. №.3. - P. 365-370.
5. Garcias-Morales, Cesar. Investigation of the role of stereoelectronic effects in the conformation of piperidones by NMR spectroscopy and X-ray diffraction. // J. Org. Chem. - 2015. - Vol.11. - P. 1973-1984.
6. Park, Dong H.. Design, synthesis, stereochemistry and antioxidant properties of various 7-alkylated 2,4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones. //Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2012. - Vol.22., №.18. - P. 6004-6009.
7. Tripathi, Rama P. Synthesis, in silico screening and bioevaluation of dispiro-cycloalkanones as antitubercular and mycobacterial NAD+dependent DNA ligase inhibitors. // Med. Chem. Comm. - 2011. - Vol.2., №.5. - P. 371-377.
8. Попков С.В., Серёгин М.С., Трифиленкова A.A., Алексеенко А.Л. Замещенные 4-(азол-1-илметил) - 1,6-бисфенилдиспиро [2.1.2.3]декан-4-олы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе//Пат. RU 2730490 (РФ) - Заявл. -21.11.2019, опубл. - 24.08.2020.
9. Байсалбаева С.А, Омаров Т.Т., Никитина Е.Т. Синтез и антимикробная активность ацетиленовых производных азабициклононана // Хим.-фарм. журн. - 1985. - Т.19., №.5. - С. 550-552.
