CC BY
26
УДК:547.796.1 +547.791.9
СИНТЕЗ И СТРОЕНИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНО БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ АЗОЛОХИНАЗОЛИНОВ НА ОСНОВЕ ИЛИДЕНЦИКЛОГЕКСАНОНОВ И АМИНОАЗОЛОВ
А.А. Матвеева
Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского, Институт химии, Российская Федерация, 410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83. [email protected]
При сплавлении илиденциклогексанонов, содержащих различные замещающие группы (фенил, 2 -фурил, 2-тиенил), с аминоазолами (3-амино-1,2,4-триазол, 5-амино-1,2,3,4-тетразол) образуются в качестве мажорных продуктов три(тетра)азолохиназолины с линейным сочленением колец с примесью изомеров углового строения. Трехкомпонентной конденсацией синтезировано индивидуальное соединение - 9-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]тетразоло[5,1-b]хиназолин. Строение полученных соединений установлено с помощью ЯМР1 Н-спектроскопии. Ил. 1. Библиогр. 2 назв.
Ключевые слова: 3-амино-1,2,4-триазол, 5-амино-1,2,3,4-тетразол, азолохиназолины, циклоконденсация.
ВВЕДЕНИЕ
Одной из первостепенных задач органической химии является синтез малотоксичных соединений, обладающих различными видами биологической активности. Согласно литературным данным [1, 2], к настоящему времени среди замещенных три- и тетразолов найдены вещества, проявляющие различные виды биологической активности. Поэтому синтез конденсированных гетероциклических систем, содержащих в качестве структурного фрагмента три- или тетразольный цикл, аннелированный пиримидиновым кольцом и исследование их на наличие биологической активности, является актуальным.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
В настоящей работе представлены данные по изучению реакций доступных а,р-непредельных кетонов - бензилиден(фурфури-лиден, тиенилиден)-циклогексанонов(1-3) с амииноазолами - 3-амино-1,2,4-триазолом, 5-
N-N
амино-1,2,3,4-тетразолом.
Реакция осуществлялась сплавлением эк-вимольных соотношений реагентов при Т = 130-140 оС. При этом были получены в качестве мажорных продуктов три- и тетразоло-хиназолины линейного строения 4а-9а. Спектрально с помощью ЯМР 1Н во всех рассмотренных случаях зарегистрировано образование минорных региоизомеров с угловым сочленением колец 4Ь-9Ь, доля которых не превышала 9-17%. Суммарные выходы региоизомеров составили 74-86%.
Для отнесения сигналов в спектрах нами осуществлен встречный синтез одного из представителей полученного ряда азолохина-золинов - 9-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]тетразоло[5,1-Ь]хиназолина (7а). Последний получен трехкомпонентной конденсацией фурфурола, циклогексанона, 5-амино-1,2,3,4-тетразола при кипячении эквимольных соотношений реагентов.
Таким способом удалось получить с выхо-
// 1
Х ^
// ^ \
+Х 1
N
+
Х
дом 40 в чистом виде линейный изомер (7а). Соединение 7а, выделенное в виде хорошо образованных кристаллов, было подвергнуто рентгеноструктурному анализу, однозначно подтвердившему его строение. Спектры ЯМР 1Н этого соединения явились для нас эталонными для отнесения сигналов региоизомеров в смесях.
В спектрах линейно сочлененных азолохи-назолинов 4а-9а присутствуют сигналы протонов NH (9,62-10,43 м.д.), Н9 (5,93-6,05 м.д.), для их изомеров углового строения 4Ь-9Ь характеристичными являются сигналы протонов NH (8,79-9,67 м.д.) и Н5 (6,01-6,56 м.д.). В спектрах тетразолохина-золинов 7а-9а сигналы протонов Н9 и 7Ь м.д. 9Ь сигналы протонов Н5 смещены в слабое поле из-за электроноак-цепторного влияния тетразольного цикла.
Реакции халконов 1-3 с 3-амино-1,2,4-триазолом и 5-амино-1,2,3,4-тетразолом имеют общий характер и не зависят от природы заместителя в субстрате и нуклеофильной силы реагента.
Образование смеси изомерных азолохина-золинов можно объяснить возможностью первичной атаки нуклеофила (МН2-группы азола) по двум электрофильным центрам исходного кетона - по карбонильному атому углерода с последующей азациклизацией (региоизомеры а), либо как сопряженное 1,4-присоединение по С=С-С=О связи (региоизомеры б) (рис. 1).
Таким образом, из двух вариантов получения азолохиназолинов (двух- и трехкомпонентный синтез) наиболее перспективным является трех-компонентная конденсация, требующая дальнейшего изучения. Выделенный в чистом виде 9-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4] тетразоло[5,1-Ь]хиназолин (7а) передан для ис-
следования на биологическую активность.
Спектры ЯМР 1Н записаны на спектрометре Varian 400 МГц (400 МГц - 1Н, 100 МГц -13С) в CDClз (внутренний стандарт ТМС). Ход реакции и чистоту образующихся веществ контролировали с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254; элюэнт гексан : этилацетат : хлороформ 2 : 2 : 1.
9-(Фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]-триазоло[5,1-Ь]хиназолин (4з) и 5-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро-[1,2,4]триазоло [5,1-а]хиназолин (4Ь). Смесь 0,5 г (2,84 ммоль) фуфурилиденциклогексанона и 0,24 г (2,84 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола сплавляют в течение 5-6 ч (ТСХ контроль), охлаждают, промывают водой. Выход 0,59 г (87%), т. пл. 220221 °С. Найдено, %: С, 60,01; Н, 6,37; М 25,59. С13Н14^0. Вычислено, %: С, 60,42; Н, 6,17; N 25,01. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,45 (1Н, с, N4); 10,13 (1Н, с, N4); 5,80 (1Н, с, Н-9); 5,93 (1Н, с, Н-5); 1,62-2,93 (м, метиленовые протоны); 7,54 (1Н, с, Н-2); 7,41 (а-фурил); 6,85-7,41 (р-фурил).
4,5,6,7,8,9-Гексагидро-9-(тиофен-2-ил)триазоло-[5,1-b]хиназолин (5a) и 4,5,6,7,8,9-гексагидро-5-(тиофен-2-ил)триазоло[5,1 а]хиназолин (5Ь) синтезировали аналогично из 0,3 г (1,56 ммоль) тиенилиденциклогексанона и 0,13 г (1,56 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола. Выход 0,26 г (75%), т. пл. 190-203 °С. Найдено, %: С, 60,01; Н, 5,56; N 21,01. С13Н^^. Вычислено, %: С, 60,44; Н, 5,46; М 21,69. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,02 (1Н, с, N4), 10,10 (1Н, с, N4); 6,02 (1Н, с, Н-9); 0,84-2,53 (м, метиленовые протоны); 7,54 (1Н, с, Н-2); 7,27-7,28 (а-тиенил); 6,95-7,13 (р-тиенил).
4,5,6,7,8,9-Гексагидро-9-фенилтриазоло[5,1 -ОДхиназолин и 4,5,6,7,8,9-гексагидро-5-
фенилтриазоло[5,1-а]хиназолин (6Ь) синтезировали аналогично из 0,25 г (1,55 ммоль)
н,г
N — N / *
X
// •X
//
X
к
о
N-N4
//
ч
ТТ
о N4
% /
N
N4
// ^
-НО
У/
.х
N К н
ь
к
а
к
N
К
N
Рис. 1. Образование смеси изомерных азолохиназолинов
бензилиденциклогексанона и 0,12 г
(1,55 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола. Выход 0,24 г (77%), т. пл. 190-195 °С. Найдено, %: С 71,15; Н, 6,72; N 22,13. ЗДН^ Вычислено, % С, 71,40; Н, 6,39; N 22,21. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д. 8,43 (1Н, с, NH); 8,29 (1Н, с, NH); 5,30 (1Н, с, Н-9) 5,38 (1Н, с, Н-5); 1,23-2,95 (м, метиленовые протоны); 7,54 (1Н, с, Н-2); 6,93-7,99 (м, ароматические протоны).
9-(Фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро|1,2,4]-тетразоло[5,1-Ь]хиназолин (7а). а) Синтезировали аналогично из 0,5 г (2,84 ммоль) фурфу-рилиденциклогексанона и 0,24 г (2,84 ммоль) 5-амино-1,2,3,4-тетразола. Выход 0,5 г (73%), т. пл 213-215 °С. Найдено, %: С, 59,25; Н, 5,39 Ы, 28,79. С12Н13М5О. Вычислено, %: С, 59,15 Н, 5,36; N 30,23. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,02 (1Н, с, NH); 6,10 (1Н, Н-9); 0,84-2,53 (м, метиленовые протоны); 7,37-7,55 (а-фурил); 6,35-6,63 (р-фурил).
б) Смесь 0,56 г (5,88 ммоль) фурфурола, 5,76 г (5,88 ммоль) циклогексанона и 0,5 г (ммоль) 5-амино-1,2,3,4-тетразола кипятят в течение 50 мин, охлаждают, промывают изопропи-ловым спиртом. Выход 0,57 г (40%), т. пл. 221224 °С. Найдено, %: С, 59,25; Н, 5,39; N 28,79 С12Н13М5О. Вычислено, %: С, 58,47; Н, 5,84 Ы, 28,79. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,39 (1Н, с, NH)
6,08 (1Н, Н-9); 1,63-2,44 (м, метиленовые протоны); 7,35 (а-фурил); 6,33-6,43 (р-фурил).
4,5,6,7,8,9-Гексагидро-9-(тиофен-2-ил)тетразоло|5,1 -Ь]хиназолин (8а) и 4,5,6,7,8,9-гексагидро-5-(тиофен-2-ил)тетразоло|5,1 -а]хиназолин (8Ь) синтезировали аналогично из 0,5 г (2,84 ммоль) тиенилиденциклогексанона и 0,24 г (2,84 ммоль) 5-амино-1,2,3,4-тетразола. Выход 0,5 г (74%), т. пл. 190-192 °С. Найдено, %: С, 70.41; Н, 6,63; N 21,95. С^Н^Э. Вычислено, %: С, 55,58; Н, 5,05; Ы, 25,67. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,67 (1Н, с, NH); 10,50 (1Н, с, NH); 6,31 (1Н, с, Н-9); 6,44 (1Н, с, Н-5); 1,69-2,95 (м, метиленовые протоны); 7,537,54 (а-тиенил); 6,98-7,38 (р-тиенил).
4,5,6,7,8,9-гексагидро-9-фенилтетразоло-[5,1Ь]хиназолин (9а) и 4,5,6,7,8,9-гексагидро-5-фенилтетразоло[5,1-а]хиназолин (9Ь) синтезировали аналогично из 0,25 г (2,85 ммоль) бензилиденциклогексанона и 0,14 г (2,85 ммоль) 5-амино-1,2,3,4-тетразола. Выход 0,55 г (80%) т. пл. 201-206 °С. Найдено, %: С, 65,98; Н, 6,03 Ы, 28,01. С14Н17Ы5. Вычислено, %: С, 71,40 Н, 6,39; Ы, 22,21. Спектр ЯМР 1Н, б, м.д.: 9,73 (1Н, с, NH); 10,25 (1Н, с, NH); 5,97 (1Н, с, Н-9); 6,14 (1Н, с, Н-5); 1,26-2,93 (м, метиленовые протоны); 7,26-7,65 (м, ароматические протоны).
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
1. Magedov V., Manpadi M., Van slambrouck S., Steelant WFA., Rozhkova E., Przheval'ski NM., Ro-gelj S., Kornienko A. Discovery and Investigation of Antiproliferative and Apoptosis-Inducing Properties of New Heterocyclic Podophyllotoxin Analogues Accessible by a One-Step Multicomponent Synthesis. J. Med. Chem. 50.
2007. P. 5183-5192.
2. Boros E.E, Cowan D.J., Cox R.F., Mebrah-tu M.M., Rabinowitz M.H., Thompson G.B. and Wolfe L.A. Hantzsch synthesis of pyrazolo[1',2':1,2]pyrazolo[3,4-b]pyridines : partial agonists of the calcitonin receptor. J. Org. Chem. 70. 2005. (13). P. 5331-5334.
