CC BY
44
А. А. Матикенова, А. П. Кривенько. Превращения азолоцикланодигидропиримидинов
УДК:547.796.1 +547.791.9
ПРЕВРАЩЕНИЯ АЗОЛОЦИКЛАНОДИГИДРОПИРИМИДИНОВ ПОД ДЕЙСТВИЕМ ОКИСЛИТЕЛЕЙ
А. А. Матикенова, А. П. Кривенько
Саратовский государственный университет E-mail: [email protected]
Выявлены направления окисления азолоцикланодигидропири-мидинов в зависимости от строения субстрата (размер алици-клического фрагмента, наличие илиденового фрагмента) под действием различных окислителей.
Ключевые слова: триазолоцикланодигидропиримидины, те-тразолоцикланодигидропиримидины, окисление.
Transformations of Azolocyclopyrimidines from Oxidant
A. A. Matikenova, A. P. Kriven'ko
Main concepts of the azolocyclopyrimidines oxidation, under the influence of different oxidants, dependence on the substrate structure (alicyclic fragment size, ylidene fragment presence) are explored. Key words: threeazolocyclopyrimidines, tetraazolocyclopyrimidines, oxidation.
Внимание исследователей к химии частично гидрированных азагетероциклов (в особенности пиримидина и его азолоаннелированных производных) обусловлен исключительной ролью, которую эти соединения играют в физиологии живых организмов.
Так, гексагидротетразоло [5,1-Ь]хиназолины являются дигидрогетероаналогами известных фармацевтических препаратов - бронхо- и вазо-дилататоров бумепидила и трапедила [1].
Ранее нами были синтезированы цикла-ноазолопиримидины на основе реакций а, Р-непредельных кетонов - моно-, диеноновых производных алициклических кетонов - с
Ph
N
//
N
N
80 °С, NaOH
-— N
i- PrOH 2 \
1
В ЯМР 1Н спектре смеси последних отсутствует сигнал протона КЫ (9.74 м.д.), сохраняется синглет протона Н-9 (5.96 м.д.), но гораздо меньшей интенсивности по сравнению с интенсивностью сигнала протона Н-9 в исходном соединении 1. В ЯМР 13С спектре наблюдается удвоение сигналов 8р3-гибридных атомов углеро-
С-амино-1,2,4-триазолом и С-аминотетразолом, а также трехкомпонентной конденсацией (ке-тон - альдегид - аминоазол) [2,3].
Среди полученных гексагидротетразоло [5,1-Ь]хиназолинов выявлены соединения, проявляющие антимикробную активность в отношении штамма Esherichia coli, превышающую активность препаратов сравнения [4].
С целью изучения влияния степени насыщенности на биоактивность нами впервые изучено дегидрирование азоло[5,1-Ь]циклано-дигидропиримидинов 1,4,7 [2, 3], отличающихся типом азольного фрагмента (три-, теразольный), размером алицикла (C6-C8), наличием или отсутствием илиденового заместителя. Среди обилия дегидрирующих агентов были выбраны сера, гидроксид натрия в растворе 2-пропанола и нитрит натрия в уксусной кислоте, которые ранее успешно использовались для дегидрирования родственно построенных гидроазалохиназоли-нов [5, 6].
При кипячении 9-фенилтетразоло[5,1-Ь]-4,5,6,7,8,9-гексагидрохиназолина (1) в 10%-ном растворе NaOH в 2-пропаноле нами получена смесь двух продуктов окисления с участием гете-рокольца и гетеро- и циклогексанового фрагментов - изомеров 9-фенилтетразоло[5,1-Ь]-5,6,7, 8-тетрагидрохиназолина (2) и 9-фенилтетра-золо[5,1-Ь]-5,6,7,9-тетрагидрохиназолина (3) с суммарным выходом 70%.
Ph
Ph
N //
+ N
N
4 2
N
N
да С5 (23.21 м.д.), С6 (25.45м.д.), С7 (27.30м.д.), проявляющихся одинаково для изомеров 2,3; присутствуют сигнал атома С8 при 28.13 м.д. (для соединения 2), и атома С9 - при 48.72 м.д. (для соединения 3). В области слабых полей наблюдаются сигналы 8р2-гибридных атомов углерода С3а (143.54 м.д), С4а (138.02 м.д.), С9 (120.35 м.д.)
7
6
5
© Матикенова А. А., Кривенько А. П., 2014
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 1
для соединения 2, и сигналы Сза (142.67 м.д.), С4а (133.52 м.д.), С8 (114.86 м.д.) для соединения 3.
Схему образования изомерных тетрагидро-тетразолохиназолинов 2 и 3 можно представить
через стадию отщепления (под действием щелочи) КЫ-протона кислотного характера с образованием аниона А и его стабилизацию с выбросом гидрид-иона из положений 8 или 9.
РЬ
На примере тетразологексагидрохиназо-лина 1 и его гомолога 10-фенил[1,2,4]тетра-золо[5,1-Ь]циклогепта[^-4,10-дигидропири-мидина (4) при использовании в качестве окислителя КаК02 в ледяной уксусной кислоте наблюдалось селективное окисление пирими-динового ядра. Реакция проводилась в мягких условиях при выдерживании исходных веществ
2
в ледяной уксусной кислоте 4 ч при комнатной температуре и соотношении субстрат : КаК02 = = 1 : 2, , что, вероятно, обусловило её селективность. При этом были получены 9-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,3,4]тетразоло[5,1-Ь] хиназолин (2), 10-фенил[1,2,4]тетразоло[5,1-Ь] циклогептаЩпиримидин (5) с выходами 43, 48% соответственно.
РЬ
РЬ
Ы
N //
"К
N
\
К'
N Ы
(ВДя 20 °С, ШОЫ
АсОЫ
N
(СЫ2)Я
N
1,4
2,5 43, 48%
и = 1 (1,2), 2 (4,5)
В спектрах ЯМР 1Н отсутствуют ключевые сигналы протонов Н-9 (5.96 м.д.) и Н-10 (6.02 м.д.), характерные для исходных циклано-дигидропиримидинов 1,4; наблюдается смещение сигналов алифатических протонов Н-5, Н-8 и Н-9 в слабое поле (3.02-3.46 м.д.). Спектральные характеристики индивидуального соединения 2 подтвердили правильность сделанных нами отнесений в спектре этого соединения в смеси изомеров 2 и 3, полученных при ис-
пользовании в качестве окислителя щелочного раствора №0Ы в 2-пропаноле.
Использование в качестве дегидрирующего реагента серы (на примере тетразолохиназолина 1 и жесткие условия реакций - сплавление реагирующих веществ в соотношении субстрат : реагент 1:10 при 170 С привели к исчерпывающему дегидрированию гетеро- и алициклов с образованием ароматической системы 9-фенилтетразоло[5,1-Ь] хиназолина (6) с выходом 67%.
N
// \
67%
6
А. А. Матикенова, А. П. Кривенько. Превращения азолоцикланодигидропиримидинов
В отличие от бесцветных кристаллов исходного соединения 1, кристаллы продукта окисления 6 имеют оранжевый цвет (из-за протяженной хромофорной цепи сопряжения) и плавятся при более низкой температуре (126-127 0С для соединения 6 и 221-224 0С для соединения 1), вероятно, из-за отсутствия МВС.
В спектре ЯМР 1Н соединения 6 наблюдаются мультиплеты ароматических протонов (7.97-7.02 м. д.), отсутствуют сигналы ме-тиленовых протонов, протонов Н-9 и КН. В спектре ЯМР13С наблюдаются сигналы только ароматических 8р2-гибридных атомов углерода (123.06-137.12 м. д.).
В отличие от тетразолохиназолина 1 его гомологи с большим размером аннелированного карбоцикла (С7, С8) 10-фенилтетразоло[5,1-Ь] циклогептаЩ-4,10-дигидропиримидин (4) и 11-фенилтетразоло[5,1-Ь]циклоокта[^-4. 11-дигидропиримидин (7) под действием серы претерпевают избирательное окисление пири-мидинового цикла, с образованием 10-фенил-тетразоло[5,1-Ь]циклогептаВДпиримидина (5) и 11-фенилтетразоло[5,1-Ь]циклооктаЩпири-мидина (8). Направление реакции обусловлено конформационными особенностями циклогеп-танового (циклооктанового) фрагментов и невозможностью ароматизации.
Ph
Ph
(CH> S, 170 °С
N
4,7
и=2(4,5), 3(7,8)
В спектрах ЯМР 1Н индивидуальных продуктов 5,8 отсутствуют ключевые сигналы протонов Н-10 (6.02 м.д.) и Н-11(6.08 м.д.), характерные для исходных тетразоло[5,1-Ь] цикланодигидропиримидинов 4,7, наблюдается смещение сигналов алифатических протонов в слабое поле (1.25-2.89 м.д. для соединения 5 и 1.20-2.83 м.д. для соединения 8). Такое же направление реакции сохраняется и при окислении под действием серы изомерных триазолохиназо-линов 9,10, содержащих в алицикле стабилизирующий илиденовый фрагмент.
N
(CH2>
N 5,8
Так, при окислении в тех же условиях смеси изомеров 9-фенил-5-тиенилметилиден[1,2,4] триазоло[5,1-Ь]4,5,6,7,8,9-гексагидрохиназолина
(9) и 9-тиенил-5-фенилметилиден[1,2,4] триазоло[5,1-Ь]4,5,6,7,8,9-гексагидрохиназолина
(10), полученных нами ранее [2], были выделены бордовые кристаллы продуктов ароматизации пиримидинового кольца - 5-тиенилиден-9-фенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[5,1-Ь] хиназолина (11), 5-бензилиден-9-тиенил-5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4] триазоло[5,1-Ь]хиназолина (12) с суммарным выходом 87%.
Ph
В ЯМР 1Н спектре последних отсутствуют синглеты протонов NH (10,91-8,21 м.д.), Н9 (6,16-5,64 м.д.), присутствуют сигналы протонов алициклического фрагмента (1,83-3,05 м.д.).
Особенно значимым представлялось дегидрирование нитрогетарилзамещенных гидроа-золохиназолинов, проявляющих антимикробную активность в отношении штамма Esherichia coli,
превышающую активность препаратов сравнения [4].
Однако при окислении нитрогетарилзамещенных три(тетр)азолохиназолинов 13-14а,Ь в тех же условиях, вместо ожидаемого продукта ароматизации А наблюдалась декструкция, обусловленная, вероятно, сильным электроноак-цепторным влиянием заместителя.
Химия
31
Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2014. Т. 14, вып. 1
Y
Ph
X=S (13), X=O (14) Y=CH (a), N(b)
no2
N //
Y
\
N
Ph
NO,
Таким образом, на направление окисления тетр(три)азолоцикланодигидропиримидинов оказывает влияние размер алициклического фрагмента, наличие илиденового заместителя в субстрате, природа окислителя. Тетразоло-гексагидрохиназолины при термическом воздействии серы претерпевают исчерпывающее окисление пиримидинового и алициклического фрагментов. Увеличение размера алицикла (С7, С8) или введение илиденового заместителя в циклогексановое кольцо способствует избирательному окислению пиримидинового цикла. В этом же направлении протекает окисление тетразолоциклогекса(циклогепта)пиримидинов при использовании в качестве окислителя нитрита натрия в уксусной кислоте при комнатной температуре.
Список литературы
1. Десенко С. М., Орлов В. Д., Липсон, Рындина Е. В., Чувурин А. В., Кириченко А. А., Горбенко Н. И. Синтез и фармакологическая активность Ы-пири-мидинилсукцинаминовых кислот и сукцинимидов // Хим. фарм. журн. 1994. Т. 28, № 3. С. 19.
2. Пакулите О. В., Варшаломидзе И. Э., Кривенько А. П. Изомерные гексагидротриазолохиназолины и их реакции // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : сб. науч. тр. конф. молодых ученых. Саратов, 2010. С. 105.
3. Матвеева А. А., Борисова Н. О., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Трехкомпонентный синтез тетра-золопиримидинов, аннелированных карбоциклами С6-С8 // ХГС. 2012. № 12. С. 200.
4. Пакулите О. В., Матвеева А. А., Бурыгин Г. Л. Изучение антимикробной активности три(тетр)азолохина-золинов с линейно связанными нитрогетарильными заместителями // Химия биологически активных веществ : межвуз. сб. науч. тр. Всерос. школы-конф. молодых ученых, аспирантов и студентов с междунар. участием. Саратов, 2012. С. 109-110.
5. Липсон В. В., Десенко С. М., Игнатенко И. В., Шишкин О. В., Шишкина С. В. Синтез и химические превращения частично гидрированных[1,2,4]триа-золо[5,1-Ь]хиназолинов // Изв. АН. Сер. хим. 2006. № 2. С. 335-340.
6. Пакулите О. В., Варшаломидзе И. Э., Кривенько А. П. Изомерные гексагидротриазолохиназолины и их реакции // Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии : межвуз. сб. науч. тр. VII Всерос. интеракт. (с междунар. участием) конф. молодых ученых. Саратов, 2010. С. 105-106.
S
