Синтез и строение новых производных 10-r-4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6. 3. 1. 02. 6]додека-2(6),4-диена Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

Т 63 (1)

ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ. Серия «ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ»

2020

IZVESTIYA VYSSHIKH UCHEBNYKH ZAVEDENII V 63 (1) KHIMIYA KHIMICHESKAYA TEKHNOLOGIYA 2020

RUSSIAN JOURNAL OF CHEMISTRY AND CHEMICAL TECHNOLOGY

DOI: 10.6060/ivkkt.20206301.5944 УДК: 547.787.31

СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 10-К-4-МЕТИЛ-1,8-ДИНИТРО-3-ОКСА-5,10-ДИАЗАТРИЦИКЛО[6.3.1.02б]ДОДЕКА-2(6),4-ДИЕНА

Л.Г. Мухторов, Е.В. Иванова, И.В. Блохин, И.В. Федянин, Г.В. Песцов, Ю.М. Атрощенко, К.И. Кобраков

Лоик Гургович Мухторов*, Евгения Владимировна Иванова, Игорь Васильевич Блохин, Юрий Михайлович Атрощенко

Кафедра химии, Тульский государственный педагогический университет им. Л.Н. Толстого, пр. Ленина, 125, Тула, Российская Федерация, 300026

E-mail: mukhtorov.loik@mail.ru*, omela005@gmail.com, blokhiniv@mail.ru, reaktiv@tsput.tula.ru Иван Владимирович Федянин

Лаборатория квантовой химии, Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова, ул. Вавилова, 28, Москва, В-334, Российская Федерация, 119991

E-mail: octy@xrlab.ineos.ac.ru

Георгий Вячеславович Песцов

Всероссийский научно-исследовательский институт фитопатологии, ул. Институт, 5, р.п. Большие Вяземы, Одинцовский район, Московская область, Российская Федерация, 143050 E-mail: georgypestsov@gmail.com

Константин Иванович Кобраков

Кафедра органической химии, Российский государственный университет им. А.Н. Косыгина (Технологии. Дизайн. Искусство), ул. Садовническая, 33, Москва, Российская Федерация, 117997 E-mail: kobrakovk@mail.ru

Методом DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ изучено пространственое и электронное строение 2-метил-5,7-динитробензо^]оксазола - субстрата для синтеза гидридных а-аддуктов. Анализ зарядов на атомах показал, что наибольший положительный NBO заряд сосредоточен на атоме углерода C2 оксазального кольца, тогда как атомы углерода C и C6 аннелиро-ванного бензольного ядра имеют наиболее высокие заряды по Малликену как в газовой фазе, так и в воде. Таким образом, установлено, что жесткое основание - метоксид-ион присоединяется к атому углерода С2, представляющего собой жесткий реакционный центр, а реакция с мягким основанием - гидрид-ионом может протекать и по более мягким реакционным центрам - атомам углерода бензольного кольца C и C6. Рассчитанные квантово-хими-ческим методом длины связей хорошо согласуются с экспериментальными данными, полученными рентгеноструктурным исследованием, что подтверждает корректность выбора квантово-химического метода расчета. Синтезированы новые производных 3-азаби-цикло[3.3.1]нонана конденсацией Манниха гидридного а-аддукта 2-метил-5,7-динитро-бензо^]оксазола с метиламином и Р-аминопропановой кислотой. Данный способ отличается относительной простотой, доступностью реагентов и позволяет осуществить в мягких условиях переход от активированной нитрогруппами ароматической системы к производным 3-азабицикло[3.3.1]нона, содержащим перспективные с точки зрения дальнейшей функционализации нитрогруппы. Структура полученных соединений доказана методами

ИК, 1Н-, 13С-, двумерной корреляционной ЯМР спектроскопии, а также данными элементного анализа. Показано, что полученные соединения могут служить основой для создания гибридных физиологически активных соединений, содержащих как 3-азабициклононановый фрагмент, так и оксазольный цикл.

Ключевые слова: 2-метил-5,7-динитробензо^]оксазол, конденсация Манниха, 3-азабицикло-[3.3.1]нонаны, диазатрицикло[6.3.1.02-6]додеканы, гидридные а-аддукты, DFT расчеты

SYNTHESIS AND STRUCTURE OF NEW DERIVATIVES OF 10-R-4-METHYL-1,8-DINITRO-3-OXA-5,10-DIAZATRICYCLO[6.3.1.026]DODECA-2(6),4-DIENE

L.G. Mukhtorov, E.V. Ivanova, I.V. Blokhin, I.V. Fedyanin, G.V. Pestsov, Yu.M. Atroshchenko, K.I. Kobrakov

Loik G. Mukhtorov*, Yevgenia V. Ivanova, Igor' V. Blokhin, Yuri M. Atroshchenko

Department of Chemistry, Tula State Lev Tolstoy Pedagogical University, Lenin ave., 125, Tula, 300026, Russia E-mail: mukhtorov.loik@mail.ru*, omela005@gmail.com, blokhiniv@mail.ru, reaktiv@tsput.tula.ru

Ivan V. Fedyanin

A.N. Nesmeyanov Institute of Organoelement Compounds, Vavilov st., 28, Moscow, V-334, 119334, Russia E-mail: octy@xrlab.ineos.ac.ru

Georgy V. Pestsov

Russian Research Institute of Phytopathology, Institut st., 5, Bol'shie Vyazemy, Odintsovsky District, Moscow

Region, 143050, Russia

E-mail: georgypestsov@gmail.com

Konstantin I. Kobrakov

Department of Organic Chemistry, Russian State University named after A.N. Kosygin (Technology, Design Art), Sadovnicheskaya st., 33. Moscow, 117997, Russia E-mail: kobrakovk@mail.ru

The spatial and electronic structure of 2-methyl-5,7-dinitrobenzo[d]oxazole, which is the substrate for the synthesis of hydride a-adducts, was studied by the DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ method. Analysis of the charges on the atoms showed that the largest positive NBO charge is concentrated on the carbon atom C2 of the oxazole ring, while the carbon atoms C4 and C6 annelated benzene nucleus have the highest Mulliken charges both in the gas phase and in water. Thus, it has been established that a rigid base, a methoxide ion, is attached to the carbon atom C2, which is a hard reaction center, and a reaction with a soft base, a hydride ion, can also proceed through softer reaction centers — carbon atoms of the benzene ring C4 and C6. The bond lengths calculated by the quantum-chemical method are in good agreement with the experimental data obtained by X-ray diffraction, which confirms the correctness of the choice of the quantum-chemical calculation method. New derivatives of 3-azabicyclo [3.3.1]nonane have been synthesized by Mannich condensation of 2-methyl-5,7-dinitrobenzo[d]oxazole hydride a-adduct with methylamine andp-ami-nopropanoic acid. This method is distinguished by relative simplicity, availability of reagents and allows under mild conditions to transfer from the aromatic system activated by nitro groups to 3-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives containing the nitro groups that are promising from the point of view offurther functionalization. The structure of the compounds obtained was proved by IR, 1H-, 13C-, two-dimensional correlation NMR spectroscopy, as well as elemental analysis data. It was shown that the compounds obtained can serve as the basis for the creation of hybrid physiologically active compounds containing both a 3-azabicyclononane fragment and an oxazole cycle.

Key words: 2-methyl-5,7-dinitrobenzo[d]oxazole, Mannich condensation, 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes, diazatricyclo[6.3.1.026]dodecanes, hydride а-adducts, DFT calculations

L.G. Mukhtorov, E.V. Ivanova, I.V. Blokhin, I.V. Fedyanin, G.V. Pestsov, Yu.M. Atroshchenko, K.I. Kobrakov Для цитирования:

Мухторов Л.Г., Иванова Е.В., Блохин И.В., Федянин И.В., Песцов Г.В., Атрощенко Ю.М., Кобраков К.И. Синтез и строение новых производных 10-К-4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.02-6]додека-2(6),4-диена. Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2020. Т. 63. Вып. 1. С. 4-10 For citation:

Mukhtorov L.G., Ivanova E.V., Blokhin I.V., Fedyanin I.V., Pestsov G.V., Atroshchenko Yu.M., Kobrakov K.I. Synthesis and structure of new derivatives of 10-R-4-methyl-1,8-dinitro-3-oxa-5,10-diazatricyclo[6.3.1.026]dodeca-2(6),4-diene. Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. [Russ. J. Chem. & Chem. Tech.]. 2020. V. 63. N 1. P. 4-10

ВВЕДЕНИЕ

Широкий интерес к изучению производных 3-азабицикло[3.3.1]нонана обусловлен их высокой физиологической активностью широкого спектра действия [1-3]. Ранее нами была разработана методика получения производных 3-аза- и 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонана на основе реакции Манниха гидридных аддуктов динитропиридинов и динит-рохинолинов [4-7]. Настоящая работа посвящена изучению реакции Манниха гидридного аддукта 2-метил-5,7-динитробензо[^]оксазола. Известно, что производные оксазола проявляют антипролифера-тивное действие [8], рассматриваются как потенциальные агенты для лечения рака поджелудочной железы [9], имеют антибактериальное [10] и противовирусное [11] действие, а также некоторые другие [12]. Поэтому комбинация указанных гетероциклических фрагментов в одной молекуле может привести к появлению новых биологических свойств.

МЕТОДИКА ЭКСПЕРИМЕНТА

Квантово-химическое моделирование электронной структуры проводили в рамках приближения теории функционала плотности с использованием функционала B3LYP [13] и базисного набора aug-cc-pVDZ [14]. Проводили полную оптимизацию геометрии без ограничений по типу симметрии. Характер стационарных точек на поверхности потенциальной энергии контролировали расчетом гессиана. Отсутствие мнимых частот колебаний подтвердило стационарный характер полученных структур. Вычисления проводились средствами программного комплекса Firefly 8.0 [15].

Спектры :Н и 13С ЯМР регистрировали на спектрометре Bruker DRX-500 [500,13 МГц (1H), 125,77 МГц (13С)] в CDCl3 внутренний стандарт -ГМДС. Масс-спектры высокого разрешения сняты на приборе Bruker Daltonics MicroTOF II (метод ионизации - электрораспыление ESI). ИК-спектры были получены на Фурье-спектрометре ФСМ 1201 в таблетках KBr (1,5:300) c разрешением 4 см-1. Температуры плавления синтезированных соединений определяли на нагревательном столике

Воёйш. Чистоту и индивидуальность полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах Sorbfil иУ-254, элюент - толуол - ацетон -гептан, 4:1:1 по объему, детектирование УФ светом.

2-Метил-5,7-динитробензоИ оксазол (1). В трехгорлую колбу, снабженную термометром, мешалкой и обратным холодильником, загружали 4 г (20,1 ммоль) 2-амино-4,6-динитрофенола (пикраминовая кислота) и 10 мл уксусного ангидрида (105,8 ммоль). Далее в смесь при перемешивании добавляли 1 каплю концентрированной серной кислоты. Затем колбу нагревали на водяной бане при 95-100 °С. Через 10-15 мин выпадал темно-красный осадок ацилированной пикрамино-вой кислоты. После этого реакционную смесь охлаждали до 50-60 °С и продолжали перемешивание. Осадок постепенно растворялся. Через некоторое время в колбе начинали выпадать игольчатые кристаллы коричневого цвета. После 6 ч выдерживания осадок отделяли фильтрованием, затем перекристаллизовывали из воды. Выход 85%. Игольчатые кристаллы коричневого цвета. Т. пл. = 190-192 °С (БЮИ). Т. пл. = 192-193 °С (ксилол), Я/ 0,78. ИК спектр (табл. КБг), V, см-1: v(С-Нaром) 3037, 3101;. v(С-Нaлиф) 2939, 2887;. v(С=С) 1618; vas(NO2) 1533; ^(N02) 1346. 1Н ЯМР спектр (500,13 МГц, ДМСО - й6, 5, м.д.): 2,82 с (3Н, 2-СЩ, 8,87 д (1Н, V = 2,1, Н4), 9,01 д (1Н, V = 2,1, Н6). 13С ЯМР спектр (125,77 МГц, СБСЦ 5, м.д.): 2-СН3 (14,28), С4 (116,24), С6 (120,86), С3а (131,81), С5 (143,77), С7 (144,79), С7а (146,83), С2 (169,28).

Рентгеноструктурное исследование соединения (1)

Кристаллы, пригодные для РСА, были получены путем медленного упаривания раствора соединения 1 в У,У-диметилацетамиде (ДМАА). Полный набор рентгеноструктурных данных для соединения 1 депонирован в Кембриджском банке структурных данных (депонент CCDC 1854621).

Динатриевая соль 5,7-бис(ацинитро)-2-метил-4,5,6,7-тетрагидробензо И оксазола (2). Выход 0,39 г (95%). 1Н ЯМР спектр (500,13 МГц, ДМСО - й6, 5, м.д.): 2,0 с (3Н, 2-СН3), 2,82 с (2Н, Н4), 2,97 с (2Н, Н6).

Общая методика синтеза 10-Я-4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026]до-дека-2(6),4-диенов (3 а, b). К охлажденному раствору 0,33 г (1,5 ммоль) соединения 1 в 15 мл ДМАА добавляют по каплям суспензию 0,14 г (3,5 ммоль) тетрагидробората натрия в 10 мл 5 %-ного раствора карбоната натрия в воде так, чтобы температура реакционной смеси составляла -5 - 0 °С. После прибавления реагента смесь выдерживают при указанной температуре в течении 30 мин, а затем при комнатной температуре - 20 мин. По окончании реакции выпадает мелкокристаллический осадок о-комплекса 2, представляющего собой ди-натриевую соль. Полученный осадок отфильтровывают, промывают этанолом. После этого аддукт 2 порциями вносят в предварительно охлажденную аминометилирующую смесь, состоящую из 0,7 мл 37 %-ного раствора формальдегида (9 ммоль) и 4,5 ммоль гидрохлорида амина или аминокислоты, растворенных в 8 мл смеси этанол - вода (1:1). Далее реакционный раствор подкисляют 20 %-ным раствором ортофосфорной кислоты до рН 4-5. Через 20-30 мин выпадают мелкокристаллические осадки целевых продуктов - 10-Я-4-метил-1,8-ди-нитро-3 -окса-5,10 -диазатрицикло[6.3.1.02.6]додека-2(6),4-диенов (3а, b). Очистку синтезированных продуктов производили перекристаллизацией из этилового спирта.

4,10-диметил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026]додека-2(6),4-диен (3а). Выход 0,38 г (90%), желтоватые кристаллы, Т. пл. = 78-80 °С (EtOH), Rf 0.64. ИК-спектр (табл. KBr), v, см-1: v(C-H™u« 2993, 2973, 2945, 2923, 2898, 2890, 2856, 2801, 2788, 2778; Vas(NO2) 1542, vs(NO2) 1554; 1352. Щ ЯМР спектр (500.13 МГц, ДМСО - de, 5, м.д): 2,26 c (3Н, N-СЩ, 2,41 c (3Н, 4-СЩ, 2,54 (1Н, д, 2J = 10,7, Н9а), 2,71 (1Н, д, 2J = 10,4, Н11а), 2,96 (1Н, д, 2J = 11,2, Н12а), 3,14 (1Н, д, 2J = 16,2, Н7а), 3,21 (1Н, д, 2J = 10,4, Н11е), 3,21 (1Н, д, 2J = 11,2, Н11е), 3,32 (1Н, д, 2J = 10,7, Н9е), 3,38 (1Н, д, 2J = 16,2, Н7, 13С ЯМР спектр (125,77 МГц, CDCI3, 5, м.д.): 4-СН3 (13,58), C7 (32,89), C12 (37,95), N-СНз (44,09), C11 (56,52), C9 (62,49), C1 (82,79), C8 (84,95), C6 (136,40), C2 (139,30), C4 (162,05). Найдено, m/z: 283,1037 [M+H]+. C11H15N4O5. Вычислено, m/z: 283,1036.

3-(4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диа-затрицикло[6.3.1.026]додека-2(6),4-диенил)-про-пановая кислота (3b). Выход 0,41 г (80%), бежевые кристаллы, Т. пл. = 116-118 °С (EtOH), Rf 0,84. ИК-спектр (табл. KBr), v, см-1: v^-^^) 2999, 2985, 2924, 2851, 2791; Vas(NO2) 1543; vs(NO2) 1340; v(C=O) 1704; v(O-H) 3100. 1Н ЯМР спектр (500,13 МГц, ДМСО - de, 5, м.д.): 2,19-2,29 м (2Н, NCH2CH2COOH), 2,40 с (3Н, 4-СН3), 2,65, 2,73 д.т

(2Н, 2J = 13,2, 3J = 6,8, NCH2CH2COOH), 2,74 д (1Н, 2J = 10,9, Н9а), 2,89 д (1Н, 2J = 10,6, Нпа), 2,98 д (1Н, 2J = 11,1, Н12а), 3,09 д (1Н, 2J = 16,1, Н7а), 3,20 д (1Н, 2J = 11,1, Н12е), 3,24 д (1Н, 2J = 10,6, Н11е), 3,34 д (1Н, 2J = 10,9, Н9е), 3,36 д (1Н, 2J = 16,1, Н7е), 12,5 ш.с (1Н, СООН). 13С ЯМР спектр (75,47 МГц, CDCb, 5, м.д ): 4-СН3 (13,58), NCH2CH2COOH (31,87), С7 (32,79), С12 (38,19), NCH2CH2COOH (51,11), C11 (54,27), С9 (60,38), С1 (82,89), С8 (84,88), С6 (136,79), С2 (138,96), С4 (162,13), COOH (172,98). Найдено, m/z: 341,1092 [M+H]+. C13H17N4O7. Вычислено, m/z: 340,1091.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Химические свойства бензоксазолов подробно описаны в монографиях [16, 17], однако реакции с нуклеофилами исследованы мало. В связи с этим на начальном этапе работы оставался открытым вопрос о месте атаки нуклеофила - тетрагид-ридоборат-иона. Ранее нами было установлено, что присоединение метоксид-иона к 2-метил-5,7-ди-нитробензо[^]оксазолу осуществляется по атому углерода в положение 2 гетероароматического кольца, а не в положения 4 и 6 с образованием классических комплексов Мейзенгеймера [18, 19]. Полученные экспериментальные данные подтверждены квантово-химическими расчетами методами PM6 и DFT/B3LYP/def2-SV(P). В данной работе мы повысили уровень расчетов до DFT/B3LYP/aug-cc-pVDZ с целью более детального определения реакционных центров для атаки тетрагидридоборат-иона. Нами была проведена оптимизация геометрии и рассчитаны заряды на атомах в молекуле субстрата 1 в газовой фазе и воде (таблица).

Таблица

Заряды на атомах в молекуле 2-метил-5,7-динитро-бензо^]оксазола 1, рассчитанных методом DFT в газовой фазе и воде Table. Atom charges in the molecule of 2-methyl-5,7-di-nitrobenzo[d]oxazole 1, calculated by the DFT method

Атом Заряды по Малликену NBO заряды

Газ Вода Газ Вода

Oi -0,66 -0,68 -0,48 -0,48

C2 -0,46 -0,43 0,60 0,62

N3 -0,44 -0,51 -0,51 -0,53

C4 1,68 1,66 -0,16 -0,15

C5 -0,13 -0,17 0,07 0,07

Сб 2,10 2,15 -0,19 -0,17

C7 0,37 0,35 0,00 0,01

Как показано в таблице, наибольший положительный NB0 заряд сосредоточен на атоме углерода С2 оксазального кольца, тогда как атомы углерода С4 и С6 аннелированного бензольного ядра имеют наиболее высокие заряды по Малликену как в газовой фазе, так и в воде. Таким образом, мы предполагаем, что жесткое основание - метоксид-ион присоединяется к атому углерода С2, представляющему собой жесткий реакционный центр, а реакция с мягким основанием - гидрид-ионом может протекать и по более мягким реакционным центрам, например, атомам углерода бензольного кольца С4 и С6.

Для обоснования выбора квантово-химиче-ского метода нами было изучено пространственное строение 2-метил-5,7-динитробензо[^]оксазола 1 методом РСА в кристаллическом состоянии (рисунок).

лено с помощью ЯМР-спектроскопии. Так в спектре :Н ЯМР исследуемого соединения в Б20 наблюдаются два уширенных сигнала протонов Н4 и Н6 при 3,50 и 3,57 м.д. соответственно. Синглет-ный сигнал в сильном поле при 5 2,0 м.д. соответствует протонам метильной группы. Ранее аддукты аналогичного строения были получены и исследованы на примере 2-гидрокси-3,5-динитропири-дина [21].

N02 Г NO, "1 мп

I H II R

2

R= Me (a), (CHJjCOOH (b)

Схема Scheme

Рисунок. Молекулярное строение соединения 1 в кристалле в представлении неводородных атомов вероятностными эллипсоидами атомных смещений (p=50%) Figure. Molecular structure of compound 1 in a crystal in the representation of non-hydrogen atoms by probabilistic ellipsoids of atomic displacements (p = 50%)

Строение гетероциклицеского фрагмента, включая распределение длин связей (O(1)-C(7A) 1,3588(13), O(1)-C(2) 1,3935(14), N(3)-C(2) 1,2932(15), N(3)-C(3A) 1,4024(14) À), характерно для бензо[<фкс-азолов [20]. Рассчитанные квантово-химическим методом длины связей хорошо согласуются с экспериментальными и подтверждают формальную структурную формулу.

Синтез целевых 10-замещенных 4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026]додека-2(6),4-диенов (3 а, b) осуществлялся в две стадии (схема 1). На первой стадии при действии NaBH4 на раствор 2-метил-5,7-динитробензо[^]оксазола 1 образуется анионный аддукт 2, представляющий собой продукт нуклеофильного присоединения гидрид-ионов к ароматическому ядру субстрата. Строение промежуточного о-аддукта 2 установ-

На второй стадии аддукт 2 вводили в конденсацию по Манниху с формальдегидом и метиламином или р-аминопропановой кислотой. После подкисления из реакционной смеси были выделены 10-замещенные 4-метил-1,8-динитро-3-окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026]додека-2(6),4-диены (3 а, Ь) с выходом 80-90%.

Структура соединений (3 а, Ь) установлена с помощью данных ИК, :Н, 13С ЯМР, двумерной ге-тероядерной (НМВС, HSQC) корреляционной спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения (НЯМ8).

В ИК-Фурье спектрах 10-Я-4-метил-1,8-ди-нитро-3 -окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026]додека-2(6),4-диенов (3 а, Ь) наблюдаются полосы, принадлежащие асимметричным и симметричным колебаниям нитрогрупп при 1542-1555 и 1340-1352 см-1, соответственно. Валентные колебания метильных и метиленовых групп присутствуют в области 2716-2999 см-1. Деформационные колебания алифатических С-Н связей обнаружены при 1369-1469 см-1. В ИК спектрах имеются также полосы функциональных групп радикала Я у атома азота, положения которых соответствуют описанным в литературе значениям.

Дальнейшее подтверждение строения синтезированных соединений было получено из данных спектроскопии ЯМР. При интерпретации спектров соединений (3 a, Ь) мы исходили из того, что для гетеропроизводных бицикло[3.3.1]нонана в растворе характерна конформация кресло-кресло. Так, в спектре :Н ЯМР 4,10-диметил-1,8-динитро-3 -окса-5,10-диазатрицикло[6.3.1.026] додека-2(6) ,4-диена (3a) в СБСЬ протоны метиленовых групп бициклической системы Н7, Н9, Нл, Н^ диастерео-топны, поэтому их сигналы взаимно расщепляются

в уширенные дублеты (2./ 10-16 Гц), находящиеся в области 5 2,54-3,38 м.д. Экваториальные протоны Н7, Н9, Н11, Н12 уширены за счет дальнего W-взаи-модействия друг с другом, и наблюдаются в более слабом поле по сравнению с аксиальными. Близкое значение химических сдвигов олефиновых протонов Н9 и Н11 в спектрах соединений (3 а, Ь) может указывать на то, что заместитель у атома азота во всех соединениях занимает экваториальное положение относительно пиперидинового цикла. Обе нитрогруппы расположены экваториально относительно пиперидинового цикла, но повернуты к плоскости на разные углы, поэтому экваториальные и аксиальные положения у атомов Н7, Н9, Н11, Н12 оказываются неравноценными. Дублеты протонов Н7 располагаются в более слабом поле (при 5 3,14 и 5 3,38 м.д.), чем дублеты других метилено-вых протонов, вследствие анизотропного влияния С=С-связи оксазольного цикла. Два синглетных сигнала в сильном поле при 5 2,41 и 5 2,26 м.д. соответствуют протонам метильной группы оксазоль-ного цикла и протонам К-Ме-группы аминного заместителя.

Для более надежного отнесения сигналов в спектрах 13С ЯМР были использованы методы двумерной гетероядерной 13С-1Н-корреляции спектроскопии (HMQC, HSQC). По спектру HSQC могут быть однозначно определены связанные прямыми константами ЗСн и имеющие по одному кросс-пику с протонами сигналы метильных групп атомов СН3 оксазольного цикла (5с 13,58 м.д.) и 1ЧСН3 (5с 44,09 м.д.).

Сигналы С7 (5с 32,89 м.д.), С9 (5с 62,49 м.д.), С11 (5с 56,52 м.д.) и С12 (5с 37,95 м.д.) атомов углерода также определяются по спектру HSQC, в котором они имеют по два кросс-пика с соответствующими протонами. Различить данные сигналы можно по НМВС спектру, который иллюстрирует спин-спиновое взаимодействие Н7а е /С9, НМ /С9, С11, Н12ае /С7 , Н9а,е /С7. Слабопольное положение сигнала в спектре 13С ЯМР при 5с 162,05 м.д. соответствует атому углерода С4, далее следуют сигналы атомов С2 (5с 139,30 м.д.) и С6 (5с 136,30 м.д.) соответственно. Различить сигналы С2 и С6 можно по кросс-пикам Н7а,е /С6, Н11а /С2 в спектре НМВС. К четвертичным атомам углерода С1 и С8, связанным с электроноакцепторными К02-группами, относятся не имеющие корреляционных пиков в спектре HSQC сигналы при 5с 82,79 и 84,95 м.д., соответственно. Различить эти сигналы также помогает наличие констант Н9а,е/С8, Н7а,е /С5, которые обнаруживают себя через соответствующие корреляционные пики в спектре НМВС.

ВЫВОДЫ

Таким образом, нам удалось осуществить синтез производных 3 -азабицикло [3.3.1] нонана, содержащих в своей структуре аннелированный оксазольный цикл. Такие производные могут служить основой для создания гибридных физиологически активных соединений, способных воздействовать одновременно на различные мишени.

ЛИТЕРАТУРА

REFERENCES

1. Kodisundaram P., Duraikannu A., Balasankar T., Am- 1. bure P. S., Roy K. Cytotoxic and Antioxidant Activity of a Set of Hetero Bicylic Methylthiadiazole Hydrazones: A Structure-Activity Study. Internat. J. Mmolec. Cellular Med. 2015. V. 4. N 2. P. 128-137.

2. Xaiver J.J.F., Krishnasamy K., Sankar C. Synthesis and . antibacterial, antifungal activities of some 2r,4c-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one-4-aminobenzoyl hydrazones. Med. Chem. Res. 2012. V. 21. N 3. P. 345-350. DOI: 10.1007/s00044-010-9528-6. 3.

3. Premalatha B., Bhakiaraj D., Elavarasan S., Chellakili B., Gopalakrishnan M. Synthesis, spectral analysis, in vitro microbiological evaluation and antioxidant properties of 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3. 1]nonane-9-one-O-[2, 4, 6-triter-tiarybutyl-cyclohexa-2,5-dienon-4-yl]oximes as a new class of antimicrobial and antioxidant agents. J. Pharm. Res. 2013.

V. 6. N 7. P. 730-735. DOI: 10.1016/j.jopr.2013.07.007. 4.

4. Медведева А.Ю., Якунина И.Е., Атрощенко Ю.М., Шумский А,Н., Блохин И.В. Гидридные аддукты ди-нитрохиналинов в мультикомпонентной реакции Ман-ниха. ЖОрХ. 2011. Т. 47. № 11. C. 1696-1699. 5.

5. Иванова Е.В., Федянин И.В., Сурова И.И., Блохин

И.В., Атрощенко Ю.М., Шахкельдян И.В. Амино- и

оксиметилирование гидридных аддуктов 2-гидрокси-

3,5-динитропиридина. ХГС. 2013. № 7. С. 1073-1081.

Kodisundaram P., Duraikannu A., Balasankar T., Am-bure P. S., Roy K. Cytotoxic and Antioxidant Activity of a Set of Hetero Bicylic Methylthiadiazole Hydrazones: A Structure-Activity Study. Internat. J. Molec. Cellular Med. 2015. V. 4. N 2. P. 128-137.

Xaiver J.J.F., Krishnasamy K., Sankar C. Synthesis and antibacterial, antifungal activities of some 2r,4c-diaryl-3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-one-4-aminobenzoyl hydrazones. Med. Chem. Res. 2012. V. 21. N 3. P. 345-350. DOI: 10.1007/s00044-010-9528-6.

Premalatha B., Bhakiaraj D., Elavarasan S., Chellakili B., Gopalakrishnan M. Synthesis, spectral analysis, in vitro microbiological evaluation and antioxidant properties of 2, 4-diaryl-3-azabicyclo[3.3. 1]nonane-9-one-O-[2, 4, 6-triter-tiarybutyl-cyclohexa-2,5-dienon-4-yl]oximes as a new class of antimicrobial and antioxidant agents. J. Pharm. Res. 2013. V. 6. N 7. P. 730-735. DOI: 10.1016/j.jopr.2013.07.007. Medvedeva A.Y., Yakunina I.E., Atroshchenko Y.M., Shumskii A.N., Blokhin I.V. Hydride adducts of dinitro-quinolines in multicomponent mannich reaction. Russ. J. Org. Chem. 2011. V. 47. N 11. P. 1733-1737. DOI: 10.1134/S1070428011110145.

Ivanova E.V., Fedyanin I.V., Surova I.I., Blokhin I.V., Atroshchenko Yu.M., Shakhkeldian I.V. Amino and hy-droxymethylation of hydride adducts of 2-hydroxy-3,5-di-nitropyridine. Chem. Heterocycl. Compd. 2013. V. 49. N 7. P. 1073-1081. DOI: 10.1007/s10593-013-1338-6.

6. Морозова Е.В., Якунина И.Е., Блохин И.В., Шахкель-дян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез 2,6-диазатрицикло-додеканов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина. ЖОрХ. 2012. Т. 48. № 10. С. 1387-1388.

7. Иванова Е.В., Блохин И.В., Федянин И.В., Шахкель-дян И.В., Атрощенко Ю.М. Синтез трициклических систем на основе а-аддукта 2-гидрокси-3,5-динитропири-дина с ацетоном. ЖОрХ. 2015. Т. 51. № 4. С. 515-520.

8. Dulla B., Kirla K T., Rathore V., Deora G. S., Kavela S., Maddika S., Chatti K, Reiser O., Iqbal J., Pal M. Synthesis and evaluation of 3-amino/guanidine substituted phenyl oxazoles as a novel class of LSD1 inhibitors with anti-prolif-erative properties. Org. Biomolec. Chem. 2013. V. 11. N 19. P. 3103-3107. DOI: 10.1039/C30B40217G.

9. Shaw A.Y., Henderson M.C., Flynn G., Samulitis B., Han H., Stratton S.P., Chow H.-H.S., Hurley L.H., Dorr R.T. Characterization of novel diaryl oxazole-based compounds as potential agents to treat pancreatic cancer. J. Pharm. Exp. Therap. 2009. V. 331. N 2. P. 636-647. DOI: 10.1124/jpet.109.156406.

10. Kaspady M., Narayanaswamy V.K., Raju M., Rao G.K Synthesis, antibacterial activity of 2,4-disubstituted oxazoles and thia-zoles as bioisosteres. Lett. Drug Design Discov. 2009. V. 6. N 1. P. 21-28. DOI: 10.2174/157018009787158481.

11. Hui-Zhen Zhang, Zhi-Long Zhao, Cheng-He Zhou. Recent advance in oxazole-based medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 144. P. 444-492. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.044.

12. Ghani A., Hussain E.A., Sadiq Z., Naz N. Advanced synthetic and pharmacological aspects of 1,3-oxazoles and benzoxazoles. Indian J. Chem. 2016. V. 55B. P. 833-853.

13. Becke A.D. Density functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys. 1993. V. 98. N 7. P. 5648. DOI: 10.1063/1.464913.

14. Dunning Jr T.H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen. J. Chem. Phys. 1989. V. 90. N 2. P. 1007-1023. DOI: 10.1063/1.456153.

15. Granovsky A.A. Firefly version 8.0. 2016. URL: http://clas-sic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html.

16. Balasubramanian M. Chapter 8. Oxazoles and benzoxa-zoles. Tetrahedron Organic Chemistry Series. Ed. by J.J. Li, G.W. Gribble. Elsevier. 2007. P. 379-406.

17. Yeh V., Iyengar R. 4.04. Oxazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Ed. by A. R. Katritzky et al. Oxford: Elsevier. 2008. P. 487-543.

18. Мухторов Л.Г., Блохин ИБ., Шахкельдян ИВ., Атрощенко Ю.М., Арляпов B.A., Кобраков КИ, Шумский АН. Кванто-химическое экспериментальное изучение анионных а-аддуктов 2-метил-5,7-динитробензР]оксазола с метоксид ионом. Бутлеров. сообщ. 2015. Т. 44. № 12. C. 164.

19. Блохин ИБ., Мухторов Л.Г., Атрощенко Ю.М, Шахкельдян И.В., Страшнов П.Б., Рябов М.А., Кобраков КИ, Шумский АН Теоретическое моделирование взаимодействия 2-Я-5,7-динитробенз^]оксазолов с метоксид ионом теории функционала плотности. Бутлеров. сообщ. 2017. Т. 49. № 3. C. 84-91.

20. Jiang J., Tang X., Dou W., Zhang H., Liu W., Wang C., Zheng J. Synthesis and characterization of the ligand based on benzoxazole and its transition metal complexes: DNA-binding and antitumor activity. J. Inorg. Biochem. 2010. V. 104. N 5. P. 583-591. DOI: 10.1016/j .jinorgbio.2010.01.011.

21. Атрощенко Ю.М., Блохин И.В., Иванова Е.В., Ковтун И.В. Экспериментальное и теоретическое исследование физико-химических свойств гидридных а-аддуктов на основе 2-гидрокси-3,5-динитропиридина. Изв. ТулГУ. Естеств. науки. 2013. № 3. С. 244-252.

6. Morozova E.V., Yakunina I.E., Blokhin I.V., Shakhkeld-ian I.V., Atroshchenko Yu.M. Synthesis of 2,6-diazatricy-clododecanes based on 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine. Russ. J. Org. Chem. 2012. V. 48. N 10. P. 1384-1385. DOI: 10.1134/S1070428012100235.

7. Ivanova E.V., Blokhin I.V., Fedyanin I.V., Shakhkeldian I.V., Atroshchenko Yu.M. Synthesis of tricyclic systems based on the a-adduct of 2-hydroxy-3,5-dinitropyridine with acetone. Russ. J. Org. Chem. 2015. V. 51. N 4. P. 498-503. DOI: 10.1134/S1070428015040065.

8. Dulla B., Kirla K. T., Rathore V., Deora G. S., Kavela S., Maddika S., Chatti K., Reiser O., Iqbal J., Pal M. Synthesis and evaluation of 3-amino/guanidine substituted phenyl oxazoles as a novel class of LSD1 inhibitors with anti-prolif-erative properties. Org. Biomolec. Chem. 2013. V. 11. N 19. P. 3103-3107. DOI: 10.1039/C30B40217G.

9. Shaw A.Y., Henderson M.C., Flynn G., Samulitis B., Han H., Stratton S.P., Chow H.-H.S., Hurley L.H., Dorr R.T. Characterization of novel diaryl oxazole-based compounds as potential agents to treat pancreatic cancer. J. Pharm. Exp. Therap. 2009. V. 331. N 2. P. 636-647. DOI: 10.1124/jpet.109.156406.

10. Kaspady M., Narayanaswamy V.K., Raju M., Rao G.K. Synthesis, antibacterial activity of 2,4-disubstituted oxazoles and thia-zoles as bioisosteres. Lett. Drug Design Discov. 2009. V. 6. N 1. P. 21-28. DOI: 10.2174/157018009787158481.

11. Hui-Zhen Zhang, Zhi-Long Zhao, Cheng-He Zhou. Recent advance in oxazole-based medicinal chemistry. Eur. J. Med. Chem. 2018. V. 144. P. 444-492. DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.12.044.

12. Ghani A., Hussain E.A., Sadiq Z., Naz N. Advanced synthetic and pharmacological aspects of 1,3-oxazoles and benzoxazoles. Indian J. Chem. 2016. V. 55B. P. 833-853.

13. Becke A.D. Density functional thermochemistry. III. The role of exact exchange. J. Chem. Phys. 1993. V. 98. N 7. P. 5648. DOI: 10.1063/1.464913.

14. Dunning Jr T.H. Gaussian basis sets for use in correlated molecular calculations. I. The atoms boron through neon and hydrogen. J. Chem. Phys. 1989. V. 90. N 2. P. 1007-1023. DOI: 10.1063/1.456153.

15. Granovsky A.A. Firefly version 8.0. 2016. URL: http://clas-sic.chem.msu.su/gran/firefly/index.html.

16. Balasubramanian M. Chapter 8. Oxazoles and benzoxa-zoles. Tetrahedron Organic Chemistry Series. Ed. by J.J. Li, G.W. Gribble. Elsevier. 2007. P. 379-406.

17. Yeh V., Iyengar R. 4.04. Oxazoles. Comprehensive Heterocyclic Chemistry III. Ed. by A. R. Katritzky et al. Oxford: Elsevier. 2008. P. 487-543.

18. Mukhtorov L.G., Blokhin I.V., Shakhkeldyan I.V., Atroshchenko Yu.M., Arlyapov V.A., Kobrakov K.I., Shumskiy A.N. Quantum-chemical experimental study of anionic a-adducts of 2-methyl-5,7-dinitrobenz[d]oxazole with methoxide ion. ButlerovSoobshch. 2015. V. 44. N 12. P. 164 (in Russian).

19. Blokhin I.V., Mukhtorov L.G., Atroshchenko Yu.M., Shakh-keldyan I.V., Strashnov P.V., Ryabov M.A., Kobrakov K.I., Shumskiy A.N. Theoretical modeling of the interaction of 2-R-5,7-dinitrobenz[d]oxazoles with methoxide ion by density functional theory. Butlerov Soobshch. 2017. V. 49. N 3. P. 84-91 (in Russian).

20. Jiang J., Tang X., Dou W., Zhang H., Liu W., Wang C., Zheng

J. Synthesis and characterization of the ligand based on benzoxa-zole and its transition metal complexes: DNA-binding and antitumor activity. J. Inorg. Biochem. 2010. V. 104. N 5. P. 583-591. DOI: 10.1016/j.jinorgbio.2010.01.011.

21. Atroshchenko Yu.M., Blokhin I.V., Ivanova E.V., Kovtun I.V. Experimental and theoretical study of the physico-chemical properties of hydride a-adducts based on 2-hydroxy-3,5-dinitro-pyridine. Izv. TulGU. Estestv. Nauki. 2013. N 3. P. 244-252 (in Russian).

Поступила в редакцию (Received) 04.12.2018 Принята к опубликованию (Accepted) 20.11.2019