CC BY
44
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 4
ИК-спектр, V, см-1: 1685, 1763(С=0), 1587-1595(Лг).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 3,39-3,43 (д+д), 2,98 (СН2, с), 4,21-4,24 (СН,м), 5,81-5,84 (д), 7,16-8,09 (Лг,14Н,м).
4-бензоил -1-бензил-5-(2-хлорфенил) пирролидин-2-он (2Г)
Получен по методике, указанной выше.
Выход 0,62г (70% ). Тпл=162-164°С.
Вычислено, %: С 73,5)4; Н 5,14; N 3,59; С1 9,11.
Найдено, %: С 73,82 ; Н 5,43; N 3,11; С1 9,42 С24Н^С102.
ИК-спектр, V, см-1: 1684, 1766 (С=О), 1596(Лг).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,75-2,76 (д+д); 2,97 (СН2, с), 3,81-3,86 (СН,м), 6,56-6,58 (СН,1Н), 6,91-8,04 (Лг,11Н,м).
4-(4-метилбензоил)-5-фенил-3,4-ди-гидропиррол-2-она (3)
Получен по методике, указанной выше.
Выход 0,40 г (51%). Тпл= 127-129°С. Вычислено, %: С 77,98; Н 5,62; N 5,05. Найдено, %: С 78,32; Н 6,00; N 5,41.
С18Н15™2.
ИК спектр, V, см-1: 1684, 1754 (С=О), 1596 (Лг).
Спектр ЯМР 1Н, 5, м.д.: 2,74-2,77 ( СН, 1Н, с), 3,32-3,41 (СН2, 2Н, д.д.), 2,40 (СН3 ,3Н,с), 7,01-7,92 (Лг, 9Н, м).
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект № 13-03-00318).
Список литературы
1. Седавкина В. А., Морозова Н. А., Егорова А. Ю., Остроумов И. Г. Синтез и реакции 5-алкил-3Н-тиолен-2-онов и 5-алкил-3Н-фуран-2-онов по ме-тиленовой группе гетероцикла // ХГС. 1987. № 4. С. 451-454.
УДК 547.796.1+547.791.9
СИНТЕЗ ЧАСТИЧНО НАСЫЩЕННЫХ ТЕТРАЗОЛОЦИКЛАНОПИРИМИДИНОВ ОКИСЛЕНИЕМ ИХ ИЗОЛОГОВ
А. А. Матикенова, О. В. Лукашова, А. П. Кривенько
Саратовский государственный университет E-mail: [email protected]
При окислении тетразолодигидропиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8, хромовым ангидридом в растворе уксусной кислоты при 80°С образуются исключительно продукты ароматизации пиримидинового фрагмента - тетразолоцикланопирими-дины. Приведена вероятная схема реакций. Ключевые слова: тетразолоцикланопиримидины, окисление, конформации, окислители.
Synthesis of Partially Saturated Tetrazolocyclopyrimidines their Oxidation Izologues
A. A. Matikenova, O. V. Lukashova, A. P. Kriven'ko
In the oxidation tetrazolodihydropyrimidines, annulated carbocycles C6-C8, chromic anhydride in acetic acid solution at 80 C formed exclusively flavoring products pyrimidine moiety - tetrazolocyclopyrimidines. Shows the probable reaction scheme. Key words: tetrazolocyclopyrimidines, oxidation, conformation, oxidizers.
Соединения, сочетающие в своей структуре тетразольный и пиримидиновый фрагменты, обладают широким спектром биологической активности [1-5]. В последние годы внимание исследователей привлекают азолоцикланопи-римидины различной степени насыщенности в связи с возможностью изучения влияния размера алицикла, степени насыщенности, конформа-ционных особенностей на их реакционную способность, фармакологическую активность и проявление иных практически полезных свойств.
Недавно нами сообщалось о превращениях тетразолодигидропиримидинов, аннелирован-ных карбоциклами С6-С8 под действием различных окислителей (элементная сера 170°С; NN02 в СН3С00Н) [6]. При этом были получены продукты дегидрирования пиримидинового, циклогексанового колец. Однако применение в
© Матикенова А. А., Лукашова О. В., Кривенько А. П., 2014
А. А. Матикенова и др. Синтез частично насыщенных тетразолоцикланопиримидинов
качестве дегидрирующего агента элементной серы требовало использования высокой температуры (170°С) и десятикратного избытка серы, что осложняло выделение и очистку продуктов реакции. Недостатком применения NaNO2 в CH3COOH явилось значительное осмоление реакционной смеси за счет присутсвия образующейся in situ азотистой кислоты и побочных реакций (нитрозирование NH-группы).
В продолжение этих исследований мы применили наиболее часто используемый окислитель - хромовый ангидрид в растворе ледяной
уксусной кислоты, действие которого заключается в выделении активного кислорода. Реакции проводились при выдерживании в течение часа эквимольных соотношений реагентов при 80°С. Субстратами служили фенил-, тиенилзамещен-ные тетразолоцикланопиримидины 1-6, отличающиеся размером алицикла (С6-С8). В выбранных условиях независимо от размера алицикла и природы заместителя (фенил, тиофен-2-ил) реакция протекала однозначно с участием ди-гидропиримидинового кольца и образованием тетразолоцикланопиримидинов 7-12.
80°
R=Ph: п=1 (1,7), 2 (2,8), 3 (3,9); 11=тиофен-2-ил: п=1 (4,10), 2 (5,11), 3 (6,12)
Окрашивание реакционной смеси в зеленый цвет за счет образования &2О3 указывает на окончание реакции.
Физические константы и спектральные характеристики (ЯМР 1Н, 13С) синтезированных веществ совпадали с полученными при использовании иных окислителей [6].
Вероятная схема окисления включает действие активного кислорода на наиболее окисленный метиновый атом углерода пирими-динового цикла с образованием карбинола А и последующую дегидратацию, вызванную возникновением ароматического пиримидинового цикла, стабилизированного сопряжением.
Следует отметить, что окисление 9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло[5,1-Ь]хина-золина (1) протекает с участием гетеро- и алицикла с образованием полностью арома-тизованной системы 13 под действием серы [7] и избирательно, как установлено нами, с участием пиримидинового фрагмента под действием СЮ3. Вероятно, мягкие условия реакции в последнем случае (80°С) позволяют остановить процесс на промежуточной стадии
с сохранением алициклического фрагмента.
При окислении тетразолодигидропирими-динов, аннелированных карбоциклами С7, С8, независимо от природы окислителя (Б, СЮ3) ароматизации подвергается исключительно дигидропиримидиновое кольцо. Вероятно, дегидрирование алициклического фрагмента в этом случае затруднено из-за конформационных особенностей алицикла, препятствующих образованию связи С=С, сопряжению.
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 4
N'
7
Примером являются данные, полученные РСА 11-(2-фурил)циклоокта-Щ[1,2,4]триазо-раннее [8] по геометрии родственно построенных ло[1,5-а]-4,11-дигидропиримидин содержит разу-азолоцикланопиримидинов. Согласно данным порядоченное восьмичленное кольцо (рис. 1).
Рис. 1. Структура молекулы 11-(2-фурил)циклоокта-[(1][1,2,4]триазоло[1,5-а]-4,11-дигидропиримидина, по данным РСА (нумерация автономна)
В то время как молекула аналогично построенной системы, содержащей приконден-сированный циклогексановый фрагмент -9-(2-фурил)-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразо-ло[5,1-а]хиназолин, имеет жесткое трицикли-ческое строение, фрагмент циклогексанового кольца в области двойной связи почти выпло-щен - торсионный угол С(3)-С(2)-С(7)-С(6) составляет 1.25(16)°, что предопределяет формирование устойчивого бензольного кольца (рис. 2).
С целью выявления направления возможной биологической активности полученных нами соединений осуществлен виртуальный скрининг с помощью программы PASS.
Результаты виртуального скрининга полученных нами соединений показали наибольшую активность фенилзамещенных систем 7-9 в лечении печени как противоопухолевые средства с вероятностью 95-85%. Вероятность аналогичного действия тиенилзамещенных тетразолоци-кланопиримидинов 10-12 составила лишь 52%.
16
Научный отдел
Иным направлением возможного практического использования полученных веществ является их гербицидное действие. Так, в отношении зеленых микроводорослей Dunaliella salina Teod 9-фенил-5,6,7,8-тетрагидротетразоло[5,1-Ь] хиназолин (8) показал достаточно высокую активность (МИК 12,5 мкг/мл), но несколько уступал препарату сравнения глифосату (МИК 1,5 мкг/мл) [9].
Таким образом, окисление тетразолоцикла-нодигидропиримидинов независимо от размера алицикла и природы окислителя протекает как ароматизация гетерокольца. Исключение составляет дегидрирование под действием элементной серы не только гетероциклического, но и циклогексанового колец 9-фенил-4,5,6,7,8,9-гексагидротетразоло[5,1-Ь]хиназолина, чему способствуют его конформационные особенности.
Список литературы
1. Пакулите О. В., Матвеева А. А., Бурыгин Б. Л. Изучение антимикробной активности три(тетра) азолохиназолинов с линейно связанными нитроге-тарильными заместителями // Молодые ученые -здравоохранению : 73-я студ. межрегион. науч.-практ. конф. Саратов, 2012. С. 336-337.
2. Гарагуля А. Д. Противомикробная активность нитро-производных азоло[1,5-а]пиримидина и азоло[5,1-с] [1,2.4]триазина // Хим.-фарм. журн. 1990. № 1. С. 39-40.
3. Chernyshev V. M., Khoroshkin D. A., Sokolov A. N. Synthesis, structure and some reactions of 4a',5',6',7',8',8a'-hexahydro-4'H-spiro[cyclohexane-1,9'-[1,2,4] triazolo[5,1-b]quinazolines] // J. Heterocycl. Chem.
2008. Vol. 45. P. 1419-1428.
4. Панова О. С. Синтез, свойства и биологическая активность алкил 7-арил-6-ацил-4,7-дигидротетра-золо[1,5-а]пиримидин-5-карбоксилатов и их производных : автореф. дис. ... канд. фарм. наук. Пермь,
2009. 24 с.
5. Липсон В. В., Широбокова М. Г., Каножицкая Т. М. Частично гидрированные 1,2,4-триазоло[1,5-а]пири-мидины и их биологическая активность // Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений. Азотистые гетероциклы и алкалоиды. М., 2001. С. 187.
6. Матвеева А. А., Борисова Н. О., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Трехкомпонентный синтез тетра-золопиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8 / // ХГС. 2012. № 12. С. 2000-2002.
7. Матвеева А. А., Решетов П. В., Кривенько А. П. Кристаллическая структура 9-(фуран-2-ил)-4,5,6,7,8,9-гексагидро[1,2,3,4] тетразоло[1,5-Ь]-хиназолина // Журн. структурной химии. 2013. № 3. С. 588-590.
8. Матикенова А. А., Кривенько А. П. Превращения азолоцикланодигидропиримидинов под действием окислителей // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 1. С. 29-32.
9. Лукашова О. В., Матикенова А. А., Бурыгин Г. Л., Кривенько А. П. Альгицидная активность тетразоло-хиназолинов по отношению к микроводоросли Dunaliella Salina Teod. // Вопросы биологии, экологии, химии и методики обучения : межвуз. сб. науч. тр. Вып. 16. Саратов, 2014. С. 35-37.
