Синтез новых производных 3-азабицикло[3. 3. 1]нонанов на основе S-аддукта n-(2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК: 547.546 + 547.822.7

СИНТЕЗ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 3-АЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ на основе ст-АДДУКТА N-(2-ГИДРОКСИ-3,5-ДИНИТРОФЕНИЛ)АЦЕТАМИДА

Л.Г. Мухторов, И.В. Блохин, Е.В. Иванова, А.Н. Шумский, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко

Лоик Гургович Мухторов, Игорь Васильевич Блохин, Евгения Владимировна Иванова, Ирина Владимировна Шахкельдян, Юрий Михайлович Атрощенко

Кафедра химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, пр. Ленина, 125, Тула, Российская Федерация, 300026

E-mail: [email protected], [email protected], [email protected], [email protected] Алексей Николаевич Шумский

Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН, ул. Косыгина, 4, Москва, Российская Федерация, 119334

E-mail: [email protected]

Синтезирован ряд новых производных ^(3^-1,5-динитро-8-оксо-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамидов конденсацией Манниха гидридного а-аддукта N-(.2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида с формальдегидом и первичными аминами. Синтез осуществляли в две стадии. На первой стадии при действии тетрагидридобората натрия на раствор Ы-(2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида происходило восстановление связей C=C ароматического кольца с образованием трехзарядного гидридного диаддукта. Полученный диаддукт выделяли из раствора и, при охлаждении льдом, вводили в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и раствором первичного амина или аминокислоты. При под-кислении реакционной смеси разбавленной ортофосфорной кислотой до рН 4-5 выпадали осадки целевых продуктов. После перекристаллизации из этанола выход целевых продуктов, в зависимости от заместителя при атоме азота, составил от 55 до 90%. Данный способ отличается относительной простотой, доступностью реагентов и позволяет осуществить в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами ароматической системы к производным 3-азабицикло[3.3.1]нонана, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро-, карбонильные и аминогруппы. Структура полученных соединений доказана методами ИК, 1Н-, 13С-, двумерной корреляционной ЯМР спектроскопии, а также данными элементного анализа. В ИК-спектрах полученных веществ наблюдаются характеристические полосы поглощения амид I (1629-1633 см1) и амид II (1560-1570 см1), а также полосы антисимметричных (1549-1556 см1) и симметричных (1370-1377 см1) колебаний нитрогрупп. В спектрах ЯМР в наиболее слабом поле наблюдается уширенный сигнал протона NH (5 9,51-9,57 м.д), далее следует синглетный сигнал протона при двойной связи (5 8,15-8,16 м.д). Протоны метиленовых групп бициклической системы диастереотопны, поэтому их сигналы взаимно расщепляются в уширенные дублеты, находящиеся в области 5 2,66-3,46м.д.

Ключевые слова: гидридные аддукты, реакция Манниха, ^(2-гидрокси-3,5-динитро-фенил)-ацетамид, ^(3-К-1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамиды

SYNTHESIS OF NEW DERIVATIVES OF 3-AZABICYCLO[3.3.1]NONANES BASIS ON N-(2-HYDROXY-3,5-DINITROPHENYL)ACETAMIDE ct-adduct

L.G. Mukhtorov, I.V. Blokhin, E.V. Ivanova, A.N. Shumsky, I.V. Shakhkeldian, Yu.M. Atroshchenko

Loik G. Mukhtorov, Igor V. Blokhin, Yevgenia V. Ivanova, Irina V. Shakhkeldyan, Yuri M. Atroshchenko

Department of Chemistry, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University, Lenin ave., 125, Tula, 300026, Russia E-mail: [email protected], [email protected], [email protected], [email protected]

Alexey N. Shumsky

Institute named N.M. Emanuel of Biochemical Physics of RAS, Kosygina st., 4, Moscow, 119334, Russia E-mail: [email protected]

A number of new derivatives of N-(3-R-1,5-dinitro-8-oxo-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-en-7-yl)acetamides have been synthesized by Mannich condensation of hydride o-adduct of the N-(2-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)acetamide with formaldehyde and primary amines. The synthesis was carried out with two stages. In the first stage, under the action of sodium tetrahydride borate on a solution of N-(2-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)acetamide, the C = C bonds of the aromatic ring were reduced to form a 3-charge hydride adduct. The resulting diaduct was isolated from the solution and, while cooling with ice, was introduced into Mannich-condensation with formaldehyde and a solution of the primary amine or amino acid. When the reaction mixture was acidified with dilute orthophosphoric acid to pH 4-5, precipitates of the target products precipitated. After recrystalli-zation from ethanol, the yield of the target products, depending on the substituent at the nitrogen atom, ranged from 55 to 90%. This method is distinguished by relative simplicity, availability of reagents and allows under mild conditions to transfer from the aromatic system activated by nitro groups to 3-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives, containing promising from the point of view of further functionalization nitro, carbonyl and amino groups. The structure of the compounds obtained was proved by IR, 1H-, 13C-, two-dimensional correlation NMR spectroscopy, as well as elemental analysis data. In the IR spectra of the obtained substances, the characteristic absorption bands of amide I (1629-1633 cm1) and amide II (1560-1570 cm1), as well as antisymmetric (1549-1556 cm1) and symmetric (1370-1377 cm1) oscillations of nitro groups were observed. In the NMR spectra in the weakest field, the broadened signal of the proton NH is observed (5 9.51-9.57ppm), followed by the singlet signal of the proton at the double bond (5 8.15-8.16 ppm). The protons of the methylene groups of the bicyclic system are diastereotopic. Therefore, their signals are mutually split into broadened doublets located in the region of2.66-3.46ppm.

Key words: hydride adducts, Mannich reaction, N-(2-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)acetamide, N-(3-R-1,5-dinitro-8-oxo-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-en-7-yl)acetamides

Для цитирования:

Мухторов Л.Г., Блохин И.В., Иванова Е.В., Шумский А.Н., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез новых производных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе ст-аддукта ^(2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2018. Т. 61. Вып. 12. С. 49-55

For citation:

Mukhtorov L.G., Blokhin I.V., Ivanova E.V., Shumsky A.N., Shakhkeldian I.V., Atroshchenko Yu.M. Synthesis of new derivatives of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes basis on N-(2-hydroxy-3,5-dinitrophenyl)acetamide ст-adduct. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2018. V. 61. N 12. P. 49-55

ВВЕДЕНИЕ

Одним из перспективных классов органических соединений являются 3-азабицикло[3.3.1]-нонаны, что обусловлено их высокой физиологической активностью широкого спектра действия [1-4]. Азабициклононановый каркас является

структурным фрагментом многих алкалоидов, таких как аконитин, хинидин, тропан, гранатан и др. [5-8], обладающих разносторонней биологической активностью.

Ранее нами был осуществлен синтез 3-аза-бицикло[3.3.1]нонанов реакцией Манниха с участием анионных аддуктов различных динитроаре-

нов [9-14]. В настоящей работе предложено использовать в качестве субстрата для синтеза гетероциклических систем ^(2-гидрокси-3,5-динит-рофенил)ацетамид.

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

Спектры ЯМР Н и С регистрировали на спектрометрах Bruker Avanсе III (300,13 и 75,47 МГц) в ДМСО-й6, внутренний стандарт - ГМДС. Регистрацию инфракрасных спектров поглощения производили на Фурье-спектрометре №соМ iS10 в таблетках КВг (1,5:300) с разрешением 4 см-1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли на нагревательном столике Boetius. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil ЦУ-254, элюент хлороформ, детектирование УФ светом или парами йода. Элементный анализ выполняли на СНК-анализаторе (модель 1100, Саг1оЕгЬа, Италия).

Общая методика синтеза 3-замещенных ЛЦ1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамидов (3а-г): К охлажденному раствору 0,36 г (1,5 ммоль) ^(2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида в 15 мл ДМАА добавляли по каплям суспензию 0,14 г (3,5 ммоль) тетра-гидробората натрия в 10 мл 5 %-ного раствора карбоната натрия в воде так, чтобы температура реакционной смеси составляла - 5 - 0 °С. После прибавления реагента смесь выдерживали при указанной температуре в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре 20 мин. Предварительно охлажденную аминометилирующую смесь (8 мл 32 %-ного раствора формальдегида и 1,5 ммоль гидрохлорида соответствующего амина) порциями добавляли к образовавшемуся о-аддукту. Далее реакционный раствор подкисляли 20 % раствором ортофосфорной кислоты. Через 20-30 мин выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и перекристаллизовывали из этилового спирта.

^-(3-метил-1,5-динитро-8-оксо-3-азаби-цикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамид (3а): Выход 90%. Т.пл. = 112-115 °С. R/ 0,77. ИК спектр, см"1: у(С-Н™ф) 2989, 2951, 2889, 2860, 2802; 5(СШ, СНз) 1471, 1450, 1431; у(С=0) 1707, 1695; у(Ч-Н) 3371; у(С=0) (амид I) 1633; 5^-Н, С-ЭД (амид II) 1560; уа,(Ш2) 1550; ^(N02) 1370. ЯМР 1Н спектр (500,18 МГц, ДМСО - й6, 5, м.д): 9,55 ш.с (1Н, Щ), 3,44 д (1Н, Н2е, ^ 10,8 Гц), 2,80 д (1Н, Н2а, ^ 10,8 Гц), 3,12 д (1Н, Н4е, ^ 10,5 Гц), 2,66 д (1Н, Н4а, ^ 10,5 Гц), 8,16 с (1Н, Н6), 3,46 д (1Н, Н9е, ^ 9,3 Гц), 3,05 д.д (1Н, Н9а, ^9,3, ^2,2 Гц), 2,35 с (3Н, КСШ, 2,09 с (3Н, СОСЦ3). ЯМР 13С спектр (75,47

МГц, СБСЬ ,5, м.д.): С1 (89,04), С2 (57,09), С4 (56,36), С5 (85,49), С6 (126,21), С7 (134,19), С8 (185,27), С9 (39,21), N0^ (43,88), С0СЩ24,09), С0СЩ170,50). Найдено, %: С 44,30, Н 4,73; N 18,79. СцН^^. Вычислено, %: С 43,90; Н 4,59; N 17,56.

2-(7-Ацетамидо-1,5-динитро-8-оксо-3-аза-бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-ил)уксусной кислоты (3б). Выход 60%. Т.пл. = 175-177 °С. R/ 0,75. ИК спектр, см-1: у(С-Н^иф) 2972, 2931, 2895, 2829; 5(СН2, СН3) 1471, 1460, 1448; у(С=0) 1702, 1687; у(КН) 3367; у(С=0) (амид I) 1630; 5(Ч-Н, С-ЭД (амид II) 1570; уж(Ш2) 1556; ^(N02) 1377; С00Н: у(С=0) 1736, у(0-Н) 3102. ЯМР 1Н спектр (500,18 МГц, ДМСО - ¿6, 5, м.д): 9,55 ш.с (1Н, КН), 3,61 ш.д (1Н, Н2е, ^ 10,68 Гц), 3,32 д (1Н, Н2а, ^ 10,68 Гц), 3,24 д (1Н, Н4е, ^ 10,68 Гц), 3,19 д (1Н, Н4а, ^ 10,38 Гц), 8,15 д (1Н, Н6, ^ 1,53 Гц), 3,47 ш.д (1Н, Н9е, ^ 10,99 Гц), 3,11 д.д (1Н, Н9а, ^ 11,29, 4/2,14 Гц), 2,10 с (3Н, СОСН3), 3,53 д, 3,42 д (2Н, ^ 17,7, КСН2С00Н), 12,5 ш.с. (1Н КСН2С00Н). ЯМР 13С спектр (75,47 МГц, СБСЬД м.д.): С1 (88,79), С2 (54,36), С4 (53,72), С5 (84,97), С6 (125,45), С7 (134,16), С8 (185,09), С9 (39,21), СОСЩ23,79), СОСЩ170,15), ЖН2С00Н (55,76), КСН2С00Н (171,36). Найдено, %: С 52,17; Н 6,57; N 15,21. ^6^4^06. Вычислено, %: С 53,10; Н 7,00; N 14,56.

^-(3-(фуран-2-илметил)-1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацет-амид (3в). Выход 55%. Т. пл. = 70-72 °С . И/ = 0,79. ИК спектр, см-1: у(С-Н™ф) 2964, 2929, 2833; 5(СН2, СН3) 1469, 1452; у(С=0) 1695, 1685; у(Ч-Н) 3377; у(С=0) (амид I) 1631; 5^-Н, С-ЭД (амид II) 1560; уж(Ш2) 1554; ^(N02) 1371; у(С-Наром(фуран) 3149. ЯМР 1Н спектр (500,18 МГц, ДМСО - ¿6, 5, м.д): 9,57 ш.с (1Н, NH), 3,51 д (1Н, Н2е, ^ 10,5 Гц), 2,89 д (1Н, Н2а, ^ 10,6 Гц), 3,22 д (1Н, Н4е, ^ 10,5 Гц), 2,81 д (1Н, Н4а, ^ 10,5 Гц), 8,15 с (1Н, Н6), 3,44 д (1Н, Н9е, ^ 11,0 Гц), 3,08 д (1Н, Н9а, ^ 11,0 Гц), 2,11 с (3Н, СОСН3), 3,88 д, 3,79 д (2Н, СЩЧ, ^ 15,0 Гц), 6,32 с (1Н, Н3рг), 6,42 с (1Н, Н4Тг), 7,63 с (1Н, Н5Тг). ЯМР 13С спектр (75,47 МГц, СБСЬ, 5, м.д.): С1 (89,00), С2 (54,47), С4 (54,10), С5 (84,99), С6 (125,70), С7 (134,22), С8 (184,99), С9 (38,99), СОСЩ23,79), СОСН3(170,16), СН2N (51,55), С2Тг (149,95), С3Тг (109,45),С4Тг (110,33), С5Тг (143,04). Найдено, %: С 49,45; Н 4,43; N 15,38. С^Н^Ют. Вычислено, %: С 50,11; Н 4,28; N 14,77.

^-(3-(2-(2-метоксифенокси)этил)-1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло [3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамид (3г). Выход 67%. Т. пл. = 100-102 °С. Я 0,72. ИК спектр, см-1: v(C-Haшф) 2997, 2981, 2954, 2919, 2888, 2862, 2833; 5(Ш2, СН3) 1468, 1456; у(С=О) 1695; у(К-Н) 3359; у(С=О) (амид I) 1629; 5(КН, С-К (амид II) 1560; (N02) 1549; уДШ2) 1373; у(С-НаРом) 3112, 3076, 3060; у(С-О-С) 1252, 1225. ЯМР 1Н спектр (500,18 МГц, ДМСО - й6, 5, м.д): 9,51 ш.с (1Н, КН), 3,72 д (1Н, Н2е, ^ 10,99 Гц), 3,15 д (1Н, Н2а, ^ 10,99 Гц), 3,29 д (1Н, Н4е, ^ 10,68 Гц), 3,09 д (1Н, Н4а, ^ 10,68 Гц), 8,15 с (1Н, Н6), 3,46 д (1Н, Н9е, ^ 10,99 Гц), 3,07 д (1Н, Н9а, ^ 10,99 Гц), 2,07 с (3Н, СОСЩ, 3,99 м (2Н, ОСНгСНК), 3,01 м (2Н, ОСШ^К), 3,74 с (3Н, ОСН3), 6,96 д (1Н, Н3ТЬ, ^ 7,93 Гц), 6,92 т (1Н, Н4ТЬ, ^ 7,93 Гц), 6,91 д (1Н, Н6'рь, 2J 7,93 Гц), 6,87 т (1Н, Н5'рь, ^ 7,93 Гц). ЯМР 13С спектр (75,47 МГц, СБСЬ ,5, м.д.): С1 (89,02), С2 (55,52), С4 (55,04), С5 (85,10), С6 (125,68), С7 (134,17), С8 (185,10), С9 (39,32), СОСЩ23,74), С0СЩ170,11), ОСШСШК (66,73), ОСШСШК (54,50), ОСН3 (55,52), С1ТЬ (147,68), С2'рь (149,30), С3ТЬ (112,39), С4'рь (114,05), С5'рь (120,65), С6'рь (121,41). Найдено, % С 52,53; Н 5,10; N 12,90. С^Ш^О«. Вычислено, %: С 51,42; Н 3,96; N 12,88.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Исходный ^-(2-гидрокси-3,5-динитрофе-нил)ацетамид (1) синтезирован по методике [15] ацилированием пикраминовой кислоты. Синтез целевых 3-замещенных ^-(1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамидов, осуществлялся в две стадии (схема 1). На первой стадии при действии водного раствора тетрагидри-добората натрия на ^-(2-гидрокси-3,5-динитро-фенил)ацетамид (1) в среде Д^-диметилацета-мида (ДМАА) наблюдалось образование бежевого кристаллического осадка - анионного комплекса (2), представляющего собой продукт нуклеофиль-ного присоединения гидрид-иона к ядру субстрата. Ранее аддукты аналогичного строения были получены и исследованы на примере 2-гидрокси-3,5-динитропиридина и полинитробензолов [16-18]. К образовавшемуся на первой стадии о-аддукту порциями добавляли предварительно охлажденную аминометилирующую смесь. Далее реакционную смесь подкисляли 20% раствором орто-фосфорной кислоты. Через 20-30 мин выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой и пе-рекристаллизовывали из этанола. Выход целевых продуктов (3) после перекристаллизации составил 55-90 %.

Строение полученных соединений было доказано с помощью спектральных методов: ИК, :Н-, 13С- и двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.

В ИК спектрах анализируемых веществ наблюдается полоса валентных колебаний карбонильной группы бициклононанового фрагмента в области 1685-1707 см-1, тогда как полоса валентных колебаний связи С=О (амид I) лежит в области 1629-1633 см-1. Полоса составных частот деформационных колебаний КН и колебаний С-К (полоса амид II) обнаружена при 1560-1570 см-1. Полоса валентных колебаний К-Н связи амида находится в области 3350-3377 см-1. Интенсивные полосы при 1549-1556 и 1370-1377 см-1 относятся к антисимметричным и симметричным колебаниям нитрогрупп. В ИК спектрах присутствуют также полосы валентных и деформационных колебаний алифатических и ароматических С-Н связей и полосы функциональных групп радикала Я у атома углерода С-3.

NO2 6

Г

R = CH3 (a), CH2COOH (б), '^^-/(в),

Схема 1 Scheme 1

ОСН

(г).

Дальнейшее подтверждение строения синтезированных соединений было получено из данных спектроскопии ЯМР. При интерпретации спектров соединений 3а-г мы исходили из того, что для гетеропроизводных бицикло[3.3.1]нонана в растворе характерна конформация кресло-кресло [19-21]. Так, в спектре ЯМР 1Н ^(3-метил-1,5-динитро -8 -оксо -3 -азабицикло [3.3.1]нон-6 -ен-7-ил) -ацетамида в ДМСО - йб (рис. 1) в наиболее слабом поле при 5 8,16 м.д. наблюдается уширенный сигнал протона КН. Далее следует синглет-ный сигнал протона при двойной связи Н6 с химическим сдвигом 5 8,16 м.д. Протоны метилено-

вых групп бициклической системы Н2, Н4, Н9 диастереотопны, поэтому их сигналы взаимно расщепляются в уширенные дублеты (2./ 9-11 Гц), находящиеся в области 5 2,66-3,46 м.д. Близкое значение химических сдвигов олефиновых прото-

2 NO:

н6

NH

«ЧЙГ

нов Н2 и Н4 в спектрах соединений 3а-г может указывать на то, что заместитель у атома азота во всех соединениях занимает экваториальное положение относительно пиперидинового цикла.

NMe

/

-СОМе

Fre

Н2а Н4а

0.04 0.31 0.02

3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 2.9 2.8 2.7 2.6

мЬм

иц

\1 У*гл/Wr\Tr'M

11111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111

9.5 9.0 8.5 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 5.5 5.0 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0

Рис. 1. Спектр ЯМР 'И (500,18 МГц, DMSO-Dô) К-(3-метил-1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамид Fig. 1. Spectrum NMR 'И (500,18 MHz, DMSO-D6) N- (3-methyl-1,5-dinitro-8-oxo-3-azabicyclo [3.3.1] non-6-en-7-yl)acetamide

Следует отметить, что сигнал мостикового протона Н9 дополнительно расщеплен в дублет дублетов от взаимодействия с протонами Н2, Н4 и Н6 (4З 2,2 Гц). Обе нитрогруппы расположены экваториально относительно пиперидинового цикла, но повернуты к плоскости на разные углы, поэтому экваториальные и аксиальные положения у атомов С2и С4 оказываются неравноценными. Кроме того, дублеты протонов Н2 располагаются в более слабом поле, чем дублеты протонов Н4, вследствие анизотропного влияния эндоцикличе-ской С=О-связи. Два синглетных сигнала в сильном поле при 5 2,35 и 5 2,09 м.д. соответствуют протонам КМе-группы аминного заместителя и протонам СОСН3-группы ацетильного остатка.

Для более надежного отнесения сигналов в спектрах ЯМР 13С были использованы методы двумерной гетероядерной 13С-1Н-корреляции спектроскопии (HMQC, HSQC). По спектру HSQC могут быть однозначно определены связанные прямыми константами Зсн и имеющие по одному кросс-пику с протонами сигналы атомов С6 (5с 126,21 м.д.) и СОСНз (5с 24,09 м.д.). Сигналы С2

(5с 57,09 м.д.), С4 (5с 59,15 м.д.) и С9 (5с 39,21 м.д.) атомов углерода пиперидинового цикла также определяются по спектру HSQC, в котором они имеют по два кросс-пика с соответствующими протонами.

Таблица 1

Данные спектров гетероядерной CH-корреляции

НМВС и HSQC ^(3^-1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамидов (3 а-г) Table 1. Data of spectra of the heteronuclear CH correlations of HMBC and HSCQ N- (3-R-1,5-dinitro-8-oxo-

№ атома водорода 3а* 36* 3в* 3г*

HMBC HMBC HMBC HMBC

2 1,4,8,9 1,4,8,9 1,4,8,9 1,4,8,9

4 2,5,6,9 2,5,6,9 2,5,6,9 2,5,6,9

6 7,8,9 7,8 7,8,9 7,8,9

8 - - - -

9 1,4,5, 6,8 1,2,4, 5,6,8 1,2,4, 5,6,8, COMe 1,2,4, 5,6,8

NH 6,8, COMe 6,7,8, СОМе 6,7,8, COMe 6;8, COMe

(C=0)Me COMe 7,8 - COMe

Различить сигналы С2 и С4 можно по НМВС спектру, который иллюстрирует спин-спиновое взаимодействие H2ae /С1, H2ae /С8, H4a,e /С5 , H4ae /С6 (табл. 1). Слабопольное положение сигналов при 5с 170,50 и 185,27 м.д. в спектре ЯМР 13С позволяет отнести их к атомам углерода двух карбонильных групп. К четвертичным атомам углерода С1 и С5, связанным с электроноак-цепторными NO2-группами, относятся не имеющие корреляционных пиков в спектре HSQC сигналы при 5с 89,04 и 85,49 м.д., соответственно. Различить эти сигналы также помогает наличие констант 3J H2ae /С1, Н4а,е /С5, которые обнаруживают себя через соответствующие корреляционные пики в спектре НМВС.

ЛИТЕРАТУРА

1. Perumal R.V., Adiraj M., Shanmugapandiyan P. Synthesis, analgesic and antiinflammatory evaluation of substituted 4-piperidones. Indian Drugs. 2001. V. 38. N 3. P. 156-159.

2. Xaiver J.J.F., Krishnasamy K., Sankar C. Synthesis and antibacterial, antifungal activities of some 2r,4c-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one-4-aminobenzoyl hydrazones. Med. Chem. Res. 2012. V. 21. N 3. P. 345-350. DOI: 10.1007/s00044-010-9528-6.

3. Kodisundaram P., Duraikannu A., Balasankar T., Ambure P.S., Roy K. Cytotoxic and Antioxidant Activity of a Set of Hetero Bicylic Methylthiadiazole Hydrazones: A Structure-Activity Study. Int. J. Mol. Cell. Med. 2015. V. 4. N 2. P. 128-137.

4. Premalatha B., Bhakiaraj D., Elavarasan S., Chellakili B., Gopalakrishnan M. Synthesis, spectral analysis, in vitro microbiological evaluation and antioxidant properties of 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-one-O-[2,4,6-tritertiarybutyl-cyclo-hexa-2,5-dienon-4-yl]oximes as a new class of antimicrobial and antioxidant agents. J. Pharm. Res. 2013. V. 6. N 7. P. 730735. DOI: 10.1016/j .jopr.2013.07.007.

5. Williams S.G., Bhadbhade M., Bishop R., Ung A.T. An alkaloid-like 3-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene library obtained from the bridged Ritter reaction. Tetrahedron. 2017. V. 73. N 2. P. 116-128. DOI: 10.1016/j.tet.2016.11.057.

6. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O. Modern alkaloids: structure, isolation, synthesis, and biology. John Wiley & Sons. 2008. 691 p.

7. Lazny R, Wolosewicz K, Ratkiewicz A, Pioro D, Stocki M. Synthesis and isomer distribution of 2-alkyltropinones and 2-alkylgranatanones. Tetrahedron. 2014. V. 70. N 3. P. 597-607. DOI: 10.1016/j.tet.2013.12.008.

8. Mascavage L.M, Jasmin S, Sonnet P, Wilson M, Dalton D. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. KGaA, Weinheim: WileyVCH Verlag GmbH & Co. 2010. V. 2. P. 326-428. DOI: 10.1002/14356007.a01_353.pub2

9. Мухторов Л.Г., Блохин И.В., Атрощенко Ю.М., Шах-кельдян И.В., Шумский А.Н. Cинтез 3-замещенных N-(1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)-формамидов. Изв. ТулГУ. Естеств. науки. 2017. № 1. С. 33-43.

10. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Блохин И.В., Шахкель-дян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез 2,6-диазатрицикло-додеканов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина. ЖОрХ. 2012. Т. 48. № 10. С. 1387-1388.

ВЫВОДЫ

Таким образом, разработан препаративный метод синтеза 3-замещенных ^-(1,5-динитро-8-оксо-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-ил)ацетамидов, исходя из гидридного аддукта ^-(2-гидрокси-3,5-динитрофенил)ацетамида, в результате последовательных реакций нуклеофильного присоединения гидрид-иона и двойной конденсации Манни-ха. Методами ИК, 1Б и 2Б ЯМР спектроскопии высокого разрешения изучено строение синтезированных соединений, установлена их структура.

REFERENCES

1. Perumal R.V., Adiraj M., Shanmugapandiyan P. Synthesis, analgesic and antiinflammatory evaluation of substituted 4-piperidones. Indian Drugs. 2001. V. 38. N 3. P. 156-159.

2. Xaiver J.J.F., Krishnasamy K., Sankar C. Synthesis and antibacterial, antifungal activities of some 2r,4c-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one-4-aminobenzoyl hydrazones. Med. Chem. Res. 2012. V. 21. N 3. P. 345-350. DOI: 10.1007/s00044-010-9528-6.

3. Kodisundaram P., Duraikannu A., Balasankar T., Ambure P.S., Roy K. Cytotoxic and Antioxidant Activity of a Set of Hetero Bicylic Methylthiadiazole Hydrazones: A Structure-Activity Study. Int. J. Mol. Cell. Med. 2015. V. 4. N 2. P. 128-137.

4. Premalatha B., Bhakiaraj D., Elavarasan S., Chellakili B., Gopalakrishnan M. Synthesis, spectral analysis, in vitro microbiological evaluation and antioxidant properties of 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-one-O-[2,4,6-tritertiarybutyl-cyclo-hexa-2,5-dienon-4-yl]oximes as a new class of antimicrobial and antioxidant agents. J. Pharm. Res. 2013. V. 6. N 7. P. 730-735. DOI: 10.1016/j.jopr.2013.07.007.

5. Williams S.G., Bhadbhade M., Bishop R., Ung A.T. An alkaloid-like 3-azabicyclo[3.3.1]non-3-ene library obtained from the bridged Ritter reaction. Tetrahedron. 2017. V. 73. N 2. P. 116-128. DOI: 10.1016/j.tet.2016.11.057.

6. Fattorusso E., Taglialatela-Scafati O. Modern alkaloids: structure, isolation, synthesis, and biology. John Wiley & Sons. 2008. 691 p.

7. Lazny R, Wolosewicz K, Ratkiewicz A, Pioro D, Stocki M. Synthesis and isomer distribution of 2-alkyltropinones and 2-alkylgranatanones. Tetrahedron. 2014. V. 70. N 3. P. 597-607. DOI: 10.1016/j.tet.2013.12.008.

8. Mascavage L.M, Jasmin S, Sonnet P, Wilson M, Dalton D. Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry. KGaA, Weinheim: WileyVCH Verlag GmbH & Co. 2010. V. 2. P. 326-428. DOI: 10.1002/14356007.a01_353.pub2

9. Mukhtorov L.G., Blokhin I.V., Atroshchenko Yu.M., Shakhkeldyan I.V., Shumsky A.N. Synthesis of 3-substituted N- (1,5-dinitro-8-oxo-3-azabicyclo [3.3.1] non-6-en-7-yl) forma-mides. Izv. TulGU. Yestestv. nauki. 2017. N 1. P. 33-43 (in Russian).

10. Morozova E.V., Yakunina IE., Blokhin IV., Shakhkeldyan IV., Atroshchenko Yu.M. Synthesis of 2,6-diazatricyclo-dodecanes based on 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine. Russ. J. Org. Chem. 2012. V. 48. N 10. P. 1384-1385.

11. Иванова Е.В., Блохин И.В., Федянин И.В., Шахкельдян ИВ., Атрощенко Ю.М. Синтез трициклических систем на основе а-аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропи-ридина с ацетоном. ЖОрХ. 2015. Т. 51. № 4. С. 515-520.

12. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Кобраков К.И., Блохин И.В., Шумский А.Н., Атрощенко Ю.М. Анионные аддукты 2-окси-3,5-динитропиридина в конденсации Манниха. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2013. Т. 56. Вып. 10. С. 23-25.

13. Иванова Е.В., Федянин И.В., Сурова И.И., Блохин И.В., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Амино-и оксиметилирование гидридных аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина. ХГС. 2013. Т.49. № 7. С. 1073-1081.

14. Сурова И.И., Иванова Е.В., Атрощенко Ю.М., Песцов Г.В., Кобраков К.И Синтез и фунгицидная активность 2-метокси-7-R-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3. 1]нон-2-енов. Бутлер. сообщ. 2017. Т. 51. № 8. С. 65-70.

15. Irwin A.P., William M.D. Derivatives of picramic acid and some of their rearrangements. J. Amer. Chem. Soc. 1938. V. 60. N 4. P. 925-927. DOI: 10.1021/ja01271a048.

16. Атрощенко Ю.М., Блохин И.В., Иванова Е.В., Ко-втун И.В. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных а-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина. Изв. ТулГУ. Естеств. науки. 2013. № 3. С 244-252.

17. Блохина Н.И, Атрощенко Ю.М., Гитис С.С., Блохин И.В., Грудцын Ю.Д., Андрианов В.Ф., Каминский А.Я Реакции ароматических нитросоединений LXXII. Анионные а-комплексы нитроаренов в реакции азосо-четания. ЖОрХ. 1998. Т. 34. № 4. С. 533 - 535.

18. Атрощенко Ю.М., Насонов С.Н., Гитис С.С., Каминский А.Я., Мельников А.И., Шахкельдян И.В. О взаимодействии 1,3,5-тринитробензола с тетрагидридобо-ратом натрия. ЖОрХ. 1994. Т. 30. № 4. С. 632 - 633.

19. Klepikova S.G., Yu V.K., Fomicheva E.E., Mukhashe-va R.D., Praliev K.D., Berlin K.D. 'H-NMR spectroscopy in the study of the three-dimensional structure of 7-alkoxyalkyl- 3-thia-7-azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-ones and some of their derivatives. Chem. Heterocycl. Compd. 2008. V. 44. N 11. P. 1398-1403. DOI: 10.1007/s10593-009-0188-8.

20. Park D.H., Jeong Y.T., Parthiban P. A complete 1D and 2D NMR studies of variously substituted 3-azabicyclo[3.3.1 ]nonan-9-ones. J. Mol. Struct. 2011. V. 1005. N 1. P. 31-44. DOI: 10.1016/j.molstruc.2011.08.006.

21. Parthiban P., Rathika P., Park K.S., Jeong Y.T. Synthesis, complete NMR spectral assignments, and antifungal screening of new 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one oxime derivatives. Monatsh. Chem. 2010. V. 141. N 1. P. 79-93. DOI: 10.1007/s00706-009-0221-8.

11. Ivanova E.V., Blokhin I.V., Fedyanin I.V., Shakhkeldyan I.V., Atroshchenko Yu.M. Synthesis of tricyclic systems based on the а-adduct of 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine with acetone. Russ. J. Org. Chem. 2015. V. 51. N 4. P. 498-503. DOI: 10.1134/S1070428015040065.

12. Morozova E.V., Yakunina I.E., Kobrakov K.I., Blokhin I.V., Shumsky A.N., Atroshchenko Yu.M. Anionic ad-ducts of 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine in Mannich condensation. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2013. V. 56. N 10. P. 23-25 (in Russian).

13. Ivanova E.V., Fedyanin I.V., Surova I.I., Blokhin I.V., Atroshchenko Yu.M., Shakkeldyan I.V. Amino and hy-droxymethylation of hydride adducts of 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine. Chem. Heterocycl. Compd. 2013. V. 49. N 7. P. 1073-1081. DOI: 10.1007/s10593-013-1338-6.

14. Surova I.I., Ivanova E.V., Atroshchenko Yu.M., Pestsov G.V., Kobrakov K.I. Synthesis and fungicidal activity of 2-methoxy-7-R-1,5-dinitro-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]non-2-ene. Butlerov Soobshch. 2017. V. 51. N 8. P. 65-70 (in Russian).

15. Irwin A.P., William M.D. Derivatives of picramic acid and some of their rearrangements. J. Amer. Chem. Soc. 1938. V. 60. N 4. P. 925-927. DOI: 10.1021/ja01271a048.

16. Atroshchenko Yu.M., Blokhin I.V., Ivanova E.V., Kov-tun I.V. Experimental and theoretical study of the physico-chemical properties of hydride а-adducts based on 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine. Izv. TulGU. Yestestv. nauki. 2013. N 3. P. 244-252 (in Russian).

17. Blokhina N.I., Atroshchenko Yu.M., Gitis S.S., Blokhin I.V., Grudtsyn Yu.D., Andrianov V.F., Kaminskii A.Ya. Reactions of aromatic nitrocompounds. LXXII. Anionic а-complexes of nitroarenes in the azocoupling reaction. Russ. J. Org. Chem. 1998. V. 34. N 4. P. 499-501.

18. Atroshchenko Yu.M., Nasonov S.N., Gitis S.S., Kaminskii A.Ya., Mel'nikov A.I., Shakhkel'dyan I.V. O vzaimodeystvii 1,3,5-trinitrobenzola s tetragidridoboratom natriya. Zhurn. Org. Khim. 1994. V. 30. N 4. P. 632 - 633 (in Russian).

19. Klepikova S.G., Yu V.K., Fomicheva E.E., Mukhasheva R.D., Praliev K.D., Berlin K.D. 1H-NMR spectroscopy in the study of the three-dimensional structure of 7-alkoxyalkyl- 3-thia-7-azabicyclo-[3.3.1]nonan-9-ones and some of their derivatives. Chem. Heterocycl. Compd. 2008. V. 44. N 11. P. 1398- 1403. DOI: 10.1007/s10593-009-0188-8.

20. Park D.H., Jeong Y.T., Parthiban P. A complete 1D and 2D NMR studies of variously substituted 3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-ones. J. Mol. Struct. 2011. V. 1005. N 1. P. 31-44. DOI: 10.1016/j.molstruc.2011.08.006.

21. Parthiban P., Rathika P., Park K.S., Jeong Y.T. Synthesis, complete NMR spectral assignments, and antifungal screening of new 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one oxime derivatives. Monatsh. Chem. 2010. V. 141. N 1. P. 79-93. DOI: 10.1007/s00706-009-0221-8.

Поступила в редакцию 13.02.2018 Принята к опубликованию 25.10.2018

Received 13.02.2018 Accepted 25.10.2018