CC BY
54
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 547.546 + 547.822.7 + 547.831.6
АНИОННЫЕ АДДУКТЫ ПОЛИНИТРОАРЕНОВ В СИНТЕЗЕ НОВЫХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ
И.В. Блохин, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко
Рассмотрен синтез новых гетероциклических соединений на основе взаимодействия анионных аддуктов производных 1,3-динитробензола, 2,4-динитрофенола, 2,4-динитронафтола, 2-гидрокси-3,5-динитропиридина, 6,8-динитро-3,4-
дигидрохинолин-2-она и 5,7-динитро-8-оксихинолина с электрофильными агентами.
Ключевые слова: анионные аддукты, 1,3-динитробензол, 2,4-динитрофенол, 2,4-динитронафтол, 2-гидрокси-3,5-динитропиридин, 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-он, 5,7-динитро-8-оксихинолин, реакция Манниха, производные 3-азабицикло [3.3.1]нонана.
Гетероциклические соединения привлекают внимание огромного числа исследователей. На долю гетероциклов приходится более 50 % от общего объема публикаций по органической химии. Такое внимание обусловлено тем, что среди синтезированных соединений данного класса найдены лекарственные препараты, пестициды, красители, поверхностно-активные вещества и т.д. [1-2]. В связи с этим разработка высокоэффективных методов синтеза и функционализации гетероциклических соединений является актуальной задачей.
Одним из перспективных, однако, мало изученных подходов к указанной выше проблеме является деароматизация нитропроизводных аренов и гетероциклов под действием нуклеофильных агентов, протекающая через образование высокореакционноспособных моно- и полициклических анионных а-аддуктов и последующее взаимодействие последних с электрофильными агентами.
I. Синтез 1,5-динитро-3-азабицикло [3.3.1]нонанов на основе гидрид-ных аддуктов производных 1,3-динитробензола
Одним из интересных и перспективных классов гетероциклических соединений являются азабицикло[3.3.1]нонаны. Это обусловлено, прежде всего, тем, что каркас бицикло [3.3.1] нонана входит в качестве структурного фрагмента в состав природных биологически активных соединений, обладающих нейротропными, антиаритмическими, противоопухолевыми свойствами [1, 2].
В основу метода синтеза производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов положена трехстадийная схема, включающая
ионное гидрирование производных 1,3-динитробензола (1,3-ДНБ) под действием тетрагидридоборатов щелочных металлов, сопровождающееся образованием на первой стадии натриевых солей 1-нитро-3-а^и-нитроциклогексадиенов-4,6, на второй - динатриевых солей 3,5-бис(а^и-нитро)-1-циклогексенов, которые далее вступают в конденсацию Манниха с формальдегидом и первичными аминами [3]:
Я2
о7к
^о;В2Н602^
№ВН4
2 НСНО,
я3мн2, н+
2№+
N0-
-2 Н20
Я1
N02
N Я3
Поскольку анионы динитроциклогексенов являются ключевыми интермедиатами в синтезе 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов, было детально изучено взаимодействие ряда производных 1,3-ДНБ с тетрагидридоборатами щелочных металлов. Согласно полученным данным, взаимодействие 1-Я-2,4- и 1-Я-3,5-динитробензолов с тетрагидридоборатами щелочных металлов протекает с образованием изомерных аддуктов типа 1 и 2, отличающихся местом присоединения гидрид-иона к нитросоединению, причем возможность их образования связана с природой заместителей в кольце нитроарена.
Я2
о
N0
№вн4
- 1/2в2н6
2
->■
н
н 2
Na+ 1а - я
Н
nabh4
- 1/2в2н6
н
6 л
н
2Na+ 3а - я
-N02 Н 2
2а - я
Я2 = Н: Я1 = Н (а), СН3 (б), С1 (в), Вг (г), ОСН3 (д), СООН (е), О(СН-)-ОН (ж), О(СН-)-С1 (з), ОРИ (и), СООСН3 (к), CON(C5Hlo) (л); Я1 = Н: Я2 = N02 (м), ОСН3 (н), СООН (о), СООСН3 (п), CONH2 (р), CON(C2Н5)2 (с), CON(C5Hlo) (т), СО^С4Н8)О (у), CN (ф), ОСН-СБ3 (х), ОСН-СБ-СБ-Н (ц), ОСЩСЕ-ЬСБ-Н (ч), ОРИ (ш), 4-Р-С6^О (щ), БРИ (ы); Я2 = CONH2: Я1 = С1 (э), ОС2Н5 (ю), ОСН3 (я)
Динатриевые соли 3,5-бис(а^и-нитро)-1-циклогексенов 3 без выделения из реакционной смеси подвергали аминометилированию по
Манниху. В результате был синтезирован ряд 1,5-динитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов 4, выход которых зависит от природы и положения заместителя Я в исходном динитроарене и основности первичного амина [4, 5].
N0
Я2
2№БИ4 ^ ^ц-^ 2НСН0, К3МН2Н+ Н8
^ СмА-А« -2Н20 "0
н9а N02
2Na+
2
36-85%
н2е н4е
N02 4 а-я
Я1 = Я2 = Н: Я3 = СН3 (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), /-СэН (г), н-С^ (д), н-С5Н11 (е), ¿-С5Н11 (ж), (СН2)2Бг (з), С^РИ (и), 1-бицикло[2.2.1]гексилэтил (к); Я2 = Н, Я3 = СН3: Я1 = Бг (л), 0(СН2)2С1 (м), СН3 (н), С1 (о), 0СН3 (п); Я1 = Н: Я2 = 0СН3, Я3 = СН3 (р), С2Н5 (с), С3Н7 (т), ¿-С3Н7 (у), н-С4Н9 (ф), (СН2)2Бг (х), СН2РИ (ц); Я1 = Н, Я2 = 0СН2СБ3: Я3 = СН3 (ч), С2Н5 (ш), (СН2)2Бг (щ), СН2РИ (ы); Я2 = 0СН2Ср2Ср2Н: Я3 = СН3 (э), Я3 = С^РИ (ю); Я2 = 0СН2(СЕ2)3СБ2Н , Я3 = СН3 (я).
Введение в реакцию Манниха алифатических диаминов дало возможность синтезировать с выходом 35-50 % соединения 5, содержащие два бициклононеновых фрагмента, что было подтверждено данными РСА. Соединение структуры 6 было получено при использовании в качестве аминной компоненты предварительно восстановленного до диамина 3-этил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена 4б.
до2 да2 N02 Л N02
N02 35-50% Ш2
N02
32%
N I
СН2СН3 6
N02
5 п = 2 (а), 4 (б), 6 (в) Для установления молекулярной структуры и конформации синтезированных соединений были использованы методы спектроскопии ЯМР высокого разрешения (500 МГц), двумерной корреляционной гомо- и гетероядерной спектроскопии, ядерного эффекта Оверхаузера и рентгеноструктурного анализа [6]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что синтезированные соединения как в растворе, так и в кристаллическом состоянии имеют следующую конформацию: циклогексеновый фрагмент имеет форму софа, а пиперидиновый цикл -почти идеального кресла, с экваториальным положением заместителя при гетероатоме.
Необычно протекающей оказалась реакция с 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензолом. Было установлено, что наряду с ожидаемыми
продуктами - 3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енами 7, в реакции образуются изомерные им спироциклические соединения, одно из которых было выделено методом колоночной хроматографии из реакционной смеси и идентифицировано как 3-метил-6,6-этилендиокси-1,7-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан (8). Образование структуры 8, вероятно, происходит через стадию внутримолекулярной циклизации 1-(2-гидроксиэтокси)-2,4-динитробензола в присутствии избытка основания с образованием спиродиоксоланового диаддукта.
Я=СН3 (а), СН2СН3 (б), (СН-)-СООН (в), СН-РИ (г) Круг синтезированных производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов был расширен за счет использования в качестве аминной компоненты в конденсации Манниха 2-аминоэтанола. Наличие этого фрагмента в структуре соединений важно для проявления ими биологической активности. Например, остаток аминоэтанола входит в молекулы адреналина, медигалера, вентолина и других известных фармацевтических препаратов [7]. В результате были получены с выходом от 30 до 70% нитроспирты 9. Соединения 9 о,п были получены конденсацией гидридного диаддукта 1,3-ДНБ с формальдегидом и другими аминоспиртами, в качестве которых использованы 2-аминобутанол-1 или 2-амино-2-гидроксиметилпропандиол-1,3 [8].
Я2
Я2
Я1
2№ВЩ
В2Н6
О2^-"%О2-
2Na+
2НСНО, Н+
H2NCR3R4CH20H -О2№
-2Н2О
N0,
N
30-70%
Я3-
он
Я4
9 а-п
Я2 = Я3 = Я4 = Н: Я1 = Н (а), ОСН3 (б), Вг (в), СН3 (г), С1 (д), О(СН,)2С1 (е), СООН (ж); Я1 = Я3 = Я4 = Н: Я2 = ОСН3 (з), ОСН-СБ3 (и), СОКН- (к), СООН (л), СООСН3 (м), CN (н); Я1 = Я2 = Я3 = Н, Я4 = С2Н5 (о); Я1 = Я2 = Н, Я3 = Я4 = СН2ОН (п)
В последнее время все более широкое использование в таких областях медицинской практики, как диагностика и лечение раковых и
вирусных заболеваний, иммунологические исследования стали получать полициклические полиаминокарбоновые кислоты [9]. В связи с этим нами была изучена возможность использования разнообразных алифатических и ароматических карбоновых кислот для синтеза азабициклононановых структур.
Применение аминокислот в реакции Манниха ограничено их низкой основностью. Тем не менее, при использовании глицина (рКа 2.35) и Р-аланина (рКа 3.55) впервые были получены соединения 10 с выходом 53-70 % [10].
Я2
2№БН4
Я 2СН20, Н+,
Ж2(СН2)пС00Н -► 02№
N0
2Na+
53-70% 10 а-п
-N02
у
(СН2)пС00Н
Я2 = Н, п = 1: Я1 = Н (а), СН3 (б), Бг (в), С1 (г), 0СН3 (д); Я2 = Н, п = 2: Я1 = Н (е), СН3 (ж), Бг (з), С1 (и), 0СН3 (к), 0(СН2ЬС1 (л); Я1 = Н, п = 1: Я2 = 0СН3 (м), 0СН2СБ3 (н); Я1 = Н, п = 2: Я2 = 0СН3 (о), 0СН2СБ3 (п)
у-Аминомасляная кислота и ее производные играют важную роль в обменных процессах головного мозга. Аналоги этой кислоты, содержащие 3-азабицикло [3.3.1] нонановый фрагмент, могут быть синтезированы исходя из 3,5-динитробензойной кислоты и ее производных. Восстановлением нитросоединений тетрагидридоборатом натрия с последующим аминометилированием были получены целевые азабициклононаны 11 с выходом 50-80%, которые далее могут быть переведены в соответствующие диамины [11].
С0Я
С0Я
2NaБH4 -
-б2н6 N02 -02№
С0Я 2СН20, „Я1 Я2КН2, Н+
-2Н20
02NЧ
N0-
2Na+
50-80%
N
Я2 11 а-п
Я1 = Н, Я = 0Н: Я2 = СН3 (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), 1-С3Н7 (г), н-С4Н9 (д), н-С5Нп (е), (СН2)2Бг (ж); Я1 = Н, Я = Ш2, Я2 = СН3 (з), ¿-С3Н7 (и); Я1 = Н, Я = 0СН3, Я2 = СН3 (к); Я = КН2, Я2 = ¿-С3Н7: Я1 = 0СН3 (л), 0С2Н5 (м); Я = Ж2, Я1 = С1: Я2 = СН3 (н), С2Н5 (о), ¿-С3Н7 (п)
Интересным представлялось изучение возможности введения в азабициклононановый каркас других азот- и кислородсодержащих
гетероциклических фрагментов. Для реализации поставленной задачи был разработан и реализован четырехстадийный синтез, в результате чего с выходом 62 % получен 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен 12, содержащий бензо[ё][1,3]оксазиноновый цикл.
N0, С1ОС^
N02
N0,
СН3СООНк, Т^кип.,4^5 ч. (СН3СОО)2О, ТО
СООН СООН N0.
О,
N0,
// \ 2 №ВН4
N0,
Т
О
N
-В2Н6
О
N0,
N / \ СНЭЫН,, 2СН-О,
С—о
// О V- - о^
О
■ 2 №+
12
N
N0, Н3 62%
Аналогичным образом при использовании в качестве исходного нитросоединения 2,4-динитробензойной кислоты и ее производных были синтезированы соединения 13. Следует отметить, что реакция при использовании указанных субстратов идет с более низкими выходами конечных 3-азабициклононанов (48-67 %) по сравнению с аналогичными синтезами на основе 3,5-динитробензойной кислоты.
СОЯ1
2№ВН4
2СН2О, ХОЯ1 я-Ш,, Н+
-В2Н6 .с
2Na+
-2Н,О
СОЯ1
N0,
48-67%
Я2 13 а-з
Я1 = ОН: Я2 = СН3 (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), /-СэНт (г), н-С4Н9 (д), (СН,),Вг (е); Я1 = N(CH2)5: Я2 = СН3 (ж), С2Н5 (з)
Динитродикарбоновые кислоты 14-16 были синтезированы при использовании в качестве субстратов нитробензойных кислот, а в качестве аминной компоненты алифатических диаминов и аминокислот в качестве которых были взяты глицин, аланин, аспарагиновая, глутаминовая кислоты и аспарагин [10].
сш-
N0,
с
N
0
49-62% 14 а-в п=1: Я=0Н (а), NH2 (б); п=2, Я=0Н (в)
02№
С0Я2(Я4) ,А^К1(С0К3) N02
,0
N0-7
N0-7
15 а-т
Я1=Н, 0СНз
Н00С
N02
16 а,б
да2
С00Н
57-63%
п = 2 (а), 4 (б)
(СН2)^„ 46-82% 0Н
п=1: Я2=0Н (а), № (б), (в), N(C2H5)2 (г), N(№2)5 (д), N(CH2)4C (е); Я1=Н, п=2: Я2=0Н (ж), NH2 (з), 0СНз (и), N(CH2)5 (к); Я1=Н, п=2, R4=CN (л); R2=NH2, п=1: R1=CCHз (м), 0С2Н5 (н); R2=NH2, п=2: R1=CCHз (о), 0С2Н5 (п), С1 (р); R4=H, п=2: R3=0H (с), 0СНз (т)
Из литературных данных известно, что под действием оснований активированные нитродифенилоксиды, -сульфиды, -сульфоксиды легко вступают в реакции нуклеофильного замещения с отщеплением арилокси-, арилтиогрупп. В связи с этим, интересным было проверить, могут ли нитропроизводные мостиковых дифенильных систем быть субстратами в исследуемой реакции. Для реакции использовали 2,4- и 3,5-динитродифенилоксиды и 3,5-динитродифенилсульфид. В ходе экспериментов показано, что в условиях синтеза, т.е. при температуре 0-5 С, даже в присутствии активного щелочного агента, динитродифенилоксидные и динитродифенилсульфидные системы не гидролизуются. В результате соединения 17, 18 были получены с выходом 51-76%.
О^У0*
N07
51-76%
\
R
R'
17 а-з
59-75% N02
R = СНз (а), С2Н5 (б), н-С4Н9 (в), С^РЬ (г), (СН2)2Вг (д), С2Н4ОН (е), СН2С00Н (ж), (СН2)2С00Н (з)
18 а-в
R = Н, R1 = СН3: X = 0 (а), Б (б); R = 4-Б, R1 = СНз, X = 0 (в)
Варьированием карбонильной компоненты при проведении аминометилирования синтезирован с выходом 12% 2,3,4-триметил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен (19 а) при действии ацетальдегида и метиламина на гидридный аддукт 1,3-ДНБ. По данным РСА соединение 19 а выделяется в форме более стабильного 2^,3^,4^-изомера с трансрасположением С-метильных групп [4]. При использовании гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты бициклические продукты 19 б-е выделяются в виде смесей цис-транс-изомеров.
Q2N'
R1
NQ
2NaBH4
¿^o^^nq
2CH3CHQ, R2NH2, H+
-2H2O
h9g_
h8exo
h9a
NQ2Me
2Na+
2
H8endo_
R2'
NQ2 19 а-е
-h2e
Me
V
R1 = H, R2 = CH3 (а)^1 = CQQH: R2 = CH3 (б), C2H5 (в), CH2Ph (г), CH2COOH (д), (CH2)2COOH (е)
Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что синтез производных 3-азабициклононанов идет с выходами, имеющими значительный разброс от 35 до 85 %. Объяснением данному факту может служить то, что, несмотря на кажущуюся на первый взгляд простоту синтеза (двухстадийный процесс), реакции, положенные в основу этого метода, являются сложными, неоднозначно протекающими и требуют тщательного подбора условий их проведения. Следует отметить, что протекание конкурирующих процессов может сопровождать как нуклеофильную, так и электрофильную стадии реакции. В связи с выше изложенным, на примере синтеза 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена (4а) и 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-7-карбоновой кислоты (11а) было изучено влияние на протекание процессов таких факторов, как соотношение реагентов, природы растворителя, времени и температуры реакции, кислотности среды. Максимальный выход достигается при соотношении реагентов ArNO2: NBH4: CH2O: RNH2 = 1: 4(6): 6: 3, температуре 10-15 0С, рН 4, в водно-органических системах диоксан-вода (для 1,3-ДНБ) и этанол-вода (для 3,5-ДНБК) [12].
Принципиальная возможность образования промежуточного продукта двойной конденсации - бис-основания Манниха -экспериментально доказана синтезом с выходом 37-57 % соединений 20, имеющих аналогичную моноциклическую структуру, при использовании в качестве аминной компоненты вторичного амина - пиперидина.
r2 R2 ^ R2
А Л ^ CH+20,
o2n
Q2N'
NO
H
4NQ2
2 Na+
35-57%
20 а-г
R1 = R2 = H (а); R2 = H: R1 = CH3 (б), Cl (в); R1 = H, R2 = CQQH (г)
II. Синтез и строение ^О-гетероциклических соединений на основе анионных аддуктов 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола
С целью расширения синтетического потенциала реакции Манниха для получения азот- и кислородсодержащих нитрогетероциклических систем была изучена возможность использования и других нитроароматических соединений, в качестве которых были использованы 2,4-динитрофенол (2,4-ДНФ) и 2,4-динитронафтол (2,4-ДНН).
Реакции получения 3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов на их основе, в отличие от рассмотренных выше трехстадийных синтезов, являются двухстадийными процессами, поскольку идут через образование гидридных а-моноаддуктов, для которых возможна кето-енольная таутомерия.
Я = СНз (а), С2Н5 (б), н-С4Н9 (в), СНРИ (г)
Образующиеся на первой стадии гидридные дианионные о-аддукты 21 и 23 весьма лабильны, поэтому стадию электрофильного аминометилирования проводили без их выделения, вводя в реакционную систему смесь водного раствора формальдегида и гидрохлорида соответствующего первичного амина.
23 24 а-ж
Я=СНз (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), /-С3Н7 (г), н-С4Н9 (д), СНРИ (е), (СН2)20Н (ж)
В результате были получены соединения 22, 24, содержащие энЭоциклическую карбонильную группу.
Другим подходом к синтезу нитропроизводных 3-азабицикло[3.3.1]нонана на основе 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН является использование для восстановительной активации нитросоединений кроме гидрид-иона и других нуклеофилов, в качестве которых были
использованы карбанионы кетонов. Использование аддуктов Яновского 2,4-ДНФ и 2,4-ДНН 25-28, 30-32, 34, 35 в реакции аминометилирования с формальдегидом и различными первичными аминами позволило получить соединения, представленные на схемах [14,15]:
ОН
МеС0ИД, ЕЮ№
- ЕЮН
N0,
О
N0
2СН20, И2 NH2, Н
ъ
2 Н20
N0, ,N8+ 25-28
02N 56-68%
29 а-т
И1=Ме: И2=СНз (а), С2Н5 (б), н-С4Н9 (в), С^РИ (г), (СН2)2Бг (д), (СН2)20Н (е), СН2С00Н (ж), (СН2)2С00Н (з);
И1=РЬ: И2=СНз (и), С2Н5 (к), н-С4Н9 (л), СНРИ (м), (СН^Бг (н), (СН2)20Н (о), СН2С02Н (п), (СН2)2С02Н (р);
И = С2Н5, И2=СНз (с); И1=цикло-С4Н8, И2=СНз (т).
0
СНзС0Я1 ^02 Et0Na
- ЕЮН
N02
2СН20, Н+
0
■2Н20
40-86%
N02 33 а-с
И1=СНз: И2=СНз (а), С2Н5 (б), СзН7 (в), 1-СЗН7 (г), н-С4Н (д), н-С5Нп
(е), (СН2)20Н (ж), (СН2)2Бг (з), СН2Ш2Н (и), (СН2)2С02Н (к), СНРИ (л); И1=С4Н9: И2=СНз (м), С2Н5 (н), С3Н7 (о), г-СзН (п); И^Н^: И2=СНз (с).
•И1
И1= РИ : И=СНз (а), С2Н5 (б), СзН (в), /-СзН (г), н-С4Н9 (д), н-С5Нп (е), 1-С5Нц (ж),СН2РИ (з), (СН2)20Н (и), (СН2)2Бг (к), СН2С00Н (л), (СН2)2С00Н (м);
к= : И=СНз (н), С2Н5 (о), СзН7 (п), ¿-СзН (р), н-С4Н9 (с), н-
С5Н11 (т), (СН2)20Н (у), (СН2)2БГ (ф), СН2РИ (х).
+
Интересно, что использование в реакции Манниха аддуктов Яновского 2,4-ДНН с бутаноном-2, пентаноном-3 и циклогексаноном приводит к образованию смеси региоизомеров и (или) диастереомеров 40.
Я2
ОН
,Ш2
Я1СОСН2Я2, БЮШ
N0.
О
2 СН.О,
RNH2, Н ->■
- 2 Н2О
'2 R2 37-39
О ^2 40 а-с
•К
R1=CHз, R2=CHз: R3=CHз (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), 1-С3Н7 (г), СН2СО2Н (д); R1=C2H5, R2=CHз: ^=СНз (е), С2Н5 (ж), С3Н7 (з), ¿-СН7 (и), н-С4Н9 (к), н-С5Нп (л), (СН2)2Бг (м); R1= R2= цикло-С^: R3=CHз (н), С2Н5 (о), н-С4Н9 (П), (СН2)2ОН (р),СН2СО2Н (с)
В ходе проведенных исследований были определены условия, в которых протекание конденсации по Манниху с участием аддукта Яновского 2,4-динитрофенола 25 сопровождается максимальным выходом целевого соединения 29а, который составил 88%.
По данным РСА бициклононаны этого класса, также как и производные, синтезированные на основе 1,3-ДНБ, находятся в конформации кресло-софа с аксиальным расположением карбонилсодержащего заместителя относительно пиперидинового цикла [16-18].
Введение в реакцию Манниха с анионными о-аддуктами 2,4-ДНФ 5 и 2,4-ДНН 30 диаминоалканов дало возможность осуществить синтез соединений 41, 42 а-в, содержащих по два бициклононеновых фрагмента.
Ме
О
ш
О
2 О
ш,
N О V
48% -Ме
41
О
42 п = 2 (а), 4 (б), 7 (в)
Известно, что соли алифатических и алициклических нитросоединений в кислой среде легко переходят в нитроформу в результате С-протонирования по атому углерода, связанному с а^инитрогруппой. Целенаправленный синтез продуктов протонирования был осуществлен с использованием аддуктов Яновского 2,4-динитронафтола, обработка которых разбавленной ортофосфорной
кислотой привела к з-И-2,4-динитро-з,4-дигидро-2Я-нафталин-1-онам (43 а-в) с выходом 40-65 %, образование которых происходит, вероятно, в результате изомеризации промежуточных бис-нитроновых кислот. Данная реакция может быть предложена в качестве метода, позволяющего осуществить в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами нафталиновой системы к производным дигидронафталина, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитро- и карбонильные группы.
43 а-в
И = Н(а), СН2С0Ме (б), СН2С0РИ (в)
Показана принципиальная возможность использования в качестве субстрата в синтезе гетероциклических структур 5,7-динитро-8-оксихинолина. Трициклический каркас полученных производных 44 является структурным аналогом известного алкалоида цитизина, оказывающего возбуждающее влияние на ганглии вегетативного отдела нервной системы и родственные им образования - хромаффинную ткань надпочечников и каротидные клубочки, и широко применяемого в качестве дыхательного аналептика при рефлекторных остановках дыхания
И = СНз (а), С2Н5 (б), ¿-СзН7 (в)
Наличие в структуре анионных аддуктов Яновского 2,4-ДНФ реакционноспособных карбонильных групп позволяет получать на их
основе и другие азот- и кислородсодержащие гетероциклы. Сочетание экзоциклического конформационно подвижного Р-карбонильного заместителя в боковой цепи и эндоциклического фрагмента а,Р-ненасыщенного кетона открывает возможность для осуществления внутримолекулярной циклизации с образованием дополнительного кислородсодержащего цикла. С этой целью было проведено восстановление карбонильной группы 2-оксопропильного и 2-фенил-2-оксоэтильного заместителей в аддуктах Яновского 25, 26 с помощью КаБИ4. Образующиеся при этом промежуточные вторичные спирты без выделения из реакционной системы вводили в конденсацию Манниха с
метиламином и формальдегидом. Строение синтезированных соединений
1 2
описывается структурой 6-Я-11-Я-1,9-динитро-5-окса-11-
азатрицикло[6.4.0.04,9]додекан-2-онов 45, представляющих собой N,0-содержащие трициклы. Введение в реакцию аминометилирования других аминов позволило расширить ряд синтезированных соединений, которые были получены с выходом 50-70%. Образование других возможных изомерных структур, представленных на схеме 21, не обнаружено [3,19].
Я1 = СНз; Я2 = СНз (а), С2Н5 (б), н-ОД, (в), №№ (г), С^РИ (д), (СН2)20Н (е), (СН2)2С02Н (ж); Я1 = РИ; Я2 = СНз (з), С2Н5 (и), (СН)2Бг (к), СН2РИ (л).
Следующим примером использования анионных а-аддуктов Яновского 2,4-динитрофенола и 2,4-динитронафтола в синтезе кислородсодержащих гетероциклических соединений является реакция получения на их основе нитропроизводных 2,3-дигидробензофуранов (кумаранов). При действии кислотой на предварительно восстановленные тетрагидридоборатом натрия анионные аддукты 25-28, 30 наблюдается образование 2-Я-4-нитро-2,3-дигидробензофуран-5-олов 46, 47, что может быть описано, по всей вероятности, следующей схемой [3,19].
O
OH
NO
2
CH3COR, C2H5ONa
NO2 R
NO2
O
NaBH^
NO2 2Na+
NO2
R
HCl
OH
NO
2Na+
OH
OH
OH
NO2
HO
53-74%
O 2^R
46 а-г
OH HO" "R
NO2
HO
Me
47
2
7
Я = СНз (а), С2Н5 (б), РИ (в), цикло-(СН2)4 (г)
Природа и концентрация кислотного агента оказывает существенное влияние на выход 2,3-дигидробензофуран-5-олов. Наилучшие результаты получены при использовании концентрированной соляной кислоты.
III. Функционализация 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов
Как уже отмечалось, производные азабицикло [3.3.1] нонанов обладают разнообразной биологической активностью. Поэтому повышенный интерес вызывает поиск способов введения в молекулу азотсодержащего бицикла новых функциональных групп. Наличие в молекуле синтезированных соединений таких реакционных центров, как высокоосновный третичный атом азота пиперидинового цикла, энЭоциклическая двойная связь, нитрогруппы и различные функциональные заместители в положении 3, 6 и 7, открывают широкие возможности для их химической модификации.
В связи с этим было проведено алкилирование ряда синтезированных соединений. Кватернизацию проводили в ацетонитриле
при температуре 50°С с помощью метилиодида. При этих условиях были синтезированы б(7)-3-Я-3,3-диметил-1,5-динитро-3-азониабицикло[3.3.1]-нон-б-ен иодиды 48, на выход которых оказывает существенное влияние природа заместителя в положении б или 7 субстрата [20].
Я = Н (а), 6-СН3 (б), 6-ОСН3 (в), 6-0(СН2)2С1 (г), 6-0РИ (д), 6-С1 (е), б-Бг (ж), 7-0СН3 (з), 7-C0NH2 (и)
По данным РСА и ЯМР спектроскопии пространственное строение бициклононенов после кватернизации существенно не меняется. Однако, длины связей С-^ несколько превосходят обычную величину (1.499 А) для этого типа связей, что свидетельствует о возникновении стерических затруднений в катионе исследуемого соединения. Стерическая "перегруженность" молекул синтезированных соединений объясняет особенности их распада при электронном ударе. В отличие от исходных азабициклононанов, характерным для четвертичных солей является первоначальная диссоциация связей С^ гетероциклического фрагмента, сопровождающаяся отщеплением диметиламинокатиона. Другой путь фрагментации связан с отрывом молекулы метилиодида.
В качестве модельной, позволяющей изучить реакционную способность С=С связи циклогексенового фрагмента бициклической системы, была выбрана реакция галогенирования. Результаты эксперимента оказались неожиданными, поскольку в реакции брома с 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-еном (4а) в СС14 продукт присоединения галогена по двойной связи не был получен. При добавлении двухкратного избытка Бг2 из реакционной смеси в виде оранжевого осадка выпадает соединение, которое по данным ЯМР спектроскопии, корреляционной гомо- и гетероядерной спектроскопии, представляет собой 6-бром-3-метил-1,5-динитро-3-азониатрицикло-
3 7
[3.3.1.0 ' ]нонан трибромид (49а), образование которого, по всей вероятности, происходит в результате превращений, представленных на схеме [21].
Анализ ЯМР спектров показал, что в результате реакции был получен б^-стереоизомер, т.е. продукт анти-присоединения. В образовавшемся ион-молекулярном комплексе вследствие насыщения пространственное строение циклогексанового фрагмента меняется: из конформации софа он переходит в более энергетически выгодную
конформацию кресло, что делает стерически возможной 3,7-циклизацию в результате внутримолекулярного алкилирования атома азота пиперидинового цикла под действием карбокатиона. Образование последнего происходит при участии второй молекулы брома, которая способствует отщеплению бромид-иона от дибромпроизводного за счет образования комплексного аниона Бг3-, в результате чего конечный продукт выделяется в виде четвертичной бромониевой соли.
88-97% 49 а-м 95-97% 50 а-м
Я = СНз (а); С2Н5 (б); С3Н7 (в); I- С3Н7 (г); н-ОД (д); ОНц (е); (СН2)2ОН (ж); СН(С2Н5)СН2ОН (з); (СН2)2Бг (и); СНРИ (к); 1-бицикло [2.2.1] гексилэтил (л); ¿-С5Н11 (м)
Круг синтезированных трибромидов был расширен введением в реакцию галогенирования ряда азабициклононенов, содержащих различные заместители у атома азота пиперидинового цикла, в результате чего с количественным выходом получены 6-бром-3-Я-1,5-динитро-3-
3 7
азониатрицикло[3.3.1.0 ' ]нонан трибромиды (49 б-м). Установлено, что на ход реакции оказывает влияние природа растворителя. Бромирование в малополярных растворителях при различных температурах приводит к образованию с выходом 68-96% трибромидов. Проведение реакции в полярных средах сопровождается образованием либо смеси моно- и трибромидов, либо образуются монобромиды с низким выходом. Обработкой полярными растворителями удалось с количественным выходом перевести трибромиды в монобромиды 50. Аналогичный переход может быть осуществлен также и термическим способом при температуре выше 130°С.
Бромирование 6(7)-замещенных производных азабициклононана сопровождается образованием молекулярных комплексов, в которых азабициклононаны выступают в роли донора, а галоген - акцептора неподеленной электронной пары атома азота. Очевидно, заместитель при
связи С=С является стерическим препятствием для ее эффективной атаки катионом брома и реализуется другой поцесс.
При хлорировании в аналогичных бромированию условиях образуются продукты 51 а-и, которые также представляют собой четвертичные соли трициклической структуры. Обращает на себя внимание факт образования только монохлоридов, которые были получены как в полярных, так и в малополярных растворителях. ю2
С1, н
н^-*
80-90%
С1--"Я
Я = СНз (а); С2Н5 (б); С3Н7 (в); и С3Н7 (г); н-С4Н9 (д); /-С5Н11 (е); №№ (ж); С^РЬ (з); (СН2)2ОН (и)
51 а-и
Обработка соединений 50 а,б и 51 а,б раствором метоксида натрия в метаноле при комнатной температуре приводит к образованию 8-галоген-3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов. Вероятно, под действием основания происходит дезалкилирования четвертичных солей, дегидрогалогенирования промежуточных дигалогенопроизводных, в результате чего образуются соединения, содержащие галоген в аллильном положении к двойной связи.
Примером модификации заместителей, находящихся в циклогексеновом фрагменте, является реакция гидролиза 7-метоксипроизводных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-ена, которые, являясь сопряженными виниловыми эфирами, могут служить источником для получения насыщенных аминокетонов бициклической структуры. Синтезированные 7-метоксиазабициклононаны при обработке концентрированной соляной кислотой дают продукты гидролиза - 3-Я-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонан-7-оны (52 а-к). Гидролитическое расщепление исходных виниловых эфиров под действием соляной кислоты протекает, вероятно, через неустойчивые оксониевые соединения, которые под действием воды, изомеризуются в полуацетали и распадаются, отщепляя метанол, с образованием аминокетонов.
ОСН
3
ОСН3
2КаБН4
О2^
-Б2Н6 ^О2 -О2К-''
СН2О,
КЫН2, Н+ ->■
О2К-
ОСН3
2К+
НОН, Н+ 8 Н8,
>■ Н8е
Я
- СН3ОН Н6
-Ш2 3 Нбе'
Н^
H9exo .н9endo
<у
H2a
80-90%
О
H2e
Ме
52 а-к
Я = СН3 (а), С2Н5 (б), С3Н7 (в), ¿-С3Н7 (г), н-С4Н9 (д), (СН2)2Вг (е), (СН2)2ОН (ж), (СН2)СООН (з), (СН2)2СООН (и), СН2РИ (к)
Полученные 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ены могут быть использованы для синтеза бициклических диаминов, аминоспиртов, диаминокарбоновых кислот и их производных - перспективных синтонов для комбинаторной химии. С этой целью был разработан метод синтеза 3-азабицикло[3.3.1]нонан-1,5-диаминов путём восстановления водородом в присутствии катализатора соответствующих динитросоединений [22, 23]. Установлено, что восстановление азабициклононенов характеризуется высокой хемоселективностью и в зависимости от природы катализатора, условий гидрирования и строения субстрата, сопровождается образованием предельных и непредельных диаминов. Так, восстановление незамещенных бициклононанов молекулярным водородом на никелевом катализаторе при 20и С и 20 атм приводит к образованию предельных диаминов 54.
81-91%
R1^NH2 \/ * N
3HC1
54 а,г,и,к ^R2 65-87%
R1 = H: R2 = CH3 (а), C2H5 (б), C^Ph (в), (C^^OH (г), CH(C2Hs)CH2OH (д), CH2COOH (е), (C^^COOH (ж); R1 = OMe: R2 = CH2COOH (з); R1 = OPh: R2 = CH3 (и); R1 = OMe: R2 = CH3 (к)
При гидрировании 6-метокси, 6-фенокси- и 7-карбоксипроизводных в аналогичных условиях (200 С, 1 атм, Ni/Re) двойная связь сохраняется и образуются соединения 53 и 56. В этом случае насыщение связи С=С происходит в более жестких условиях: 600 С, 20 атм для гидрирования 6-метокси-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1 ]нон-6-енил)этановой кислоты и 600 С, 40 атм при получении 7-карбоксипроизводных 55. Каталитическое гидрирование молекулярным водородом непредельных бициклических нитросоединений в присутствии других металлов VIII группы (Pd, Rh, Ru) приводит к предельным диаминам.
R1OC
NO
7H2, kat, HC1
40 атм, 60 C
NH2 \| R1OC 74-87% N
55 а-е x
3HC1 R2
3HC1 75-85%
Я1 = ОН: Я2 = СН3 (а), С2Н5 (б), (С^^СООН (в),С4Н9 (г), (СН2)20Н (д); Я1 = ад: Я2 = СН3 (е)
Предельные диамины, за исключением 7-карбоксипроизводных 55, по данным спектральных исследований и рентгеноструктурного анализа
как в твердом состоянии, так и в растворе имеют конформацию двойного кресла. Азабицикло[3.3.1]нонановый каркас трехзарядного катиона бициклононанов 55, содержащих в положении 7 карбоксильную группу, имеет конформацию кресло-ванна. Очевидно, что в данном случае конформация двойного кресла дестабилизирована за счет трансаннулярного взаимодействия карбоксильной и К-алкиламмонийной групп. В результате происходит инверсия циклогексанового фрагмента в форму ванны.
При восстановлении бис-(азабициклононен)бутана 5б были получены как ненасыщенное 57, так и насыщенное тетрааминодикарбоксипроизводное 58.
IV. Синтез и строение ^гетероциклических соединений на основе анионных аддуктов производных динитропиридина и динитрохино-
лина
Восстановительную деароматизацию 2-гидрокси-3,5-
динитропиридина 59 осуществляли по следующей схеме. В присутствии карбоната натрия исходный субстрат 59 образует анион 60. При действии тетрагидробората натрия на равновесную смесь 59 и 60 (по данным УФ, ИК и ЯМР 1Н спектроскопии) происходит поэтапное восстановление ароматического кольца с образованием гидридных о-аддуктов 61 и 62 [24].
МП
а
59
60
62
в
В результате последующего протонирования анионного комплекса 62 была получена эквимолярная смесь двух а-диастереомеров 3,5-динитропиперидин-2-она с цис- и транс расположением нитрогрупп 63 а,б, каждый из которых может существовать в виде двух конформеров. Квантово-химические расчеты полуэмпирическим методом РМ7 в газовой фазе и апротонном полярном растворителе показали [25], что устойчивость конформеров зависит от стерических факторов и среды. Для транс-диастереомера в газовой фазе и диметилсульфоксиде наиболее термодинамически выгодным является конформер с аксиальным расположением нитрогруппы у третьего углеродного атома. Это можно объяснить тем, что при аксиальном расположении нитрогруппы у третьего углеродного атома наблюдается увеличение степени компланарности шестичленного цикла, что приводит к более эффективному р,п-сопряжению неподеленной электронной пары атома азота амидной связи с п-связью карбонильной группы. В случае цис-диастереомера конформер, содержащий обе нитрогруппы в аксиальном положении дестабилизирован в газовой фазе за счет трансаннулярного напряжения, возникающего при взаимодействии нитрогрупп. В диметилсульфоксиде стандартные энтальпии образования конформеров цис-диастереомера оказались примерно одинаковыми, что объясняется эффектом сольватации.
02Ы
N0?
N0?
а, е
63 а
е, а
0^
Н .0
N0?
е, е
63 б
N0?
а, а
При действии КаБИ4 на 2-Я-3,5-динитропиридины 64 а-е происходило восстановление связей пиридинового кольца с образованием двухзарядных промежуточных гидридных о-аддуктов 65. Затем реакционную смесь подкисляли разбавленной ортофосфорной кислотой, в результате чего целевые продукты синтеза - 6-Я-3,5-динитро-1,2,3,4-тетрагидропиридины 66 а-е выпадали из реакционного раствора в виде кристаллических осадков. Выход продуктов в зависимости от заместителя составлял 70-85%.
Н
Н
Н
Н
Н
Н
R= "NTT, (a), —N.
О н
(6), TTN^ÍB). /N.
Синтез 7-замещенных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов 67 а-р осуществляли в две стадии [26]. На первой стадии при действии КаВН4 на раствор 2-гидрокси-3,5-динитропиридина 59 происходило восстановление связей ароматического кольца с образованием трехзарядного гидридного диаддукта 62. Полученную соль 62 без выделения из раствора, при охлаждении до 5-10 °С, вводили в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и водно-этанольным раствором первичного амина. При подкислении реакционной смеси выпадали осадки целевых продуктов 67 а-р (выход 65-85%).
.я
Am
no2
R= Me (a), Et (б), All (в), Bu (г), i-Bu (д), s-Bu (е), -(СН2)2ОСНз (ж), (з), i-Am (и), -(СН2)зОСНз (к), -(СН2)3ОСН2СН3 (л), Вп (м),
\*)ГО (о), (п),
При проведении реакции аминометилирования диаддукта 4 при температуре 25-30 °С вместо продуктов 67 a-в, м из реакционной смеси экстракцией толуолом были выделены соединения 68 a-в, м, являющиеся продуктами не только амино-, но и оксиметилирования по атому азота пиридинового цикла (выход 60-65%). Дальнейшее увеличение температуры приводило к снижению выхода продуктов, вероятно, вследствие нестабильности диаддукта 62 при повышенной температуре.
2-Метокси-7^-1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нон-2-ены 70 ад были получены по трехстадийной схеме, исходя из 2-хлор-3,5-
динитропиридина 69. Структура полученных соединений 70 а-д доказана
методами ЯМР 1Н и ИК спектроскопии.
был
Я= Ме (а), -(СН2)2ОСН3 (б), 1-С5Иг: (в), ^ (г), ^ (д) Аддукт 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с ацетоном 71 впервые введен в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и первичными аминами, в результате чего была синтезирована серия новых соединений - трициклических производных 72 а-к [27, 28]. Синтез проводили в две стадии. Образовавшийся на первом этапе реакции лабильный промежуточный продукт .мета-циклизации карбодианиона ацетона 71 порциями вносили в предварительно охлажденную аминометилирующую смесь. В качестве аминной компоненты были использованы первичные амины алифатического ряда. Далее реакционный раствор подкисляли, выдерживали 30 мин. при комнатной температуре. Целевые соединения высаждали путем добавления воды 72 г-к или выделяли экстракцией толуолом 72 а-в. После перекристаллизации из пропанола-2 выход целевых продуктов составил 65-75 %.
о
■(И),^ (к)
Я= Ме (а), Ви (б), 1-14 (в), Вп (г),
СНз (д), и (е),~£>(ж), ^(3), ^ Методика синтеза 11 -Я-1,9-динитро-3,11-диазатрицикло-[7.3.1.02,7]тридека-2(7)
-ен-4-онов 75 а-з включает две стадии [29]. На первой стадии проводили восстановление 6,8-динитро-3,4-дигидрохинолин-2-она 73 эквимолярным количеством КаБИ4. Селективное гидрирование ароматического кольца протекает в две стадии при мягких условиях (10-15°С) в течение 5-10 минут. Дальнейшее
прибавление нуклеофильного агента приводит к двухзарядному аддукту 74, о чём свидетельствует переход окраски раствора в малиновый цвет. Экспериментально было подтверждено сохранение лактамной формы пиперидонового кольца, так как в спектре ЯМР 1Н выделенного аддукта 74 сигнал КН протона фиксируется при 8 12.29 м.д.
0 й
73
2 NaBH4
NO,
-Н2° O^N
R = Me (а), Et (б), i-Bu (в), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (г), All (д), Bn (е), СН3ОСН2СН2 (ж), Í-C5H11 (з)
Стадию электрофильного аминометилирования по Манниху проводили при внесении аддукта 74 в охлажденную смесь формальдегида и соответствующего амина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 30 минут и подкисляли раствором ортофосфорной кислоты. Образовавшийся осадок соединения 75 отфильтровывали, промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из 2-пропанола.
2 7
Для получения 11-К-1,9-динитро-6,8-диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]-тридека-2,4,6-триен-8-онов 78 а-з был предложен двухстадийный процесс [30]. На первой стадии, протекающей по механизму нуклеофильного присоединения, при действии NaBH4 на раствор 5,7-динитро-8-оксихинолина 76 в смеси ДМФА-этанол при температуре 20-25°C в течение 10 минут появляется ярко-оранжевая окраска, указывающая на образование промежуточного гидридного двухзарядного аддукта 77. Интермедиат был выделен из реакционного раствора в индивидуальном виде и изучен методами ИК- и ЯМР-спектроскопии.
R = Me (а), Et (б), Pr (в), i-Bu (г), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (д), All (е), Bn (ж), 3-MeBn (з)
Выход продуктов реакции аминометилирования 78, которую проводили в описанных выше условиях, составил 50-70 %.
Проведённые исследования показали [31], что при действии карбаниона соответствующего кетона на 5,7-динитро-8-оксихинолин 21
образуются желто-оранжевые кристаллические осадки динатриевых солей 1-(8-гидрокси-5,7-динитрохинолин-6-ил)^-2-она 22-25.
no2 no2
Ri = Me (80), Bu (81), i-Bu (82), Ph (83)
На второй стадии синтеза 11-К2-1,9-динитро-13-(2-оксо-К1)-6,11-
2 7
диазатрицикло[7.3.1.0 ' ]тридека-2,4,6-триен-8-онов выделенные
динатриевые соли 22-25 вводили в реакцию с предварительно охлажденной до 0°С аминометилирующей смесью.
80-83 84 а-о; 85 а-к; 86 а-е, к-л, п; 87 а-в, ж-з
R1 = Me (80, 84), Bu (81, 85), i-Bu (82, 86), Ph (83, 87); R2 = Me (а), Et (б), п-ClBn (в), Pr (г), t-Bu (д), i-Bu (е), 2-(2-тиенил)СН2СН2 (ж), All (з), 1-PhEt (и), Bn (к), п-Me-cHex (л), п-MeBn (м), cyclo-СбНц (н), 4-Ph-t-Bu (о), (СН2)3ОС2Н5 (п)
При подкислении ортофосфорной кислотой из реакционного раствора были получены с выходом 50-80 % целевые диазатрициклотридеканы 84-87.
Таким образом, в результате проведенных исследований разработан эффективный подход к синтезу новых производных 3-азабициклононана, а также ряда других азот- и кислородсодержащих гетероциклических систем, заключающийся в возможности использования широкой сырьевой базы нитроаренов и нитрогетероциклов для синтеза ключевых синтонов -анионных а-аддуктов; простую схему синтеза и мягкие условия проведения реакций, позволяющих легко осуществить переход от ароматических систем к полифункциональным насыщенным гетероциклическим соединениям; возможность осуществления широкой модификации заместителей и функциональных групп с целью изменения в нужном направлении физико-химических свойств синтезируемых веществ; возможность получения больших серий соединений, что важно для
количественного изучения зависимостей «структура-свойство» и комбинаторной химии.
Библиографический список
1. Юнусов М.С. Алкалоидоносная флора бывшего СССР - источник биологически активных соединений // Химия в интересах устойчивого развития. 1997. Вып. 5. С. 47-56.
2. HZ2, a Selective Kappa-Opioid Agonist / B. Kogel, T. Christoph, E. Friderichs [et al.] // CNS Drug Reviews. 1998. V. 4. № 1. P. 54-70.
3. Разработка новых эффективных методов получения полициклических соединений, содержащих азабициклононановый фрагмент - потенциальных лекарственных препаратов и средств защиты растений / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, С.С. Гитис [и др.] // Новые химические реактивы, процессы и продукты малотоннажной химии: науч. сб. Уфа. Вып. 2. 1999. С. 70-75.
4. Синтез производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нонена-6 / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, С.С. Гитис [и др.] // Журн. орган. химии. 1999. Т. 35. Вып. 9. С. 1339-1343.
5. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана. 5. Синтез фтор-содержащих производных 1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Е.Г. Никифорова, М.А. Королев, И.В. Шахкельдян [и др.] // Журн. орган. химии. 2001. Т. 37. Вып. 5. С. 771-774.
6. Structure of 1,5-dinitro-3-azabicyclo[3.3.1]non-6-en / O.V. Shishkin, Yu.M. Atroschenko, S.S. Gitis [et al.] // Acta Crystallographica. 1998. C54. № 2. P. 271-273.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Новая волна, 2011. 1216 с.
8. Производные 3-азабицикло[3.3.1]-нонана. 2. Синтез 6(7)-R-1,5-динитро-3-(2-гидроксиэтокси)-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-енов / Ю.М. Атрощенко, Е.Г. Никифорова, И.В. Шахкельдян [и др.] // Журн. орган. химии. 2000. Т. 36. Вып. 5. С. 771-777.
9. Попов К. И., Цирюльникова Н. В., Дятлова Н. М. Бифункциональные комплексоны // Успехи химии. 1995. Т. 64. №. 10. С. 1003-1016.
10. Производные 3-азабицикло [3.3.1]нонана. IV. Синтез аминокислот, содержащих 3-азабицикло[3.3.1]нонановый фрагмент / И.В. Шахкельдян, Е.Г. Никифорова, Ю.Д. Грудцын [и др.] // Журн. орган. химии. 2001. Т. 37. Вып. 4. С. 617-625.
11. Производные 3-азабицикло [3.3.1]-нонана. VI. Синтез гетероциклических аналогов у-аминомасляной кислоты из 3,5-динитробензойной кислоты / И.В. Шахкельдян, Е.К. Мелехина, Ю.М. Атрощенко [и др.] // Журн. орган. химии. 2003. Т. 39. Вып. 4. С. 625-631.
12. Факторы, влияющие на хемоселективность реакции аминометилирования гидридного аддукта 3,5-динитробензойной кислоты / Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко [и др.] // Химическая технология. 2003. № 8. С. 8-11.
13. Экспериментальное и теоретическое исследование реакции 3,5-динитробензойной кислоты с формальдегидом и метиламином / Мелехина Е.К., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. [и др.] // Известия ТулГУ. Серия «Химия». 2002. Вып. 3. С. 129-137.
14. Производные 3-азабицикло[3.3.3]нонана. III. Синтез 3-R-9-ацетонил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ен-8-онов конденсацией по Манниху ö-аддукта Яновского 2,4-динитрофенола с ацетонид-ионом / О.В. Леонова, И.В. Шахкельдян, Ю.Д. Грудцын [и др.] // Журн. орган. химии. 2001. Т. 37. Вып. 3. С. 421-425.
15. Синтез и строение производных 9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]нон-7-ен-6-онов / И.Е. Якунина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко [и др.] // Журн. орган. химии. 2004. Т. 40. Вып. 2. С. 266-274.
16. Синтез и стереохимия 3-метил-9-(2-фенил-2-оксоэтил)-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-6-она / Леонова О.В., Шахкельдян, И.В. Атрощенко Ю.М. [и др.] // Известия ТулГУ. Серия «Химия». 2002. Вып. 3. С. 153-164.
17. 3-Methyl-1,5-dinitro-9-phenacyl-3-azabicyclo[3.3.1]non-7-en-6-one / O.Ya. Borbulevych, I.V. Shahkheldyan, O.V. Leonova [et al.] // Acta Crystallographica. Sect. E. 2002. V. 58. Р. 1363-1364.
18. Синтез и строение 3-метил-9-(2-оксопропил)-1,5-динитро-7,8-бензо-3-азабицикло[3.3.1]-нон-7-ен-6-она / Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М. и др // Известия ТулГУ. Серия «Химия». 2002. Вып. 3. С. 109-115.
19. Синтез гетероциклических соединений на основе 2,4-динитрофенола / О.В. Леонова, Т.И. Банкина, В.И. Королев [и др.] // Сборник научн.трудов преподавателей, аспирантов и студентов ТГПУ им. Л.Н. Толстого. Тула: Изд-во ТГПУ, 2001. С. 88-97.
20. Производные 3-азабицикло[3.3.1 ]нонана. VIII. Синтез и свойства 6(7)^-3,3-диметил-1,5-динитро-з-азониабицикло [3.3.1 ]нон-6-ен иодидов / И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко, Н.К. Мелехина [и др.] // Журн. орган. химии. 2004. Т. 40. Вып. 2. С. 275-282.
21. Необычный пример галогенирования молекулярным бромом 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]нон-6-ена / Н.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко [и др.] // Известия ТулГУ. Серия «Химия». 2002. Вып. 3. С. 54-56.
22. Селективное каталитическое гидрирование 3-метил-1,5-динитро-3-азабицикло[3.3.1]-нон-6-ен-7-карбоновой кислоты / М.В.
Копышев, Е.К. Мелехина, И.В. Шахкельдян [и др.] // Известия ТулГУ. Серия «Химия». 2002. Вып. 3. С. 49-53.
23. Производные 3-азабицикло[3.3.1]нонана IX. Синтез и молекулярная структура 3-азабицикло [3.3.1] нонан-1,5-диаминов в растворе и в твердом состоянии / М.В. Копышев, И.В. Шахкельдян, Ю.М. Атрощенко [и др.] // Журн. орган. химии. 2004. Т. 40. Вып. 2. С. 283-288.
24. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных о-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина / Ю.М. Атрощенко, И.В. Блохин, Е.В. Иванова [и др.] // Изв. ТулГУ. Естественные науки. Вып. 3. 2013. С. 244-252.
25. Синтез и конформационный анализ 3,5-динитропиперидин-2-она / И.В. Блохин, Е.В. Иванова, И.И. Сурова [и др.] // Труды Белорусского государственного технического университета. Химия, технология органических веществ и биотехнология. 2015. № 4. С. 96-101.
26. Амино- и оксиметилирование гидридных аддуктов 2-гидрокси-3,5-динитропиридина / Е.В. Иванова, И.В. Федянин, И.И. Сурова [и др.] // Химия гетероциклических соединений. 2013. № 7. С. 1073-1081.
27. Синтез 2,6-диазатрициклододеканов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина // Е.В. Морозова, И.Е. Якунина, И.В. Блохин [и др.] // Журн. орган. химии. 2012. Т. 48. Вып. 10. С. 1387-1388.
28. Синтез трициклических систем на основе аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропиридина с ацетоном // Е.В. Иванова, И.В. Блохин, И.В. Федянин [и др.] // Журн. орган. химии. 2015. Т. 51. Вып. 4. С. 515-520.
29. Синтез и строение новых производных 11-Я-1,9-динитро-13-(2-оксопропил)-6,11-диазатрицикло[7.3.1.02,7]тридека-2,4,6-триен-8-онов / А.Ю. Медведева, Ю.М. Атрощенко, И.В. Шахкельдян [и др.] // Известия вузов. Химия и химическая технология. 2012. Т. 55. № 1. С 24-28.
30. Гидридные аддукты динитрохинолинов в мультикомпонентной реакции Манниха / А.Ю. Медведева, Ю.М. Атрощенко, И.Е. Якунина [и др.] // Журн. орган. химии. 2011. Т. 47. Вып. 11. С. 1696-1699.
31. Синтез полифункциональных 3-азабицикло[3.3.1]нонанов на основе 5,7-динитро-8-оксихинолина / Медведева А.Ю., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. [и др.] // В мире научных открытий. 2010. Т. 10. № 4. С 88-89.
Блохин Игорь Васильевич, канд. хим. наук, доц., ЫакИииу атаИ.ги, Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Шахкельдян Ирина Владимировна, д-р хим. наук, проф., reakl.iv a l.spu. tula.ru, Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого,
Атрощенко Юрий Михайлович, д-р хим. наук, проф., зав. кафедрой, reaktiv@tspu.tula.ru, Россия, Тула, Тульский государственный педагогический университет им. Л. Н. Толстого
ANIONIC ADDUCTS OF DINITROQUINOLINES IN THE REACTION WITH A TETRAFLUOROBORATE PHENYLDIAZONIUM
I.V. Blokhin, I.V. Shakhkel'dyan, Yu.M. Atroshchenko
Synthesis of new heterocyclic compounds based on the interaction of anionic adducts of 1,3-dinitrobenzene, 2,4-dinitrophenol, 2,4-dinitronaftola, 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine, 6,8-dinitro-3,4-dihydroquinoline 2-one and 5,7-dinitro-8-hydroxyquinoline with electrophilic agents discussed in the review.
Key words: anionic adducts, 1,3-dinitrobenzene, 2,4-dinitrophenol, 2,4-dinitronaftol, 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine, 6,8-dinitro-3,4-dihydroquinoline-2-one, 5,7-dinitro-8-hydroxyquinoline, Mannich reaction, derivatives of 3-azabicyclo[3.3.1]nonane
Blokhin Igor' Vasil'evich, candidate of chemical sciences, docent, blokhiniv@,mail.ru, Russia, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University,
Shakhkel'dyan Irina Vladimirovna, doctor of chemical sciences, professor, reaktiv@,tspu.tula.ru, Russia, Tula, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University,
Atroshchenko Yuriy Mikhaylovich, doctor of chemical sciences, professor, manager of kathedra, reaktiv@,tspu. tula. ru, Russia, Tula, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University
