CC BY
36
УДК 547.64'594.3'512+547.64'512'422 НА. Шебеко, С.В.Попков
Российский химико-технологический университет Д.И. Менделеева, Москва, Россия;
СИНТЕЗ ЗАМЕЩЕННЫХ 10,10-ДИМЕТИЛ-5-ФЕНИЛ-
1-ОКСАДИСПИРО[2.0.2.4]ДЕКАНОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ 6-БЕНЗИЛИДЕН-2,2-ДИМЕТИЛЦИКЛОГЕКСАНОНОВ С РАЗЛИЧНЫМИ
МЕТИЛЕНИРУЮЩИМИ АГЕНТАМИ
Новые замещенные 5-фенил-10,10-диметил-1-оксодиспиро[2.0.2.4]деканы были получены взаимодействием 6-бензилиден-2,2-диметилциклогексанонов с различными метиленирующими агентами по реакции Кори-Чайковского.
The new substituted 5-phenyl-10,10-dimethyl-1-oxadispiro[2.0.2.4]decanes was obtained by interaction of substituted 6-benzylidene-2,2-dimethylcyclohexanones with various methylenating agents in the Corey-Chaykovsky reaction.
Наиболее многочисленную подгруппу среди используемых в настоящее время системных фунгицидов и антимикотических препаратов составляют 1-замещенные 1,2,4-триазолы и имидазолы. Среди широко применяемых 2-азолилэтанолов на рынок фунгицидных препаратов в последнее десятилетие вышли такие замещенные 1-триазолилметилциклопентанолы, как тритиконазол и метконазол [1]. Ранее в нашей лаборатории были синтезированы проявившие высокую фунгицидную активность 6-арилиден-1-(азол-1-ил-метил)-2,2-диметилциклогексанолы, из которых наиболее активным было соединение I [2]. С целью исследования фунгицидной активности и выявления влияния структуры на активность в ряду замещенных 1-азолилметилциклогексанолов к синтезу были намечены близкие по строению к I соединения II, в которых двойная связь заменена на циклопропановый фрагмент (рис.1). Ключевыми предшественниками для получения соединений этого ряда являются замещенные 10,10-диметил-5-фенил-1-окса-диспиро[2.0.2.4]деканы.
<1 о о
\ jN \ ____.N \
N N N
Тритиконазол I II
Рис. 1. Структуры известных фунгитоксичных и намеченных к синтезу 1-азолилциклоалканолов
Целью нашей работы является разработка эффективных методов синтеза ключевых 10,10-диметил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканов из замещенных 6-бензилиден-2,2-ди-метилциклогексанонов. Необходимые бензилиденциклогексаноны были синтезированы в две стадии из коммерчески доступного сырья по известным методикам (рис.2) [2, 3]. Вначале, в результате конденсации по Кляйзену-Шмидту 2-метилциклогексанона с замещенными бензальдегидами (1а-в) при катализе гидроксидом калия были получены 2-метил-6-бензилиденциклогексаноны (2а-в), которые затем были прометилированы по Джонсону [4] с образованием 2,2-диметил-6-бензилиденциклогексанонов (3а-в) с высоким выходом до 78%.
Рис 2. Схема синтеза замещенных бензилиден-2,2-диметилциклогексанонов
Синтез замещенных оксиранов с циклопропановым фрагментом (5а-в) по приведенной ниже схеме можно осуществить двумя способами (рис.3). По способу А, оксираны 5а-в из а,Р-ненасыщенных кетонов 3а-в получают сразу в результате взамодействия с избытком диметилсульфоксоний метилида. По способу Б, целевые оксираны получают в две стадии: сначала в результате метиленирования 6-бензилиден-2,2-диметил-циклогексанонов диметилсульфоксоний метилидом образуются замещенные 5,5-диметил-1-фенил-спиро[2.5]октан-4-оны, последующее метиленирование которых по карбонильной группе приводит к целевым 10,10-диметил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканам. В любом случае, для образования циклопропанового кольца необходимо использовать диметилсульфоксоний метилид, региоспецифично взаимодействующий с а,Р-непредельными кетонами по двойной С=С связи [5].
Первоначально выбор оптимального способа синтеза был осуществлен на примере получения 10,10-диметил-5-(4-бромфенил)-1-оксадиспиро[2.0.2.4]декана 5б. При проведении метиленирования «one pot» способом А при взаимодействии 6-(4-бромбензилиден)-2,2-диметилциклогексанона 3б с тремя эквивалентами диметилсульфоксоний метилида, генерируемого in situ при депротонировании иодида триметилсульфоксония гидридом натрия, аналогично [6] был получен 10,10-диметил-5-(4-бромфенил)-1-окса-диспиро[2.0.2.4]декан с выходом 67%. Метиленирование проводят вначале при комнатной температуре в течение 15 ч, а затем - при выдерживании реакционной массы при 40-45оС в течение 2 ч.
Для последовательного двухступенчатого метиленирования по способу Б, с выделением промежуточного циклопропансодержащего кетона 4б, за прототип была выбрана методика циклопропанирования замещенных бензилиденментонов [7].
где а: ХС1. 0: Х=Вг, в: Х=СН,
Рис 3. Схема синтеза замещенных 10,10-диметил-5-фенил-1-оксадиспиро[2.0.2.4]деканов
На первой стадии в качестве метиленирующего агента используют полтора эквивалента диметилсульфоксоний метилида, генерируемого при взаимодействии иодида триметилсульфоксония с гидроксидом натрия. При этом выход
промежуточного 1-(4-бромфенил)-5,5-диметилспиро[2.5]октан-4-она 4б составляет 72%. На последней стадии кетон 4б превращают в оксиран, используя более реакционноспособный метиленирующий агент - диметилсульфоний метилид, генерируемый in situ при депротонировании иодида триметилсульфония трет-бутилатом калия аналогично [2]. Взаимодействие проводят при соотношении реагентов 1 : 1.4 : 1.25 при 0оС в течение 30 мин и получают целевой оксиран 5б с выходом 79%.
Структура полученных соединений подтверждена данными хроматомасс-спектрометрии (метод химической ионизации), 1Н ЯМР- и ИК-спектроскопии (табл. 1).
Таблица 1. Выход и физико-химические свойства соединений 4б, 5б
№ Х Спектр 1Н ЯМР ^С13), 5, м.д., /, Гц ИК спектр, (KBr), v/см 1 m/z, [M+H]+ Выход ? % Т. пл., °С
4б Br *1.01 дд (1Н, 2СН циклопроп, 2/ = 4.4, 3/= 7.3), 1.17 с (1Н, СНз), 1.22 с (1Н, СНз), 1.77 дд (1Н, 2СН циклопроп, 2/= 4.4, 3/= 8.8), 2.54 т (1Н, !СН циклопроп, 8.8) 1686 (C=O) 307 72 жид к.
Смесь изомеров А:Б (54:46); 0.51 т (1Н, 6СН циклопроп, /= 5.9, изм. А), 0.76 дд (1Н, 6СН циклопроп, 2/= 4.4, 3/= 8.8, изм. б), 0.82 с (1Н, СН3, изм. А), 0.82 с (1Н, СН3, изм. Б), 1.13
(1Н, СН3, изм. Б), 1.21 с (1Н, СН3, изм. А), 887 67 115118
5б Br 1.86 дд (1Н, 5СН циклопроп, 2/= 6.6, 3/= 8.8, изм. Б), 2.13 дд (1Н, 5СН циклопроп, 2/= 6.6, 3/= 8.8, изм. А), 2.50 д (1Н, 2СН оксиран, 2/= 5.1, изм. А), 2.57 д (1Н, 2СН оксиран, 2/= 5.1, изм. Б), 2.85 д (1Н, 2СН оксиран, 2/= 5.1, изм. А), 2.57 д (1Н, 2СН оксиран, 2/ = 5.1, изм. Б). O (^) 321 (спосо б А)
5б Br Смесь изомеров А:Б (66:34), спектр аналогичен. 887 O (^) 321 79 (спосо б Б) 112115
* циклопроп. - циклопропан, изм. - изомер
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о том, что полученный оксиран 5б представляет собой смесь двух изомеров А и Б. Исходя из его строения и наличия 3 оптических центров можно заключить, что соединение может существовать в виде 8 стереоизомеров. С целью установления предполагаемой конфигурации изомеров были проведены квантово-химические расчеты полной оптимизации геометрии молекул полуэмпирическим методом РМ3 в пакете программ «Нурег^ет 8.0.8». Для всех возможных изомеров, соответствующих структуре соединения 5б, были посчитаны стандартные теплоты образования. Как показали расчеты, наиболее стабильными оказались два изомера, в которых арильный заместитель и оксирановый фрагмент находяться в транс-расположении относительно циклопропанового кольца. Аналогичные стереоизомеры с цис-расположением тех же заместителей относительно циклопропанового кольца термодинамически уступат им по стабильности почти на 20 кДж/моль. Можно предположить, что полученное соединение представляет собой смесь указанных ниже (рис. 4) 5бА и 5бБ изомеров, отличающихся по значению стандартной теплоты образования лишь на 1,07 кДж/моль.
5бА
AHf°=86,847 кДж/моль
5бБ
AHf°=87,912 кДж/моль
Рис 4. Наиболее термодинамически стабильные изомеры оксирана 5б.
Сравнение альтернативных способов получения 10,10-диметил-5-(4-бромфенил)-1-оксадиспиро[2.0.2.4]декана 5б свидетельствует о том, что несмотря на более высокий выход в способе А (72%), предпочтение стоит отдать способу Б. В этом случае суммарный выход несколько ниже (64%), но взамимодействие протекает быстрее и нет необходимости в использовании пожароопасного гидрида натрия.
1. Грапов А. Ф. Химические средства защиты растений XXI век. - М.:ВНИИХСЗР, 2006.- 254 с.
2. Popkov S.V., Kovalenko L.V., Bobylev M.M., Molchanov O.Yu., Krimer M.Z., Tashchi V.P., Putsykin Yu.G. The synthesis and fungicidal activity of 2-substituted 1-azol-1-ylmethyl-6-arylidenecyclohexanols // Pestic. Sci. - 1997. -Vol. 49, № 2. - P. 125-129.
3. Попков С.В., Коваленко Л.В., Тащи В.П., Богельфер Л.Я. Синтез винилзамещен-ных оксиранов и их превращение в дигидрофураны // Изв. АН. Сер. хим. - 1994. - № 8. -С. 1439-1444.
4. Johnson W. Introduction of the аngular methyl group.The preparation of cis- and trans-9-methyldecalone-1. // J. Am. Chem. Soc. -1943. - Vol. 65, № 7. - P. 1317-1324.
5. Corey E. J. Chaykovsky M. Dimethyloxosulfonium Methylide and Dimethylsulfonium Methylide. Formation and Application to Organic Synthesis. // J. Am. Chem. Soc. - 1965. -Vol. 87, №6. - P. 1353-1364.
6. Galopin C. C. A short and efficient synthesis of (±)-trans-sabinene hydrate. // Tetrahedron lett. - 2001. - Vol. 42, № 33. - P. 5589-5591.
7. Гелла И. М., Пивненко Н. С., Кутуля Л. А., Друшляк Т. Г., Куликов А. Ю., Новикова Н. Б. Новые хиральные спиро[2.5]октаноны - продукты метиленирования (3R,6R)-2-арилиден-6-изопропил-3-метилциклогексанонов и диметилсульфоксонийметилидом. Синтез, стереохимия и поведение в жидкокристаллических системах. // Изв. АН. Cер. хим. - 2005. - № 10. - С. 2331-2341.
Библиографический список
