CC BY
9_ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ_
Т 56 (10) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2013
УДК 547.822.7
Е.В. Морозова*, И.Е. Якунина*, К.И. Кобраков*, И.В. Блохин**, А.Н. Шумский***, Ю.М. Атрощенко*
АНИОННЫЕ АДДУКТЫ 2-ОКСИ-3,5-ДИНИТРОПИРИДИНА В КОНДЕНСАЦИИ МАННИХА
(*Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, **Тульский государственный университет, ***ЗАО «Исследовательский институт химического разнообразия») e-mail: reaktiv@tspu.tula.ru
Конденсацией Манниха анионных аддуктов 2-окси-3,5-динитропиридина синтезирован ряд производных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов. Структура полученных соединений доказана методом ЯМР гН спектроскопии.
Ключевые слова: 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны, 2-окси-3,5-динитропиридин, реакция Манниха
Известно, что 3,7-диазабициклононан входит в структуру скелета многих алкалоидов, например, лупанина, спартеина, анагирина, обладающих широким спектром физиологического действия (антиаритмическим, анальгезирующим, спазмолитическим, психотропным, курареподоб-ным и др.) [1]. Так, например, спартеин проявляет ганглиоблокирующую активность, уменьшает частоту сердечных сокращений при тахикардии и используется в антиаритмических препаратах [2]. Поэтому расширение круга соединений этого класса представляется актуальной задачей. Нами осуществлен синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нона-нов конденсацией Манниха анионного аддукта 2-окси-3,5-динитропиридина. Данное исследование является продолжением работ по синтезу полифункциональных производных 3-азабицикло[3.3.1]-нонана из ароматических нитросоединений [3, 4].
Синтез 7-замещенных 1,5-динитро-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-2-онов (III) осуществлялся в две стадии. На первой стадии при действии NaBH4 на раствор 2-окси-3,5-динитропиридина (I) происходило восстановление связей С=С ароматического кольца с образованием о-комплекса Мейзенгеймера (II). Полученный аддукт (II) без выделения из раствора, при охлаждении, вводили в реакцию конденсации по Манниху с формальдегидом и водно-этанольным раствором первичных аминов. При подкислении реакционной смеси выпадали осадки целевых продуктов (III). Структура полученных соединений доказана методами ЯМР :Н и ИК спектроскопии.
В ИК спектрах анализируемых веществ наблюдаются широкие полосы валентных колебаний связи С=О (1690 см-1). Интенсивные полосы при 1555 и 1349 см-1 относятся к антисимметричным и симметричным колебаниям нитрогрупп.
no9
NO2 H II H
N
H
NO-
O- 3 Na+
2 CH2O, H+ NH2R
R= Me (a), Et (б), All (в), Bu (г), i-Bu (д) -(CH2)2CH(CH3)2 (е), -(CH2)3OCH3 (ж), -(CH^OCH (з)
-CH(CH3)CH2CH3 (и), -(CH2)4CH3 (к), -(CH2)3OCH2CH3 (л)
Более убедительные доказательства структуры синтезированного соединения были получены из данных спектроскопии ЯМР. Так, в спектре ЯМР Н 7 -метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-она (IIIa) в ДМСО-«6 в наиболее слабом поле при 5 8.44 м.д. наблюдается широкий сигнал протона NH, далее следуют два дублетных сигнала (2J 12.1 Гц) экваториальных и аксиальных протонов при атоме С4 с химическими сдвигами 5 3.88 и 5 3.60 м.д. соответственно. Протоны мети-леновых групп пиперидинового цикла (Нб, Н5, Н9) диастереотропны, поэтому их сигналы образуют группу дублетов (2J 10.5-11.3 Гц) в области 5 2.52-
3.41 м.д. Синглетный сигнал в сильном поле при 5 2.36 м.д. соответствует протонам NMe-группы.
Известно [5], что в насыщенных 3-азаби-цикло[3.3.1]нонанах карбо- и гетероциклические фрагменты молекул могут находиться в форме "кресло" или "ванна", комбинация которых образует четыре основные конформации. Соединения (III) имеют в своем составе хиральные центры (атомы С1, К3, С5, К7) и, следовательно, каждая из конформаций может существовать в виде нескольких диастереомеров. Однако в спектрах ЯМР :Н бициклононанов (III) имеется один набор сигналов, свидетельствующий об образовании соединений в виде единственного стереоизомера.
Таким образом, при использовании №ВН4 происходит селективное восстановление ароматического кольца 2-окси-3,5-динитропиридина, при этом нитрогруппы не затрагиваются. Полученный гидридный о-аддукт далее вступает в мультиком-понентную реакцию Манниха с формальдегидом и первичными аминами с образованием 1,5-ди-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-2-онов.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР зарегистрированы на спектрометре Вгикег DRX-300 в ДМСО-^6, внутренний стандарт - ГМДС. Температуры плавления соединений измеряли на столике Кофлера фирмы Воёйш. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil иУ-254, элюент толуол-ацетон-гептан, 4:1:1 (по объему), детектирование УФ светом или парами йода.
2-Окси-3,5 -динитропиридин синтезирован нитрованием 2-оксипиридина [6]. Т.пл. 176-178°С.
Общая методика синтеза производных 7-замещенных 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-2-онов (Ша-л): К раствору 1.0 г (0.005 моль) 2-окси-3,5-динитропиридина в 10 мл смеси диметилформамида и этанола 1:1 (по объему), прибавляли раствор 0.53 г (0.005 моль) карбоната натрия в 10 мл воды. При перемешивании и охлаждении льдом порциями добавляли 0.76 г (0.02 моль) поддерживая температуру реакци-
онной смеси в пределах 10 - 15 °С. Перемешивание продолжали 5-10 мин, при этом ярко-оранжевая окраска раствора переходила в бледно-желтую. Процесс восстановления контролировали методом ТСХ по исчезновению пятна исходного 2-окси-3,5-динитропиридина. Затем к реакционной смеси приливали охлажденный до 5°С раствор 2.5 мл 32%-ного формальдегида (0.03 моль) и 0.015 моль гидрохлорида или свободного амина в 8 мл смеси этанол-вода 1:1 (по объему). С помощью 20%-ного раствора ортофосфорной кислоты
рН реакционного раствора доводили до 4.0, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой. Соединения III перекристаллизовывали из пропанола-2.
7-Метил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-он (IIIa). Выход 82%, т. пл. 195-196°С, Rf 0.27. ЯМР :Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.44 ш.с (1Н, NH), 3.88 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.60 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.32 д (1Н, Н6е, 2J 10.5 Гц), 2.52 д (1Н, Н6а, 2J 10.5 Гц),
3.41 д (1Н, Н8е, 2J 10.5 Гц), 2.61 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.37 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.84 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 2.36 с (3Н, NCH3).
7-Этил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-он (шб). Выход 77%, т. пл. 183-184°С, Rf 0.35. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д):8.46 ш.с (1Н, NH), 3.90 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.57 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.35 д (1Н, Н6е, 2J 10.2 Гц), 2.61 д (1Н, Н6а, 2J 10.2 Гц), 3.45 д (1Н, Н8е, 2J 10.5 Гц), 2.68 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.88 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 2.59 м (2H, NCH2CH3), 1.0 т (3H, NCH2CH3, 3J 7.0 Гц).
7-Аллил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-он (Шв). Выход 78%, т. пл. 124-125°С, Rf 0.24. ЯМР 'Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.49 ш.с (1Н, NH), 3.91 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.57 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.33 д (1Н, Н6е, 2J 10.5 Гц), 2.62 д (1Н, Н6а, 2J 10.5 Гц), 3.47 д (1Н, Н8е, 2J 10.5 Гц), 2.67 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.89 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 3.21 д (2Н, NCH2CHCH2, 3J 7.3 Гц), 5.77 д.д.т (1H, NCH2CHCH2, 3J 17.2; 9.1; 7.3), 5.25 д (1Hexo, NCH2CHCH2, 3J 17.2 Гц), 5.21 д (1Hando, NCH2CHCH2, 3J 9.1 Гц).
7-Бутил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-он (Шг). Выход 70%, т. пл. 151-152°С, Rf 0.46. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.48 ш.с (1Н, NH), 3.89 д (1Н, H4e, 2J 12.1 Гц), 3.54 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.33 д (1Н, H6e, 2J 10.7 Гц), 2.59 д (1Н, Н6а, 2J 10.7 Гц), 3.44 д (1Н, H8e, 2J 10.5 Гц), 2.66 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.37 д (1Н, H9e, 2J 11.3 Гц), 2.88 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 2.52 м (2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.4 м (2H, NCH2CH2CH2CH3), 1.25 м (2H, NCH2CH2CH2CH3), 0.86 т (3H, NCH2CH2CH2CH3, 3J 7.0 Гц).
7-Изобутил-1,5-динитро-3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонан-2-он (Шд). Выход 68%, т. пл. 126-127°С, Rf 0.52. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.52 ш.с (1Н, NH), 3.92 д (1Н, H4e, 2J 12.4 Гц), 3.54 д (1Н, Н4а, 2J 12.4 Гц), 3.32 д (1Н, H6e, 2J 10.5 Гц), 2.62 д (1Н, Н6а, 2J 10.5 Гц),
3.42 д (1Н, H8e, 2J 10.5 Гц), 2.67 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, H9e, 2J 11.3 Гц), 2.89 д (1Н, Н9а,
2J 11.3 Гц), 2.27 м (2H, NCH2CH(CH3)2), 1.77 м (1H, NCH2CH(CH3)2), 0.82 т (6H, NCH2CH(CH3b), 3J 7.0 Гц).
7-Изопентил-1,5-динитро-3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонан-2-он (Ше). Выход 67%, т. пл. 117-119°С, Rf 0.58. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.47 ш.с (1Н, NH), 3.90 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.55 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.36 д
(1Н, Н6е, 2J 10.2 Гц), 2.59 д (1Н, Н6а, 2J 10.2 Гц), 3.45 д (1Н, Н8е, 2J 10.5 Гц), 2.66 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.8 Гц), 2.88 д (1Н, Н9а, 2J
7-Пентил-1,5-динитро-3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-2-он (Шк). Выход 55%, т. пл. 90 -
91 °С, Rf 0.47. ЯМР :Н спектр (300.13 МГц, ДМСО -d6, 5, м.д): 8.48 ш.с (1Н, NH), 3.90 д (1Н, Н4е, 2J 12.4 Гц), 3.54 д (1Н, Н4а, 2J 12.4 Гц), 3.35 д (1Н, Н6е, 2J 10.5 Гц), 2.59 д (1Н, Н 6а, 2J 10.5 Гц), 3.44 д (1Н, Н 8е, 2J 10.5 Гц), 2.67 д (1Н, Н 8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.88 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 1.53 м (2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.42 м (2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.27 м (2H, NCH2CH2CH2CH2CH3), 1.23 м (2H, NCH2CH2CH2CH2CH3),
11.8 Гц), 2.51 м (2H, NC^C^CH^^b), 1.54 м (1H, 0.86 т (3H, NCH2CH2CH2CH2CH3, J 7.3 Гц).
NCH2CН2CH(CHз)2), 1.31 м (2H, NCН2CH2CH(CHз)2) 0,86 т (6H, NCH2CH2CH(CH3)2), 3J 6.4 Гц).
7-(3-Метоксипропил)-1,5-динитро-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-2-он (Шж). Выход 70%, т. пл. 95-97°С, Rf 0.47. ЯМР 'Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.49 ш.с (1Н, NH), 3.90 д (1Н, Н4е, 2J 12.4 Гц), 3.56 д (1Н, Н4., 2J 12.4 Гц), 3.33 д (1Н, Н6е, 2J 10.2 Гц), 2.62 д (1Н, rf^, 2J 10.2 Гц), 3.43 д (1Н, Н8е, 2J 10.5 Гц), 2.70 д (1Н, Н8а, 2J 10.5 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.88 д (1Н, Н®а, 2J 11.3 Гц), 3.30 т (2H, NC^C^CJiOCHi 3J 6.4 Гц), 3.21 ш.с (3H, NCH2CН2CH2OCHз), 2.57 м (2H, NC^C^C^OC^), 1.65 м (2H, NCH2CK2CH2OCH3).
7-(3-Метоксиэтил)-1,5-динитро-3,7-диаза-бицикло[3.3.1]нонан-2-он (Шз). Выход 63%, т. пл. 160-161°С, Rf 0.36. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.45 ш.с (1Н, NH), 3.89 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.58 д (1Н, Н4а, 2J 12.1 Гц), 3.37 д (1Н, Н6е, 2J 10.5 Гц), 2.71 д (1Н, Н6а, 2J 10.5
Гц), 3.51 д (1Н, Н8е, 2J 10.7 Гц), 2.74 д (1Н, Н8а, 2J 10.7 Гц), 3.41 д (1Н, Н9е, 2J 11.3 Гц), 2.86 д (1Н, Н9а, 2J 11.3 Гц), 3.44 т (2H, NCH2CH2OCH3, 3J 5.4 Гц), 3.23 ш.с (3H, NCH2CH2OCH3), 2.79 м (2H, NCH2CH2OCH3).
7-Втор-бутил-1,5-динитро-3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонан-2-он (Ши). Выход 60%, т. пл. 169-170°С, Rf 0.41. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.46 ш.с (1Н, NH), 3.91 д, 3.88
д (1Н, Н4е, 2J 12.4 Гц), 3.56 д, 3.49 д (1Н, Н4а, 2J 12.4 Гц), 3.24 д, 3.21 д (1Н, Н6е, 2J 10.7 Гц), 2.76 д, 2,73 д (1Н, Н6а, 2J 10.7 Гц), 3.38 д (1Н, Н8е, 2J 11.3 Гц), 2.87 д (1Н, Н8а, 2J 11.3 Гц), 3.35 д, 3.32 д (1Н, Н9е, 2J 10.7 Гц), 3.01 д, 2.94 д (1Н, Н9а, 2J 10.7 Гц), 2.68 м (1H, NCH(CH3)CH2CH3), 1.48 м, 1.39 м (Шехо, NCH(CH3)CHaCH3), 1.27 м (1Hando, NCH(CH3)CH2CH3), 0.92 д.д (3Н, NCH(CH3)CH2CH3, 3J 6.7 Гц, 4J 1.6 Гц,), 0.83 т, 0.80 т (3H, NCH(CH3)CH2CH3, 3J 7.0 Гц).
7-(3-Этоксипропил)-1,5-динитро-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-2-он (Шл). Выход 57%, т. пл. 123-124°С, Rf 0.31. ЯМР 1Н спектр (300.13 МГц, ДМСО - d6, 5, м.д): 8.49 ш.с (1Н, NH), 3.90 д (1Н, Н4е, 2J 12.1 Гц), 3.56 д (1Н, Н4а, 2J12.1 Гц), 3.33 д (1Н, Н6е, 2J 10.7 Гц), 2.57 д (1Н, Н6а, 2J 10.7 Гц), 3.43 д (1Н, Н8е, 2J 10.7 Гц), 2.70 д (1Н, Н8а, 2J 10.7 Гц), 3.38 д (1Н, Н9е, 2J 11.6 Гц), 2.88 д (1Н, Н9а, 2J 11.6 Гц), 3.40 м (2H, NCH2CН2CH2OCН2CHз, 3J 6.4 Гц), 3.36 м (2H, ^^С^^ОС^Шз), 2.59 м (2H, NCH2CН2CH2OCН2CHз), 1.64 м (2H, NCH2СН^^ОСН2CH3), 1.09 т (3Н, NCH2CН2CH2OCН2CHз, 3J 7.0 Гц).
ЛИТЕРАТУРА
1. Зефиров Н.С., Рогозина С.В. // Успехи химии. 1973. № 42. С. 423-441;
Zefirov N.S., Rogozina S.V. // Russian Chemical Reviews. 1973. V. 42. N 3. P. 190-198.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х частях. М.: Медицина. 1998.Ч. I. 736 с.;
Mashkovskyi M.D. Drugs. Part 1,2. M.: Meditsina. 1998. Part 1. 736 p. (in Russian).
3. Атрощенко Ю.М., Кобраков К.И., Медведева А.Ю., Шахкельдян И.В., Шумский А.Н., Якунина И.Е. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2012. T. 55. Вып. 1. С. 24-28;
Atroshchenko Yu.M., Kobrakov K.I., Medvedeva A.Yu., Shakhkel'dyan I.V., Shumskiy A.N., Yakunina I.E. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2012. V. 55. N 1. P. 24-28 (in Russian).
4. Якунина И.Е., Шахкельдян И.В., Атрощенко Ю.М., Борбулевич О.Я., Нестеров В.В., Копышев М.В., Троицкий Н.А., Ефремов Ю.М., Алифанова Е.Н., Субботин В. А. // ЖОрХ. 2004. № 40. С. 266-274;
Yakunina I.E., Shakhkeldyan I.V., Atroshchenko Yu.M., Borbulevich O.Ya., Nesterov V.V., Kopyshev M.V., Troitskiy N.A., Efremov Yu.A., Alifanova E.N., Subbotin V.A. // Russian Journal of Organic Chemistry. 2004. V. 40. N 2. P. 239-246.
5. Zefirov N. S., Palyulin V. A. // Topics in Stereochemistry. 1991. № 20. С. 171-230.
6. Методы получения химических реактивов и препаратов. / Под ред. Р.П. Ластовского. М.: ИРЕА. 1971. Вып. 23. 179 с.; Methods of obtaining chemical reagents and preparations. Ed. R.P. Lastovskyi. M.: IREA. 1971. N 23. 179 p. (in Russian).
Кафедра органической и биологической химии
