CC BY
78
УДК 547.8
DOI: 10.17122/bcj-2018-2-10-23
Д. Р. Латыпова (к.х.н., с.н.с.)
РЕАКЦИЯ МАННИХА В СИНТЕЗЕ ГЕКСАГИДРОПИРИМИДИНОВ И 3,7-ДИАЗАБИЦИКЛО[3.3.1]НОНАНОВ
Уфимский Институт химии Уфимского Федерального исследовательского центра РАН, лаборатории биоорганической химии и катализа 450054, г Уфа, пр. Октября, 71; тел. (347)2355677, е-mail: hetcom@anrb.ru
D. R. Latypova
MANNICH-TYPE REACTION FOR SYNTHESIS OF HEXAHYDROPYRIMIDINES AND 3,7-DIAZABICYCLO[3.3.1]NONANES
Ufa Institute of Chemistry of the Russian Academy of Sciences 71, prospekt Oktyabrya Str, 450054, Ufa, Russia; ph. (347)2355677, е-mail: hetcom@anrb.ru
Обобщены и систематизированы литературные данные о синтезе гексагидропиримидинов и 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов в условиях реакции Манниха. Рассмотрен синтез полифункцио-нализированных соединений указанного ряда, в том числе хиральных производных, освещены каталитические варианты проведения реакции, отмечено влияние природы исходных реагентов и условий проведения синтеза на выход и состав образующихся продуктов. Наибольшее внимание уделено источникам за последние пятнадцать лет.
Ключевые слова: аминометилирование; биологическая активность; гексагидропиримидины; 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонаны; реакция Ман-ниха.
Работа выполнена по теме №АААА-А17-1170011910021-8 государственного задания УфИХ РАН.
Гексагидропиримидины и 3,7-диазабицик-ло[3.3.1]нонаны (ДАБН, биспидины) являются биологически активными соединениями, обладающими широким спектром физиологического действия (антиаритмическим, анальгезирую-щим, спазмолитическим, противовирусным, противоопухолевым, антибактериальным и др.) 1-10. Гексагидропиримидиновый фрагмент содержится в таких алкалоидах, как тетрапоне-рин, вербаметин и вербаметрин 11, а структура 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана лежит в основе алкалоидов хинолизидинового ряда. Биологическая важность указанных производных обуславливает значительный интерес к их синтезу.
The literature data on the synthesis of hexahydropyrimidines and 3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonanes under Mannich type reaction are summarized and systematized. The synthesis of the polyfunctionalized compounds, including chiral derivatives, and catalytic variants of reactions are considered; the influence of the nature of the initial reagents and the conditions for the synthesis on the yield and composition of the products is noted. Most attention is given to sources over the past fifteen years.
Key words: aminomethylation; biological activity; 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane; hexa-hydropyrimidine; Mannich reaction.
The work was done on the project No. A AAA-A17-1170011910021-8 of the state assignment of Ufa RAS.
К наиболее эффективному способу построения гексагидропиримидинового и 3,7-диа-забицикло[3.3.1]нонанового циклов относится конденсация СН-кислот с альдегидами и аминами по реакции Манниха. Этот метод представляет особый интерес как однореакторный способ синтеза, способный протекать в условиях многократной конденсации без наработки и выделения промежуточных соединений.
Синтез гексагидропиримидинов по реакции Манниха
Дата поступления 06.04.18
Реакцией ацетоуксусного эфира, формальдегида и первичных аминов 12 были получены гексагидропиримидины 1 и 2 с выходами
до 92%. Опыты проводили при 65 0С в течение 5 ч при мольном соотношении ацетоуксусный эфир : формальдегид : амин, равном 1 : 15 : 4. Авторы предполагают, что соединение 2 образуется в результате отщепления ацетильной группы по механизму ретроальдольного распада на стадии формирования структуры гекса-гидропиримидина.
O
Me
CO2Et + CH2O + RNH2-
MeOH
O
Me
CO2Et
CO2Et
R"
N
4R
1
R ^ R 2
O O
R^^AR2 + CH2O + R3NH2
FeCl3 (5 мольн.%)
OO
O
R
R2 R
H
Me"
R'
N-X
Me
Me'
R
L
NH-
Me
R
X = NH, NPh, O
R = n-Cl-C6H4, циклогексил, n-Br-C6H4, н-гексил, n-MeO-C6H4, Ph, 4-MeO-C6H4, 4-tosyl
В работе 15 показано, что применение FeCl3 в качестве катализатора в реакции 1,3-дикарбонильных соединений, формальдегида и замещенных анилинов позволяет получать К,К-диарил-1,3-гексагидропиримидины 16 практически с количественными выходами. Среди возможных катализаторов реакции ис-пытывались AlCl3, ZnCl2, SnCl2, AcOH, H3BO3 и HCl.
O O
ri^NH2
"AAr,. «^[JJ
FeCl3 (5 мольн.%) CH2Cl2, 25-30 oC
OO
Me
R1
Я = Ме, Рг, /-Рг, Ви, Вп, СН2СН2ОН
А.Салех с сотр. обнаружили 13, что при взаимодействии ацетоуксусного эфира или ацетила-цетона с водным раствором формальдегида и первичными аминами в присутствии каталитических количеств РеС13 в среде дихлорметана наблюдается образование гексагидропиримиди-нов 3—7 с выходами 81—89 %. Напротив, при использовании дибензоилметана, наблюдается отрыв одной бензоильной группы и образование продуктов 8—15 с выходами 69—86 %.
R
16
R2
3-7 8-15
Я1 = Ме, РИ, Я2 = Ме, ОБ1, РИ, Я3 = п-С1-РИ, циклогексил, п-Вг-РИ, к-гексил, п-МеО-РИ, РИ
Год спустя теми же авторами 14 было показано, что дальнейшая обработка синтезированных гетероциклов 3—7 гидразином, фенил гидразином или гидроксиламином в абсолютном этаноле при 25 оС приводит к 4-аминометилпиразолам и 4-ами-нометилизоксазолам с выходами 66—90 %.
О О
R1 = OEt, OMe, Ph, O-allyl; R2 = H, 2-Me, 3-Me, 4-Me, 4-OMe
При взаимодействии ацетоуксусного эфира или 3-оксобутанамида с формальдегидом и эфирами L- и D-аминокислот 17a—f в среде ацетатного буфера (pH 4) при комнатной температуре получены диастереомерно чистые производные гексагидропиримидина 18a—h, содержащие в своей структуре фрагменты природных аминокислот с выходами до 89% 16. В работе однозначно доказано отсутствие возможной эпимеризации хиральных центров аминокислот. Среди синтезированных соединений выявлены вещества, обладающие выраженной цитотоксичностью in vitro на клеточных линиях Jurkat и SH-SY5Y.
Me
R1'
O
HCl
CH2O + H2N * CO2R
= O \з
R3
17a-f
OO
M^ "R1
AcONa 2 pH 4, 25 oC
R2O2C N^^N co2r2
1з 1з
18a-h
72-89 %
R1 = OEt, NH2; R2 = Me, Et; R3 = H, Me, CH(Me)2, CH2CH(Me)2, Bn, CH2(«-C6H4OH)
+
+
Конденсацией этил 4,4,4-трифторацетоа-цетата 19а или 1,1,1-трифтор-2,4-пентандиона (19Ь) с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров Ь-аминокислот Ь-17а— при комнатной температуре получены хиральные гекса-гидропиримидины 20, содержащие трифтора-цетильную группу в 5 положении кольца, с выходами до 70%. Следует отметить, что, наряду с гексагидропиримидинами 20, в связи с легкостью отщепления трифторацетильной группы в ходе реакции образуются соединения 21е— 17.
Р3С СН20
= 0
3 лс0№-лс0н
+ / Н рН 5.9, 25 С НО.Н^—Г"|Н —-»
19а-с
С02Я' Ь- 17а^
НО
Т Т + СН20
О О
ЛсОШЛсОН рН 5.9
19а
Р3С
4-НОС6Н4
ЩЧ СО^
НС1 Ь-17Г
Н
ЕЮ2С_ 5 Л N
ОЕ1
Н
у ^ ^
СР3СО? СО2Е1
С6Н40Н-4
4-НОСбН4—' СР3СО? со2е 24, 63%
О О
ОЕ1
ЕЮ,С = N N.
__» СО^
С6Н4ОН-4
Н2С(ОН)2
- СН3ОН
ОО
СЕ
Н
Я20СН ^ ^ -Н +
X „2.Х
Я3 я2о2с я3
20а-а,^
я3 я2о2с я
21c-f
я1 = Ме, ОЕ^ Я2 = Ме, Е^ Я3 = Н, Ме, СН(Ме)2, СН2СН(Ме)2, Вп, СН2(и-СбН40Н)
Я1 = СР3
Я = Н
НО ОН
ЛсОЛа-ЛсОН
СР
рН 5.9, 250С
ЕЮ2С N N С02Е1
22а
СР3
ЕЮ2С N N С02Е1
23а
В 2006 г. индийскими учеными на основе нитроэтана были получены новые производные нитрогексагидропиримидинов 25,26 18.
EtN02 + СН20 + Н^Ви М^ ^02
МеОН
М.
НЫ03
, N N , Ви^ ^Ви'
25, 50%
N0?
N N
^02 26, 74%
Метиловый эфир нитроуксусной кислоты 27 реагирует с формальдегидом и метиламином при кипячении в метаноле в течение 4 ч, образуя селективно 5-нитрогексагидропирими-дин 28 с выходом 98% 19.
О^ С02Ме
1,1,1,5,5,5-Гексафторацетилацетон 19е вступает в реакцию Манниха с формальдегидом и эфиром глицина 17а в среде ацетатного буфера с образованием двух фторированных гексагидропиримидинов 22а и 23а с общим выходом 30% в соотношении 1 : 1.
Интересный результат получен 17 при взаимодействии этил-4,4,4-трифторацетоацетата 19а, формальдегида и гидрохлорида этилового эфира Ь -тирозина 17£. В приведенных выше условиях получена хиральная соль — трифто-рацетат тетрагидропиридиния 24 с выходом 63%. По всей видимости, одна из молекул формальдегида в этой реакции действует как окислитель.
MeNH2 СН20
СШ С02Ме 2 \/ 2 27
4ч, 65 0С, 98% М^^^Ме
28
Ме02С ^ 28 +
I
Ме 29а
1
С02Ме Ме02С
-N02 02N
+
N I
Ме 29Ь
1
Использование СНС13 в качестве растворителя снижает селективность реакции и приводит к образованию, помимо соединения 28, динитропиперидинов 29а и 29Ь с общим выходом 80%.
Взаимодействие метилнитроацетата 27 с изопропиламином и формальдегидом приводит к двум производным гексагидропиримиди-на 30 и 31 с выходами 35 и 17% соответственно. Нитроспирт 31, вероятно, образуется по реакции Анри из формальдегида и 1,3-диизо-
Н
0
Я
А
0
Я
Я
Я2 = Et
0
20 "С, 80%
6
пропил-5-нитрогексагидропиримидина, полученного в результате гидролиза и декарбокси-лирования соединения 30 19.
O2N CÜ2Me
MeOH
O2N CÜ2M^ CH2O-o—
2 \/ 2 2 4ч, 65 oC
70%
N CO2Me O2N у—<
Г*! ♦ ^
^ К -- --
^Pr
30, 35% N CO2M1
п ♦
O2Nv yCO2Me MeO2C +BnNH2 / \ + O2N
Bn
Bn
CO2Me MeO2C NO^ O2N^ T^CO2Me
32
4
33a
2
33b
1
В отличие от метиламина, конденсация бензиламина с СН2О и нитрометилацетатом 31 при кипячении в метаноле протекает неселективно и приводит с общим выходом 70% к смеси гексагидропиримидина 32, цис-33а и транс-3,5-динитро-3, 5-бис(метокисарбонил )-33Ь пиперидинов.
В результате взаимодействия нитропропа-ноата 34 с метиламином и формальдегидом при кипячении в метаноле в течение 4 ч образуются гексагидропиримидин 35 и метил-2-[1,3-диметилтетрагидро-5(2Н)-пиримидинили-ден]ацетат 36 с выходами 47 и 51 % соответ-
ственно
o2n
19
■CO,Me + CH2O + MeNH2
34
Bu2NH 4ч, 20 оС, 98% J
O2N >—CO2Me
20 oC
Me^
N
N.
4 Me
CO2Me
35
47% 70%
N. N^ M^ ^^ Me
36
51%
29%
o2n
R1
R1—( +CH2^ R2NH2
MeOH 65 oC, 4ч
O2N
CO2Me
MeO2C 37a,b
2 N^ N 2 R2^ R2
38a-c
38a: R1= H, R2= Me; 38b: R1= H, R2= г-Pr;
Обнаружено, что метиловый эфир 1,3-ди-
метил-5-нитро-5-(гексапиримидинил)пропио-
новой кислоты (38а) проявляет выраженную
21
антиаритмическую активность in vivo .
Авторами работы 22 были синтезированы тетраазамакроциклические соединения 40a,b, содержащие нитрогексагидропиримидиновые фрагменты, атомы азота которых входят в цепь макроцикла. Гетероциклы 40a,b с выходами 11—38 % получены взаимодействием метилового эфира 4-нитробутановой кислоты (37a) с формальдегидом и первичными диаминами 39a,b при мольном соотношении 37a : CH2O : 39, равном 1 : 4 : 1 в условиях кипячения в метаноле.
CO2Me NH2 NH2 MeOH, 65oC
+ CH2O + ' '
NO2
37a 39a,b
n = 1 (a), 3 (b)
O2N
CO2Me
Образование непредельного соединения 36 происходит в результате отщепления азотистой кислоты под действием метиламина от молекулы гексагидропиримидина 35 при рН 7-8.
Взаимодействие 4-нитробутанкарбоксила-та 37а с 25%-ным водным раствором метиламина или изопропиламином и формальдегидом приводит к гексагидропиримидинам 38а и 38Ь с равными выходами 98%. Введение заместителя в алифатическую цепь нитроэфиров заметно снижает выход гексагидропиримидинов. Так, реакция 3-метил-4-нитробутаноата 37Ь с метиламином и формальдегидом приводит к 5-нитрогексагидропиримидину 38с с выходом 65% 20.
O2N
CO2Me
40а,Ь
В аналогичных условиях реакции был получен пентациклический гексагидропирими-дин 42 в виде смеси двух диастереомеров в соотношении 1 : 2, различающихся экзо- или эндо- расположением К02-группы. Следует отметить, что при мольном соотношении реагентов 37а : СН20 : 39а, равном 2 : 4 : 1, реакция протекает с образованием бициклического гетероцикла 43 с выходом 14%.
27
I
Bn
38c: R1= Me, R2= Me
65 oC
•СКН
41
ж2
КН2
С
■ СН20-
N02 37а
МеОН
65 0С
Ж2 КН2
39а
42, 84% -\
С02Ме
„С02Ме
N N
О
43, 14%
При использовании каталитических количеств РеС13 в условиях реакции Манниха получены спироциклические производные гекса-гидропиримидина 44 из индан-1,3-диона с выходами 61-77 % 15.
О
РеС13 (5 мольн.%) + СН2С12, 25-30 0С
О
/-ч ^Я2
Et0H
Я
Исследователями из Китая 25 предложен метод синтеза спироциклических гексагидро-пиримидинов на основе реакции циклогексано-нов 49 с ароматическими аминами и формальдегидом в присутствии (5)-пролина. В ходе предварительных исследований было выявлено, что оптимальными условиями реакции являются: соотношение исходных реагентов 49 : АЖН2 : СН20 = 1 : 3 : 6, ДМСО, комнатная температура, 30 ч. Выходы гетероциклов 50 при этом составляют 73-80 %.
+ЛгШ2 + СН20
Я^ Я2 49
Лг
О А
(З')-пролин (20 мольн.%) ДМСО, 20-25 оС, 30 ч
Лг
Я2 = Н, 4-Ме, 3,4-(Ме)2, 4-ОМе, 3-Ме, 2-Ме
Показано 23, что супермагнитный оксид Бе304 является эффективным катализатором однореакторного синтеза 5,5-дизамещенных гексагидропиримидинов и их спироаналогов.
Спироциклические гексагидропиримиди-ны 45—48, содержащие циклогексаноновый фрагмент, были получены в результате взаимодействия 2-ацетилциклогексанона, формальдегида и анилинов с использованием диа-забициклоундецена (ЭБи) в качестве основания 24 в среде этанола. Выходы продуктов реакции составили 61-79 %.
О О
I I + СН2О +
Я = Н, Ме, ОМе, С1
Я^ Я 50
Я1 = Н, Ме; Я2 = Н; Я1 = Я2 = -0СН2-
Согласно предполагаемому авторами механизму, циклогексанон 49 в присутствии (5)-пролина дважды последовательно проходит стадию а-аминометилирования по а-углеродно-му атому. Далее следует конденсация замещенного 1,3-диаминопропана с формальдегидом, приводя к спирогексагидропиримидинам 50.
В работе 26 предложен новый каталитический метод синтеза 1,3-диарил-5-спирогекса-гидропиримидинов 51 из циклогексанона, формальдегида и различных анилинов в присутствии каталитических количеств наност-руктурированного H14[NaP5W30O110], нанесенного на БЮ2.
О
+ ЛгШ2+СН20-
(Н14[№Р^300ш])/а02
ДМСО
Лг I
N
N
"Лг
Я
Я = Н, Ме; Лг = РЬ, 4-МеС6Н4, 3,4-(Ме)2С6Н3, 3-С1С6Н4, 4-ВгС6Н4
Практически с количественными выходами образуются спиро[индолин-3,5'-пирими-дин]-2-оны и спиро[инден-2,5'-пиримидин]-
0
2
Я
1(3Н)-оны при использовании гибридного катализатора на основе (5)-пролина и алюмоси-ликатного геля, полученного аддитивным технологическим методом 27. Реакция протекает в мягких условиях, а выходы спироциклических гексагидропиримидинов достигают 94%.
+ ЛгЫИ2 + СН20
о
Лг. Лг
о
ьСН20ч
52
53
я = 4-С1, 4-Ме, 3-С1, 4-Б, 3,4-(Ме)2, 4-ОМе, 4-Вг, 4^(Ме)2
0^0 52с
Ме 52а
52Ь
О Б
И +СН20 + ЯЖ2
О Б /
N
58-65
Я1 = Ме, РИ
Я2 = Ме, и-Рг, Ви1, Вп, 3-РуСН2
Н30ет - Н20
Аналогичным образом взаимодействуют тиоамиды, содержащие циклический ^-дикето-новый фрагмент, так, тиоамид 62, образует полифункционализированный спироцикличес-кий гексагидропиримидин 63 с выходом 65%.
0
(5)-пролин - Цеолит БЛИ (2 мольн.%) Н20, 20-25 °С, 30-45 мин
Лг = 4-МеС6Н4, 4-0МеС6Н4, 4-ВгС6Н4, 3-С1С6Н4, 3,4-(Ме)2С6Н3, 4-(Ме)2СНС6Н4 X = замещенные индолы, 1-инданон, 2-инданон, триазолидинон
Спироциклические гексагидропиримидины 53 с выходами 50—80 % получены по реакции циклоконденсации циклических кетонов, формальдегида и ароматических аминов в присутствии каталитических количеств 1п(ОТ03 28.
РЬСН^Н2/СН20/Н+
Ме
Ме0Н или БЮН
0 39
0Б
Ме
0 40
РИ
Синтез 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов по реакции Манниха
Следует отметить, что, кроме медицинского назначения, 3,7-диазабицикло[3.3.1]нона-ны интересны также возможностью использования их в качестве полидентатных комплексных лигандов и синтезе супрамолекулярных
30—35
архитектур .
Авторами работы 36 получен 1,5-динитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан 65 путем четырехкратной конденсации 1,3-динитро-2-фе-нилпропана (64) с формальдегидом и метиламином в условиях реакции Манниха. Установлено, что наилучшим растворителем является СНС13, в котором выход 1,5-динитро-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонана (65) достигает 83%.
В работе 29 на основе однореакторной трехкомпонентной конденсации производных тиоамида, аминов и формальдегида в присутствии спиртового раствора соляной кислоты в качестве катализатора получены спироцикли-ческие гексагидропиримидины 54—61.
РИ
+ СН20 + МеМН2
N02 N0 64
20°С , 4ч
Ме | РИ
РИ 1 ТУ
-»- су^ ^N02 +
N | 1 Ме
Ме
65 66 Выход, %
Растворитель
СНС13 83 3
ТГФ - Н20 (1 : 1) 9 56
Мольное соотношение
64 : СН20 : = 1 : 10 : 5
N0,
Ме^
Ме
Л
N N
Ме
67
4 4
0
Я
+
2
В этой реакции, наряду с бициклическим соединением 65, наблюдается образование мо-ногетероциклов — стереоизомерных 3,5-динит-ропиперидинов 66а—е, а также 1,3,5-триме-тилгексагидротриазина 67.
02N
РЬ РЬ РЬ
N02 ^,N02 1 №
N I
Ме 66а
N I
Ме 66Ь
№ I
Ме 66с
Авторами получен широкий круг функционально замещенных биспидинов 65, 71—73 на основе взаимодействия нитропропанов 64, 68—70 с формальдегидом и первичными аминами в среде хлороформа при комнатной температуре 37.
синтезированы биспидины 83 и 84 с высокими Авторы приводят вероятный ме-
выходами
38
ханизм протекания реакции, согласно которому амин подходит к молекуле 85 с наименее затрудненной стороны (противоположной по отношению к Аг-группе), что приводит к образованию промежуточного продукта 86, где группы N02 и Аг находятся в цис-положении. Добавление на второй стадии процесса каталитических количеств сильной кислоты (СБ3С02Н или МеБ03Н) способствует образованию интермедиата 87 и далее биспидина 84, как основного продукта. Применение слабой кислоты (£-БиС02Н) на этой же стадии делает предпочтительным внутримолекулярное взаимодействие аминогруппы со сложноэфирной в интермедиате 86 с преимущественным образованием биспидина 83.
N0,
Я К—Я1
N02
65, 77, 78а-е, 79а,Ь
+ СН2О + Я ын2 — 02К N02
Я
68: 4-ВгС6Н4 69: 2,4-С12С6Н3 64: РЬ 70: Н
71: Я = Н, Я1 = Ме (83%) 65: Я = РЬ, Я1 = Ме (83%) 72: Я = 4-ВгС6Н4, Я1 = Ме (77%) (а)
Я = 2,4-С12С6Н3, Я1 = Ме (75%) (Ь)
Я = РЬ, Я1 = сус1о-С3Н5 (60%) (с), Вп (16%) (а),
СН2СН20Н (75%) (е) 73: Я = Н, Я1 = Вп (10%) (а), СН2СН20Н (16%) (Ь)
В результате кипячения в течение 15 ч 5-нитропентан-2-она (80) с 26%-ным водным раствором формальдегида и гидрохлоридом метиламина в смеси Ме0Н-Н20 синтезирован замещенный 5-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан (81) [20]. В этом случае протекает не только формирование структуры биспидина, подобно 1,3-динитропропанам, но и образование гексагидропиримидинового цикла.
02Н
Ме
СН20 + МеЫН2 «НС1-
80
Ме
I
N
О^
Ме
N I
Ме
N I
Ме 81, 21%
ЯКН2 СН20
С02Ме г-Рг01^; Н20 2 ас1а
N02
N02
'02Ме
72-92 %
Лг,
... N
0 Я0
О'
82
83
Ме02С....^| N
Я0
84
К = а11у1, Лг = РЬ, 4-МеСбН4, 4-С1С6Н4, 4-РС6Н4, 4-Ме0С6Н4, 2,4-(Ме0)2С6Н3, 3-Ру -аа± '-ВиС02Н ог Ме803Н
ЖЪ
Ме02С
К^СЩ Аг,ч
Ме02С
О 86
■I ^
0 Я0
83
СН20
Лг,
Ме02С
Ме02С
,СН2
N02
Лг,,
0 87
0
Я0
84
На основе реакции диэтилового эфира ацетондикарбоновой кислоты 88 с формальдегидом и гидрохлоридами эфиров Ь-аминокис-лот £-17а—а в присутствии ацетата натрия при рН 4 в течение 24 ч получены хиральные 3,7-ДАБН (5,5)-89а-а с выходами 85% 39. Авторы отмечают, что из-за наличия хиральных заместителей при атомах азота в молекулах (5',5')-89Ь—а, протоны СН2-групп по обе стороны от атома азота являются диастереотопны-ми, вследствие чего, в отличие от молекул, не содержащих хиральных центров, в спектрах ЯМР наблюдается удвоенный набор сигналов.
При использовании в реакции Манниха энантиомерно чистого нитроалкана 82, были
Я
Лг
Я
0
85
+
Н
N0
2
Я
Я
О
О
С02Бг
С02Бг 88
+ СН20 + НС1.Н^ Ь-17a-d
IV
Ac0Na-Ac0H
С02Ме
рН 4, 20 С, 24 ч
0
ЕЮ2С
Ме02С
С02Ег
Н
С02Ме
89a: Я = Н (76%); 89Ь: Я = Ме (75%); 89c: Я = СН2СН(Ме)2 (85%); 89d: Я = СН2(и-С6Н40Н) (79%)
ЕЮ2С
и>'
С02Ег
ЕЮ2^С02Е1
N
Я
N
A 89Ь: Я =
ЧЯ
Ме2СНСН(С02Ег)
Я
Б
Серасодержащие 3,7-диазабицикло[3.3.1-]нонаны 92a—d образуются в результате кипячения водно-метанольного раствора бис(меток-сикарбонилметил)сульфона (90) с формальдегидом и первичными аминами (мольное соотношение реагентов 1 : 4 : 2) в течение 4 ч 42-43. Интересно отметить, что использование 20%-ного водного раствора КОН приводит лишь к
продукту двухкратной конденсации
93
адиазину .
1,3,5-ти-
Н
0
Я
Позднее были получены комплексы (S',S')-89d с хлоридом меди(11), трифлатом меди(11) и хлоридом палладия(11) с соотношением Ь : М = 1 : 1 и выходами координационных соединений 75—86 % 40.
Взаимодействием диэтилового эфира 1,3-ацетондикарбоновой кислоты 88 с формальдегидом и эфирами ^-аминокислот D-17a—d синтезированы нерацемические производные 1,5-бис(этоксикарбонил)-3,7-диазабицикло[3.-3.1]нонан-9-она (_Р,.Р)-89а^ с фрагментами соответствующих аминокислот с выходами 37-85 % 41.
802
С Ъ
+ СН20-
90
91а^
Na0И, рН 7-
Ме0Н - Н20
65 °С , 4 ч
+ MeNH2 _
I
Я
I
Я
92а^
а .0
V- г/
Ж
К0Н, рН 7-8 N
П.
.к
Ме
93, 98%
92а: Я = Ме (26%); 92Ь: Я = Рг' (32%);
92с: Я = СН2СН20Н (12%); 92d: Я = СН2СН2С02Ме (10%).
0:
С02Ег С02Ег
Н9М.НС1
СН2^Н,
Я'
Лc0Na-Лc0H 25 °С, 24 ч
С02Я' 37-85 %
88
(0)-17а-А
0
Я Я102'
Н
2
102С
,С02Ег
N
ЕЮ2С
N.
(Я,Я) -89а-а
т;
Я2
С02Я1
Н
а: Я1 = Ег, Я2 = Ме; Ь: Я1 = Ег, Я2 = СН(Ме)2; с: Я1 = Ме, Я2 = СН2СН(Ме)2; d: Я1 = Ме, Я2 = Вп
С помощью спектроскопии ЯМР и 13С изучено конформационное состояние молекулы (^,^)-89Ь в растворе 41. Показано, что в растворе соединение (^,^)-89Ь существует в виде двух, находящихся в равновесии друг с другом, конформеров: кресло-ванна (А) и ванна-кресло (В).
Для прояснения вопроса, на какой стадии происходит гидролиз и декарбоксилирование сложноэфирных групп серасодержащих ДАБН, авторами изучена циклоконденсация сульфона 90 с бензальдегидом и 25%-ным водным раствором метиламина, которая останавливается на стадии получения пиперидина 94, с последующим вовлечением продукта 94 в реакцию с формальдегидом и метиламином 44.
Ме02С
Б02
Г Ч
Ме02С с02ме 90
РИСЖШеИН-
ЕЮН
Б02 С02Ме
СН20, МеШ2
Ме0Н-Н20,
№0Н рН 7-8 N К'
I I
Ме Ме
95, 10%
Ме—N РИ
94, 75%
РИ
В 2013 г. методом РСА установлена молекулярная структура 3,7-диметил-9-тиа-3,7-ди-азабицикло[3.3.1]нонан-9,9-диоксида (92а), который в кристаллическом состоянии находится в конформации кресло-кресло с диэква-ториальным расположением метильных групп при атомах азота 45.
Применение пиперидонов в качестве СН-кислот в реакции Манниха дает возможность получения несимметрично замещенных по атомам азота 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов.
В условиях реакции Манниха были синтезированы симметрично и несимметрично замещенные 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонаны 97— 99, и изучено влияние природы заместителя на основность полученных биспидинов 46.
О
О
96
РЬ
98 47
99
Лг
ЯО
N
N Н
100а-а
Ме
8- N
Я ЫН2, СН20
БЮН
и
100а, Я = Ме, Лг = 4-С1С6Н4
b, Я = Ме, Лг = 4-МеС6Н4
c, Я = Ме, Лг = 4-Б1С6Н а, Я = Б1, Лг = 2^0^^
Я1 I
Ж
ЯО
N
сн2о
ЯО
N
a, Я = Ме, Лг =
b, Я = Ме, Лг =
c, Я = Ме, Лг
4-С1С6Н4, Я1
4-С1С6Н4, Я = 4-МеСД, Я1
= Ме (60%) = Вп (52%) = Ме (61%)
а, Я = Ме, Лг = 4-МеС6Н4, Я1 = (СН2)2Рг1 (63,5%) е, Я = Ме, Лг = 4-Б1С6Н4, Я1 = Ме (53%) Г Я = Б1, Лг = 2-N02C6H4, Я1 = Ме (74%)
Взаимодействием пиперидин-4-онов 96, 103, 104а—е с хиральными первичными аминами 105а—е и параформом осуществлен синтез тринадцати оптически активных 3,7-ДАБН 62а—т 48. Полученные биспидины 106а—т были испытаны в качестве лигандов в каталитической реакции присоединения Е122п к ароматическим альдегидам. Необходимо отметить, что некоторые из них катализировали присоединение с хорошей энантиоселективностью.
¿1
Я2 N^+№0^ 105а-с
МеОН Лс0Н-НС1
45-55 %
96: Я1 = Вос; 103: Я1 = Ме
104 а: Я = Н
В работе показано, что взаимодействие тетрагидропиридин-2-тиолатов 100а—а с экви-мольным количеством первичного амина и избытком формальдегида при нагревании в спирте приводит к образованию производных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана 102а— с выходами 52-74 %. Авторы предполагают, что аминометилирование соединения 100 проходит преимущественно по положению С(5) через интермедиат 101.
N N
Я1' V*
106а-т
Я1 = Н, Ме, Вос, Тя, РЬСН2С0 2*
Я2 = (Я)-рЬепу1еагу1,
(5)-сус1оЬеху1е1Ьу1, (5)-1-парЬ1у1е1Ьу1
Ь: Я = Тя с: Я1= РЬСН2С0
2*
105: а: Я2 = (Я)-рЬепу1еШу1
Ь: Я2*= (5)- 1-парМу 1е&у 1
2*
с: Я = (5)-сус1оЬеху1е1Ьу1
Позже в работах тех же авторов 49 хираль-ный биспидин 107 с оптически активным заместителем при атоме N(7) был получен путем конденсации 1-метилпиперидин-4-она с параформом и (^)-1-нафталенил-1-этиламином. Продукт был выделен с выходом 53% и испытан в качестве лиганда в реакции асимметрического циклопропанирования стирола.
Я
0
0
0
В результате конденсации К-метил-2,6-дифенилпиперидин-4-она с бензальдегидом и ацетатом аммония в абсолютном этаноле получен тетрафенилзамещенный 3,7-диазабицикло-[3.3.1]нонан-9-он 108, содержащий вторичную аминогруппу с выходом 30% 50.
O
108, 30%
Литература
1. Breuning M., Steiner M. Chiral Bispidine // Synthesis.- 2008.- №18.- Pp.2841-2867.
2. Cui H., Goddard R., Porschke K.-R., Hamacher A., Kassack M.U. Bispidin-9,9-diol analogues of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin: synthesis, structures, and cytotoxicity // Inorg. Chem.-2016.- V.55, №6.- Pp.2986-2997.
3. Wang Y., Tang K., Inan S., Siebert D., Holzgrabe U., Lee D.Y.W., Huang P., Li J-G., Cowan A., Liu-Chen L.-Y. Comparison of pharmacological activities of three distinct ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3FLB) on opioid receptors in vitro and their antipruritic and antinociceptive activities in vivo // J. Pharmacol. Exp. Ther.-2005.- V.312, №1.-Pp.220-230.
4. Siddiqui A.Q., Merson-Davies L., Cullis P.M. The synthesis of novel polyamine -nitroimidazole conjugates designed to probe the structural specificities of the polyamine uptake system in A549 lung carcinoma cells // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1.- 1999.- Pp.3243-3253.
5. Billman J. H., Meisenheimer J. L. Hexahydropy-rimidines. IV. Synthesis of 2-[4-(N,N-bis(2-chloroethyl)amino)aryl]-1,3-bis-(aralky1 )hexa-hydropyrimidines as antitumor agents // J. Med. Chem.- 1963.- V.7.- Pp.115-117.
6. Арутюнян Г.Л., Чажоян А.А., Шкулев В.А., Адамян Г.Г., Адеджанян Ц.Е. Синтез и противоопухолевые свойства производных 1,3-диаза-2-фосфоадамантана, фосфорилсодержащих 3,7-ДАБН и 1,3-диазаадамантана // Хим. фарм. журн.- 1995.- Т.29, №3.- С.33-35.
7. Gravier D., Dupin J.P., Casadebaig F., Hou G., Boisseau M., Bernard H. Synthese et etude in vitro de l'activite antiagregante plaquettaire de derives de la tetrahydro-1,2,3,4-quinazoline // Eur. Med. Chem.- 1989.- V.24.- Pp.531-535.
8. Horvath D. A virtual screening approach applied to the search for trypanothione reductase inhibitors // J. Med. Chem.- 1997.- V.40.-Pp.2412-2423.
9. Holzgrabe U., Brandt W. Mechanism of action of the diazabicyclononanone-type kappa-agonists // J. Med. Chem.- 2003.- V.46, №8.- Pp. 13831389.
Таким образом, согласно литературным данным, в настоящее время существует большое число экспериментальных способов осуществления реакции Манниха, которые различаются условиями проведения синтеза, катализаторами и т.д. Реакция Манниха остается одним из наиболее эффективных способов синтеза гексагидропиримидинов и 3,7-диаза-бицикло[3.3.1 ]нонанов, позволяющим получать полифункционализированные производные указанного ряда, перспективные в качестве потенциальных лекарственных препаратов для медицины и синтонов в синтезе супрамолекулярных архитектур.
References
1. Breuning M., Steiner M. [Chiral Bispidine]. Synthesis, 2008, no.18, pp.2841-2867. doi: 10.1055/s-2008-1067241.
2. Cui H., Goddard R., Porschke K.-R., Hamacher A., Kassack M.U. [Bispidin-9,9-diol analogues of cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin: synthesis, structures, and cytotoxicity]. Inorg. Chem., 2016, vol.55, no.6, pp.2986-2997. doi: 10.1021/ acs.inorgchem.5b02855.
3. Wang Y., Tang K., Inan S., Siebert D., Holzgrabe U., Lee D.Y.W., Huang P., Li J-G., Cowan A., Liu-Chen L.-Y. [Comparison of pharmacological activities of three distinct ligands (Salvinorin A, TRK-820 and 3FLB) on opioid receptors in vitro and their antipruritic and antinociceptive activities in vivo]. J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, vol.312, no.1, pp.220-230. doi: 10.1124/jpet.104.073668.
4. Siddiqui A.Q., Merson-Davies L., Cullis P.M. [The synthesis of novel polyamine — nitroimidazole conjugates designed to probe the structural specificities of the polyamine uptake system in A549 lung carcinoma cells]. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1999, pp.3243-3253. doi: 10.1039/A903293B.
5. Billman J.H., Meisenheimer J.L. [Hexahyd-ropyrimidines. IV. Synthesis of 2-[4-(N,N-bis(2-chloroethyl)amino)aryl]-1,3-bis-(aralky1 )hexahydropyrimidines as antitumor agents]. J. Med. Chem., 1963, vol.7, pp.115-117. doi: 10.1021/jm00331a028.
6. Arutjunjan G.L., Chazhojan A.A., Shkulev V.A., Adamjan G.G., Adedzhanjan C.E. [Synthesis and antitumor properties of 1,3-diaza-2-phosphaadamantane derivatives, phosphoryl-containing 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane, and 1,3-diazaajdamantane]. Pharm. Chem. J., 1995, vol.29, no.3, pp.188-191. doi: 10.1007/ BF02219064.
7. Gravier D., Dupin J.P., Casadebaig F., Hou G., Boisseau M., Bernard H. [Synthese et etude in vitro de l'activite antiagregante plaquettaire de derives de la tetrahydro-1,2,3,4-quinazoline]. Eur. Med. Chem., 1989, vol.24, pp.531-535. doi: 10.1016/0223-5234(89)90058-5.
10. Патент РФ №2228179. Гидрохлорид Ы-(бета-гидроксиэтил)цитизина, проявляющий антиаритмическую активность / Ярмухамедов Н.Н., Карачурина Л.Т., Хисамутдинова Р.Ю., Зару-дий Ф.С., Байбулатова Н.З., Джахангиров Ф.Н., Докичев В.А., Томилов Ю.В., Юнусов М.С., Нефедов О.М. // Б. И.- 2004.- №13.
11. Drandarov K., Guggisberg A., Hesse M. Macrocyclic spermine alkaloids from verbascum: the (E/Z)-isomeric pairs (— )-(5)-verbasitrine/ (-)-(5)-isoverbasitrine and ( + )-(5)-verbamitrine/(+)-(5)-isoverbamitrine: isolation, structure elucidation, and synthesis // Helv. Chim. Acta.- 1999.- Vol.82.- Pp.229-237.
12. Латыпова Д.Р., Бадамшин А.Г., Лобов А.Н., Докичев В. А. Взаимодействие ацетоуксуcного эфира с формальдегидом и первичными аминами // Журн. орган. химии.- 2013.- Т.49, №6.- С.860-865.
13. Saleh A., Morton M., D'Angelo J. Synthesys of 1,3-disubstituted hexahydropyrimidine derivatives from dibenzoylmethane, acetylaceton, ethyl acetoacetate: one-pot FeCl3-catalyzed Mannich reaction // Synth. Commun.- 2014.- Vol.44.-Pp.2715-273.
14. Saleh A., Abu-Safieh K.A., Salameh B.A. A concise route to 4-aminomethylpyrazoles and 4-aminomethylisoxazoles from acetylaceton-derived hexahydropyrimidines under mild conditions // Chem. papers.- 2015.- Vol.69, №5.- Pp.729-736.
15. Mukhopadhyay C., Rana S., Butcher R.J. FeCl3 catalysed two consecutive aminomethylation at the a-position of the ¿8-dicarbonyl compounds: an easy access to hexahydropyrimidines and its spiro analogues // Tetrahedron Lett.- 2011.- №52.-Pp.4153-4157.
16. Latypova D.R., Badamshin A.G., Gibadullina N.N., Khusnutdinova N.S., Zainullina L.F., Vakhitova Y.V., Tomilov Y.V., Dokichev V.A. Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of some N-substituted a-amino acid derivatives containing a hexahydropyrimidine moiety // Med. Chem. Res.- 2017.- Vol.26, №5.- Pp. 900-908.
17. Gibadullina N.N., Latypova D.R., Novikov R.A., Tomilov Y.V., Dokichev V.A. Reaction of trifluoromethyl 1,3-dicarbonyl compounds with formaldehyde and esters of natural a-aminoacids. // Arkivoc.- 2017.- IV.- Pp.222-235.
18. Jadhav H.S., Talawar M.B., Sivabalan R., Dhavale D.D., Asthana S.N., Krishnamurthy V.N. Synthesis, characterization and thermolysis of polynitrohexahydropyrimidines: Potential high energy materials // Indian J. Engineering & Materials Sci.- 2006.- Vol.13.- Pp.80-86.
19. Шакиров P.P., Докичев Т.В., Биглова Р.З., Власова Н.М., Байбулатова Н.З., Талипов Р.Ф. Метиловые эфиры нитроуксусной и 3-нит-ропропионовой кислот в синтезе гексагидропи-римидинов и пиперидинов // Химия гетеро-цикл. соединений.- 2008.- №1.- С.53-60.
20. Шакиров P.P., Власова Л.И., Шишкин Д.В., Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Семесько Д.Г., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие 5-нитропентан-2-она и метиловых эфиров 4-нитробутановых кислот с метиламином и формальдегидом в условиях реакции Манниха // Изв. АН, Сер. хим.- 2005.- №7.- С.1687-1693.
8. Horvath D. [A virtual screening approach applied to the search for trypanothione reductase inhibitors]. J. Med. Chem., 1997, vol.40, pp.2412-2423. doi: 10.1021/jm9603781.
9. Holzgrabe U., Brandt W. [Mechanism of action of the diazabicyclononanone-type kappa-agonists]. J. Med. Chem., 2003, vol.46, no.8, pp.1383-1389. doi: 10.1021/jm0210360.
10. Yarmukhamedov N.N., Karachurina L.T., Khisamutdinova R.Yu., Zarudij F.S., Baibulatova N.Z., Dzhahangirov F.N., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V., Yunusov M.S., Nefedov O.M. Gidrokhlorid N-(beta-gidroksietil)tsiti-zina, proyavlyayuschii antiaritmicheskuyu aktivnost' [N-(beta-hydroxyethyl) cytisine hydrochloride, exhibiting antiarrhythmic activity]. Patent RF, no. 2228179, 2004.
11. Drandarov K., Guggisberg A., Hesse M. [Macro-cyclic spermine alkaloids from verbascum: the (E/Z)-isomeric pairs (—)-(S)-verbasitrine/(—)-(S)-isoverbasitrine and ( + )-(S)-verbamitrine/ ( + )-(S)-isoverbamitrine: isolation, structure elucidation, and synthesis]. Helv. Chim. Acta, 1999, vol.82, pp.229-237. doi: 10.1002/ (SICI)1522-2675(19990210)82:2<229::AID-HLCA229>3.0.C0;2-H.
12. Latypova D.R., Badamshin A.G., Lobov A.N., Dokichev V.A. [Reaction of ethyl acetoacetate with formaldehyde and primary amines]. Russ. J. Org. Chem., 2013, vol.49, no.6, pp.843-848. doi: 10.1134/S1070428013060079.
13. Saleh A., Morton M., D'Angelo J. [Synthesys of 1,3-disubstituted hexahydropyrimidine derivatives from dibenzoylmethane, acetylaceton, ethyl acetoacetate: one-pot FeCl3-catalyzed Mannich reaction]. Synth. Commun., 2014, vol.44, pp.27152723. doi: 10.1080/00397911.2014.916302.
14. Saleh A., Abu-Safieh K.A., Salameh B.A. A concise route to 4-aminomethylpyrazoles and 4-aminomethylisoxazoles from acetylaceton-derived hexahydropyrimidines under mild conditions. Chem. Papers, 2015, vol. 69, no. 5, pp. 729-736. doi: 10.1515/chempap-2015-0018.
15. Mukhopadhyay C., Rana S., Butcher R.J. FeCl3 catalysed two consecutive aminomethylation at the a-position of the ¿6-dicarbonyl compounds: an easy access to hexahydropyrimidines and its spiro analogues. Tetrahedron Lett. 2011, vol. 52, pp. 4153-4157. doi: 10.1016/j.tetlet.2011.05.144.
16. Latypova D.R., Badamshin A.G., Gibadullina N.N., Khusnutdinova N.S., Zainullina L.F., Vakhitova Y.V., Tomilov Y.V., Dokichev V.A. [Synthesis and in vitro cytotoxicity evaluation of some N-substituted a-amino acid derivatives containing a hexahydropyrimidine moiety]. Med. Chem. Res., 2017, vol.26, no.5, pp.900-908. doi: 10.1007/s00044-017-1802-4.
17. Gibadullina N.N., Latypova D.R., Novikov R.A., Tomilov Y.V., Dokichev V.A. Reaction of trifluoromethyl 1,3-dicarbonyl compounds with formaldehyde and esters of natural a-aminoacids. Arkivoc, 2017, vol.IV, pp.222-235. doi: 10.24820/ark.5550190.p010.003
18. Jadhav H.S., Talawar M.B., Sivabalan R., Dhavale D.D., Asthana S.N., Krishnamurthy V.N. [Synthesis, characterization and thermolysis of polynitrohexahydropyrimidines: Potential high
21. Шакиров P.P., Ярмухамедов H.H., Власова Л.И., Байбулатова H.3., Хисамутдинова Р.Ю., Габдрахманова С.Ф., Карачурина Л.Т., Басчен-ко Н.Ж. Синтез и антиаритмическая активность метилового эфира 1,3-диметил-5-нитро-5-(гекса-пиримидинил)пропионовой кислоты // Хим.-фарм. журн.- 2006.- Т.40, №1.- С.29-30.
22. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Докичев В. А. О синтезе тетраазамакроциклических соединений, содержащих нитрогексагидропири-мидиновые фрагменты // Докл. АН.- 2010.-Т.433, №4.- С.491-495.
23. Janati F., Heravi M.M., Mirshokraie A. Superparamagnetic iron oxide as an efficient catalyst for the one-pot, solvent-free synthesis of 5,5-disubstituted hexahydropyrimidines and their spiro analogues // Hindawi Publishing Corporation Journal of Chemistry.- 2013.-Vol.25.- Pp.881-883.
24. Neochoritis C., Eleftheriadis N., Tsiantou A., Stephanidou-Stephanatou J., Tsoleridis C. One-pot DBU-promoted synthesys of hydroacridinones and spirohexahydropyrimidines // Synlett.-2013.- Vol.24.- Pp.2768-2772.
25. Wei H.L., Yan Z.Y., Niu Y.N., Li G.Q., Liang Y.M. New light on an old story: facile and efficient synthesis of 1,3-diaryl-5-spirohexahydrohyrimidines via a six-molecule, three-component mannich-type reaction // J. Org. Chem.- 2007.- Vol.72, №22.-Pp. 8600-8603.
26. Heravi M., Sadjadi S., Sadjadi S., Oskooie H.A., Shoar R.H., Bamoharram F.F. Supported preyssler nanoparticles in synthesis of 1,3-diaryl-5-spirohexahydropyrimidines // J. Chin. Chem. Soc.- 2009.- Vol.56, №2.- Pp.246-250.
27. Arya K., Rawat D.S. Proline confined FAU zeolite: heterogeneous hybrid catalyst for synthesis of spiroheterocycles via Mannich type reaction // J. Mol. Catal. A: Chem.- 2006.-Vol.258.- Pp.133-138.
28. Dandia A., Jain A.K., Sharma S. Indium triflate catalyzed one-pot multicomponent synthesis of spiro-hexahydropyrimidines explained by multiple covalent bond formation // Tetrahedron Lett.-
2012.- №53.- Pp.5270-5274.
29. Jagodzinski T., Westerlich S. Facile and efficient synthesis of 4/-thioxo-1',3,3/,4,4/,6/-hexahydro-1H,2'H-spiro(naphthalene-2,5'-pyrimidin)-1-ones in a three-component Mannich-type reaction // Arkivoc.- V.III.- 2013.- Pp.294-303.
30. Haridas V., Sadanandan S., Sharma Y.K., Chinthalapalli S., Shandilya A. Bispidine as a secondary structure nucleator in peptides // Tetrahedron Letters.- 2012.- Vol.53, №6.-Pp.623-626.
31. Haridas V., Sadanandan S., Gopalakrishna M.V.S., Bijesh M.B., Verma R.P., Chinthalapalli S., Shandilya A. Bispidine as a helix inducing scaffold: examples of helically folded linear peptides // Chem. Commun.-
2013.- Vol.49.- Pp.10980-10982.
32. Cui H., Goddard R., Porschke K.-R. Synthesis and coordination chemistry of N,N-diallylbispidine // Organometallics.- 2011. — Vol.30, №22.- Pp.6241-6252.
energy materials]. Indian J. Engineering & Materials Sci., 2006, vol.13, pp.80-86.
19. Shakirov R.R., Dokichev T.V., Biglova R.Z., Vlasova N.M., Baibulatova N.Z., Talipov R.F. Methyl nitroacetate and 3-nitropropionate in the synthesis of hexahydropyrimidines and piperidines. Chem. Heterocycl. Comp., 2008, vol.44, no. 1, pp. 43-49. doi: 10.1007/s 10593-008-0011 -y.
20. Shakirov R.R., Vlasova L.I., Shishkin D.V., Yarmukhamedov N.N., Baybulatova N.Z., Semesko D.G., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. [Reaction of y-nitroketones and methyl 4-nitrobutanoates with formaldehyde and primary amines]. Russ. Chem. Bull., 2005, vol.54, no.7, pp.1737-1743. doi.org/ 10.1007/ s11172-006-0031-7.
21. Shakirov R.R., Yarmukhamedov N.N., Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Khisamutdinova R.Yu., Gabdrakhmanova S.F., Karachurina L.T., Baschenko N.Zh. [Synthesis and antiarrhythmic activity of (1,3-dimethyl-5-nitro-5-hexahydro-pyrimidinyl)-propionic acid methyl ester]. Pharm. Chem. J., 2006, vol.40, no.1, pp.29-31. doi.org/10.1007/s11094-006-0051-5.
22. Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A. [ On the synthesis of tetraazamacrocyclic compounds containing nitrohexahydropyrimidine fragment]. Doklady Chemistry, 2010, vol.433, pp.202-206. doi.org/10. 1134/S0012500810080045.
23. Janati F., Heravi M.M., Mirshokraie A. [Superparamagnetic iron oxide as an efficient catalyst for the one-pot, solvent-free synthesis of 5,5-disubstituted hexahydropyrimidines and their spiro analogues]. Hindawi Publishing Corporation Journal of Chemistry, 2013, vol.25, pp.881-883. doi: 10.1155/2013/214617.
24. Neochoritis C., Eleftheriadis N., Tsiantou A., Stephanidou-Stephanatou J., Tsoleridis C. [One-pot DBU-promoted synthesys of hydroacridinones and spirohexahydropyrimidines]. Synlett., 2013, vol.24, pp.2768-2772. doi: 10.1055/s-0033-1339922.
25. Wei H.L., Yan Z.Y., Niu Y.N., Li G.Q., Liang Y.M. [New light on an old story: facile and efficient synthesis of 1,3-diaryl-5-spirohexahydrohyrimidines via a six-molecule, three-component mannich-type reaction]. J. Org. Chem., 2007, vol.72, no.22, pp.8600-8603. doi: 10.1021/jo7016235.
26. Heravi M., Sadjadi S., Sadjadi S., Oskooie H.A., Shoar R.H., Bamoharram F.F. [Supported preyssler nanoparticles in synthesis of 1,3-diaryl-5-spirohexahydropyrimidines]. J. Chin. Chem. Soc., 2009, vol.56, no.2, pp.246-250. doi: 10.1002/jccs.200900035.
27. Arya K., Rajesh U. Ch., Rawat D.S. [Proline confined FAU zeolite: heterogeneous hybrid catalyst for synthesis of spiroheterocycles via Mannich type reaction]. Green Chem., 2012, vol.14, pp.3344-3351. doi:10.1039/ C2GC35822K.
28. Dandia A., Jain A.K., Sharma S. [Indium triflate catalyzed one-pot multicomponent synthesis of spiro-hexahydropyrimidines explained by multiple covalent bond formation]. Tetrahedron Lett., 2012, vol.53, pp.5270-5274. doi: 10.1016/ j.tetlet.2012.07.079
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
22
Comba P., Morgen M., Wadepohl H. Tuning of 29. the properties of transition-metal bispidine complexes by variation of the basicity of the aromatic donor groups // Inorg. Chem.— 2013.— Vol.52, №11.- Pp.6481-6501. Liu J., Yang Zh., Wang Z., Wang F., Chen X., Liu X., Feng X., Su Z., Hu C. Asymmetric Direct 30 Aldol Reaction of Functionalized Ketones Catalyzed by Amine Organocatalysts Based on Bispidine // J. Am. Chem. Soc.- 2008.-Vol.130.- Pp.5654-5655.
Cui H., Goddard R., Porschke K.-R. Degradation 31 of dichloromethane by bispidine // J. Phys. Org. Chem.- 2012.- Vol.25, №10.- Pp. 814-827. Ярмухамедов H.H. Синтез 3-аза- и 3,7-диазаби-цикло[3.3.1]нонанов и их антиаритмическая активность: Дис. канд. хим. наук.- Уфа: ИОХ УНЦ РАН, 2002.- 102 с.
Ярмухамедов Н.Н., Байбулатова Н.З., Докичев 32. В.А., Хакимова Т.В., Спирихин Л.В., Томилов Ю.В., Юнусов М.С. Одностадийный синтез замещенных 3,5-динитропиперидинов и 1,5-ди-нитро-3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонанов из 1,3- 33 динитропропанов // Изв. АН, Сер. хим.-2005.- №2.- С.405-411.
Xu F., Corley E., Murry J.A., Tschaen D.M. Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines // Org. Lett.- 2007.- Vol.9, №14.- 34 P. 1410-1418.
Латыпова Д.Р., Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Лобов А.Н., Спирихин Л.В., Докичев
B.А. Синтез неприродных аминокислот, содержащих 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонановый фрагмент // Химия гетероцикл. соединений.- 35 2008.- №8.- С.1236-1245. 35. Латыпова Д.Р., Байбулатова Н.З., Хисамутди-
нов Р.А., Муринов Ю.И., Докичев В.А. Комп-лексообразование ионов меди(11) и 36 палладия(11) с L,L-3,7-ди[2-(4-гидроксифенил)-1 -(метоксикарбонил)этил ]-1, 5-ди(этоксикарбо-нил)-3, 7-диазабицикло[ 3.3.1 ]нонан-9-оном // Журн. неорган. химии. - 2011. - Т. 56, №6. -
C.1040-1043.
Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Новиков 37 Р.А., Томилов Ю.В., Докичев В.А. Синтез хи-ральных 3,7-диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-онов, содержащих (R)-аминокислотный фрагмент // Изв. АН, Сер. хим.- 2015.- №11.- С.2731-2736.
Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Взаимодействие серосодержащих СН-кислот с формальдегидом и первичны- 38 ми аминами по типу реакции Манниха. // Изв. АН, Сер. хим.- 2012.- №11.- С.2112-2115.
Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Латыпова Д. Р., Юнусов М.С., Докичев В.А., Томилов Ю.
B. Синтез 9-тиа-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан- 39 9,9-диоксидов. // Изв. АН, Сер. хим.- 2005.-№2.- С.469-470.
Власова Л.И. Синтез бициклических производных пиперидина: Дис. канд. хим. н.- Уфа: ИОХ УНЦ РАН, 2007.- 116 с.
Власова Л.И., Байбулатова Н.З., Грабовский 40.
C.А., Хаукка М., Докичев В.А., Томилов Ю.В. Молекулярная структура 3,7-диметил-9-тиа-3,7-
Jagodzinski T., Westerlich S. [Facile and efficient synthesis of 4/-thioxo-1',3,3/,4,4/,6/-hexahydro- 1H,2' H-spiro(naphthalene-2,5'-pyrimidin)-1-ones in a three-component Mannichtype reaction]. Arkivoc, 2013, vol.III, pp.294303. doi: 10.3998/ark.5550190.p007.912. Haridas V., Sadanandan S., Sharma Y.K., Chinthalapalli S., Shandilya A. [Bispidine as a secondary structure nucleator in peptides]. Tetrahedron Lett., 2012, vol.53, no.6, pp.623626. doi: 10.1016/j .tetlet.2011.11.112. Haridas V., Sadanandan S., Gopalakrishna M.V.S., Bijesh M.B., Verma R.P., Chinthalapalli S., Shandilya A. [Bispidine as a helix inducing scaffold: examples of helically folded linear peptides]. Chem. Commun., 2013, vol.49, pp.10980-10982. doi:10.1039/ C3CC45649H
Cui H., Goddard R., Porschke K.-R. [Synthesis and coordination chemistry of N,N-diallylbispidine]. Organometallics, 2011, vol.30, no.22, pp.62416252. doi: 10.1021/om200824c. Comba P., Morgen M., Wadepohl H. [Tuning of the properties of transition-metal bispidine complexes by variation of the basicity of the aromatic donor groups]. Inorg. Chem., 2013, vol.52, no.11, pp. 6481-6501. doi: 10.1021/ ic4004214.
Liu J., Yang Zh., Wang Z., Wang F., Chen X., Liu X., Feng X., Su Z., Hu C. [Asymmetric direct aldol reaction of functionalized ketones catalyzed by amine organocatalysts based on bispidine]. J. Am. Chem. Soc., 2008, vol.130, pp.5654-5655. doi: 10.1021/ja800839w.
Cui H., Goddard R., Porschke K.-R. Degradation of dichloromethane by bispidine. J. Phys. Org. Chem., 2012, vol. 25, no. 10, pp. 814-827. doi: 10.1002/poc.2909.
Yarmukhamedov N.N. Sintez 3-aza- i 3,7-diaza-bitsiklo[3.3.1 ]nonanov i ih antiaritmicheskaya aktivnost'. Diss. kand. khim. nauk [Synthesis of 3-aza- and 3,7-diazabicyclo [3.3.1] nonanes and their antiarrhythmic activity. Dr. chem. sci. diss.]. Ufa, 2002. 102 p.
Yarmukhamedov N.N., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A., Khakimova T.V., Spirikhin L.V., Tomilov Yu.V., Yunusov M.S. [One-step synthesis of substituted 3,5-dinitropiperidines and 1,5-dinitro-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonanes from 1,3-dinitropropanes]. Russ. Chem. Bull., 2005, vol.54, no.2, pp.414-420. doi: 10.1007/ s11172-005-0265-9
Xu F., Corley E., Murry J.A., Tschaen D.M. [Highly selective cascade couplings for the syntheses of functionalized piperidinones and bispidines]. Org. Lett., 2007, vol.9, no.14, pp.2669-2672. doi: 10.1021/ol070909n
Latypova D.R., Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Lobov A.N., Spirikhin L.V., Dokichev V.A. [Synthesis of unnatural amino acids containing the 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ] nonane unit]. Chem. Heterocycl. Comp., 2008, vol.44, pp.996-1002. doi: 10.1007/s10593-008-0146-x
Latypova D.R., Baibulatova N.Z., Khisamutdinov R.A., Murinov Yu.I., Dokichev V.A. [Complex formation of copper(II) and
диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9,9-диоксида // Журн. структур. химии.— 2013.— Т.54, №2.— С. 402-404.
46. Toom L., Kutt A., Kaljurand I., Leito I., Ottosson H., Grennberg H., Gogoll A. Substituent effects on the basicity of 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonanes // J. Org. Chem.-
2006.- V.71, №19.- Pp.7155-7164.
47. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. A double Mannich-type reaction in the 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series: A convenient approach to functionalized 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane derivatives // Monatshefte fur Chemie.- 2007.- V.138.-Pp.489-494.
48. Lesma G., Danieli B., Passarella D., Sacchetti A., Silvani A. Chiral amino-amides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes // Letters in Organic Chemistry.- 2006.- V.3.-Pp.430-436.
49. Lesma G., Cattenati C., Pilati T., Sacchetti A., Silvani A. Enantioselective copper - catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands// Tetrahedron Asymmetry.-
2007.- V.18.- Pp.659-663.
50. Латыпова Д.Р. Синтез азотистых гетероциклов, содержащих аминокислотный фрагмент: Дис. канд. хим. н.- Уфа: ИОХ УНЦ РАН, 2009. 121 с.
palladium(II) with L,L-3,7-bis[2-(4-hydroxyphenyl)-1-(methoxycarbonyl)ethyl]-1,5-di(ethoxycarbonyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-one]. Rus. J. Inorg. Chem., 2011, vol.56, no.6, pp.981-985. doi: 10.1134/S0036023611060155
41. Vlasova, L.I., Baibulatova, N.Z., Novikov, R.A., Tomilov Yu.V., Dokichev V.A. [Synthesis of chiral 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonan-9-ones containing (R)-amino acid fragments]. Russ. Chem. Bull., 2015, vol.64, no.11, pp.2731-2736. doi.org/10.1007/s11172-015-1215-9
42. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. [The Mannich-type interaction of sulfur-containing CH acids with formaldehyde and primary amines]. Russ. Chem. Bull., 2012, vol.61, no.11, pp.2129-2132. doi: 10.1007/ s11172-012-0298-9
43. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Latypova D.R., Yunusov M.S., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. [Synthesis of 9-thia-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]-nonane 9,9-dioxides]. Russ. Chem. Bull., 2005, vol.54, no.2, pp.479-480. doi: 10.1007/s11172-005-0283-7
44. Vlasova L.I. Sintez biciklicheskikh proizvodnykh piperidina. Diss. kand. khim. nauk [Synthesis of bicyclic piperidine derivatives. Dr. chem. sci. diss.]. Ufa, 2007, 116 p.
— 45. Vlasova L.I., Baibulatova N.Z., Grabovski S.A., Haukka M., Dokichev V.A., Tomilov Yu.V. [Molecular structure of 3,7-dimethyl-9-thia-3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane-9,9-dioxide]. J. Struct. Chem., 2013, vol.54, pp.465-467. doi: 10.1134/S0022476613020297
46. Toom L., Kutt A., Kaljurand I., Leito I., Ottosson H., Grennberg H., Gogoll A. [Substituent effects on the basicity of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonanes]. J. Org. Chem.,
2006, vol.71, no.19, pp.7155-7164. doi: 10.1021/ jo0604991
47. Dotsenko V.V., Krivokolysko S.G., Litvinov V.P. [A double Mannich-type reaction in the 1,4,5,6-tetrahydropyridine-2-thiolate series: A convenient approach to functionalized 3,7-diazabicyclo[3.3.1 ]nonane derivatives]. Monatsh. Chem., 2007, vol.138, pp.489-494. doi: 10.1007/ s00706-007-0620-7
48. Silvani A., Sacchetti A., Danieli B., Passarella D., Lesma G. [Chiral amino-amides as solution phase and immobilized ligands for the catalytic asymmetric alkylation of aromatic aldehydes]. Letters in Organic Chemistry, 2006, vol.3, pp.430-436. doi: 10.2174/157017806777828529
49. Lesma G., Cattenati C., Pilati T., Sacchetti A., Silvani A. [Enantioselective copper — catalyzed cyclopropanation of styrene by means of chiral bispidine ligands]. Tetrahedron Asymmetry,
2007, vol.18, pp.659-663. doi: 10.1016/ j.tetasy.2007.02.024
50. Latypova D.R. Sintez azotistykh geterotsiklov, soderzhaschikh aminokislotnyj fragment. Diss. kand. khim. nauk [Synthesis of nitrogen heterocycles containing an amino acid fragment. Dr. chem. sci. diss.]. Ufa, 2009, 121 p.
