CC BY
30
2. Gupta M.P. Studies on the mode of action of tolnaftate in Microsporum gypseum. /Gupta M.P., Kapur N., Bala I. et al. // J. Med. Vet. Mycology. - 1991. - Vol. 29. - P. 46-52.
3. Atwall K.S. #-[1-Aryl-2-(1-imidazolo)ethyl]-guanidine derivatives as potent inhibitors of the bovine mitochondrial F1F0ATP hydrolase. / Atwall K.S., Ahmad S., Ding C.Z. et al. // Bioorg Med. Chem. Lett. - 2004. - Vol. 14, N 11. - P. 1027-1030.
4. Асратян, Г.В. Алкилирование азолов P-функционально замещенными галогеналки-лами в условиях межфазного катализа. / Г.В. Асратян, О.С.Аттарян, А.С.Погосян и др. // Ж. прикл. химии. - 1986. - №6. - С. 1296-1300.
5. Алексеенко, А.Л. Синтез производных ш-(азол-1-ил)алкановых кислот и изучение их биологической активности. Дисс. ... канд. хим. наук. - М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007. - 197с.
6. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы: НИИТЭХИМ, 1984. - 34 с.
УДК 547.856'496.3: 632.952
В.Г. Бережная, М.М. Гар, С.В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ 4-АРИЛ-
Э,4,5,6,7,8-ГЕКСАГИДРО-2(Ш)-ХИНАЗОЛИНТИОНОВ
A number of 4-aryl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(i#)-quinazolinethiones has been synthesized by condensation of 2-arylidenecyclohexanones with thiourea or ammonium thiocyanate. Fungicidal activity in vitro has been investigated. Compounds possessing higher fungicidal activity than standard have been found.
Конденсацией 2-арилиденциклогексанонов с тиомочевинной или роданидом аммония синтезирован ряд замещенных 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Я)-хиназолинтионов. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro обнаружены соединения, превосходящие по активности эталон - триадемифон.
Производство товарной сельскохозяйственной продукции на сегодняшний день невозможно без применения химических средств защиты растений, поэтому поиск новых эффективных фунгицидов является важной и актуальной задачей.
Ранее на нашей кафедре конденсацией замещенных бензилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидами был синтезирован ряд 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2#-индазолов общей формулы I [1]. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro по отношению к фитопатогенным грибам некоторые соединения превосходили по активности эталон - триадемифон.
R
X
R1, R2 = И, СН3; R3, R4 = Hal, СF3; R5 = H, Ph
R1, R2 = И, СН3; R1+R2=(CH2)4, R3=H, R1+R2+R3+R3= =CH-CH=CH-CH=, СF3;
X = 4-Cl, 4-Br, 2,4-Cl2, 2-CF3 II
4
I
В настоящей работе было исследовано взаимодействие тех же замещенных бен-зилиденциклогексанонов с другими производными тиоугольной кислоты- тиомочевин-ной и роданидом аммония, что позволило получить замещенные 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/#)-хиназолинтионы общей формулы II.
Целью настоящей работы, таким образом, является синтез ряда 4-арил-
3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(/#)-хиназолинтионов и поиск среди них новых высокоэффективных фунгицидных препаратов.
Получение близких аналогов соединений II из соответствующих арилиденцик-логексанонов достаточно широко описано в литературе [2, 3], но в большинстве случаев исходными служат 2,6-бис(арилиден)циклогексаноны. Аналоги соединений II получают совместной циклизацией арилиденциклогексанонов с тиомочевиной или роданидом аммония [2].
Моноарилидензамещённые кетоны были получены нами с помощью конденсации Кляйзена-Шмидта замещённых бензальдегидов с 2-метилциклогексаноном при катализе гидроксидом калия. 2,2-Диметилзамещённые кетоны синтезировали метилированием 6-арилиден-2-метилциклогексанонов метилиодидом в дареда-бутаноле в присутствии трет-бутилата калия [4].
Табл. 1. Выход и температуры плавления синтезированных 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(7Д)-хиназолинтионов
№ Я1 Я2 Я3 Х метод Выход,% Т.пл., °С
5а СН3 СН3 Н 4С1 А 55 158-160
В 48 183-185
5Ь СН3 СН3 Н 2,4С12 А 73 232-233
* О 5 СН3 СН3 Н 4Вг А 44 203-205
В 54 202-204
5а СН3 СН3 Н 2СБ3 А 62 189-191
о 40 Н СН3 Н 4Вг А 41 144-145
7а =(СН2)4 Н 4С1 А 65 158-160
8 а X- =СН-СН=СН-СН= 4С1 А 79 269-270
*Соединение 5с: ХН ЯМР-спектр (в СБС13: 5, м.д.; /, Гц): 1.15 с (6Н, 2СН3), 1.42-1.82 м (6Н, цикл.), 4.74 с (1Н, СН-КН), 6.76 уш.с. (1Н, КН) , 7.13 д (2Н, 2СНаром; /=8.1), 7.15 уш.с. (1Н, КН), 7.49 д (2Н, 2СНаром; /=8.1). ИК спектр (V, см -1; в ваз. масле): 3272 (КН), 1688 (С=Б), 1208 (С=К);
соединение 6с (е-/а-изомер = 64/36): 1Н ЯМР-спектр: 1.14 д (3Н, СН3; /=6.6; е-
изомер), 1.15 д (Н, СН3; /=7.0; а-изомер), 1.32-1.92 м (6Н, цикл.), 2.21-2.33 м (1Н, цикл.), 4.76 с (1Н, СН-ЫН; е-изомер), 4.78 с (1Н, СН-ЫН; а-изомер), 6.80 уш.с. (1Н, КН; а-изомер), 6.87 уш.с. (1Н, КН; е-изомер), 7.14 д (2Н, 2СНаром; /=8.4; е-изомер), 7.15 д (2Н, 2СНаром; /=8.1; а-изомер), 7.38 уш.с. (1Н, КН; е-изомер), 7.43 уш.с. (1Н, КН; а-изомер), 7.48 д (2Н, 2СНаром; /=8.4; е-изомер), 7.52 д (2Н, 2СНаром; 3/=8.4). ИК спектр: 3260, 3450 (К-Н), 1652 (С=Б), 1376 (С=К);
соединение 8а: 1Н ЯМР-спектр: 1.73-1.89 м (1Н, цикл.), 2.08-2.24 м (1Н, цикл.), 2.522.64 м (1Н, цикл.), 2.64-2.78м (1Н, цикл.), 4.98 уш.с. (1Н, СН-КН), 7.11-7.25м (3Н, аром. тетрал.), 7.32 д (2Н, 2СНаром; /=8.4), 7.45 д (2Н, 2СНаром; /=8.4), 7.64-7.70 м (1Н, аром. тетрал.), 9.09 уш.с. (1Н, КН), 9.78 уш.с. (1Н, КН). ИК спектр: 3260 (КН), 1658 (С=Б), 1214 (С=К).
Целевые соединения (5-8) получали конденсацией 2-арилиденциклогексанонов с тиомочевиной (метод А) или с роданидом аммония (метод В) по следующей схеме:
R3
X
1.5
2.6 Э,7 4,S
R1=R2=CH3, R3=H
S
R1=CH3, R2=H, R3=H
a X= 4Cl b X= 2,4Cl2
R1+R2=(CH2)4, R3=H c X= 4Br
R1+R2+R3+R3= =CH-CH=CH-CH= d X=2CF3
Синтезированные соединения были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по известной методике ВНИИХСЗР [5]. Испытания производились in vitro на шести грибах-патогенах различных таксономических классов: Sclerotinia sclerotiorum (S.s.), Fusarium oxysporum (F.o.), Fusarium moniliforme (F.m.), Bipolaris sorokiniana (B.s.), Rhizoctonia solani (R.s.) и Ventu-ria inaequalis (V.i.). В качестве эталона использовали триадимефон.
Табл. 3. Результаты испытаний на фунгицидную активность некоторых 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н)-хиназолинтионов
Ингибирование роста мицелия, %.
№ V.i. R.s. F.o. F.m. B.s. S.s.
5а 43 29 36 54 73 19
5b 46 32 41 50 71 25
5c 44 28 30 49 75 19
5d 46 41 36 59 76 30
6c 5S 49 56 71 SO 37
7a 51 17 28 52 6S 10
Sa 13 0 11 10 4 4
Триадимефон* 41 43 77 87 44 61
* Триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2
Можно сделать предварительные выводы о связи структура - активность в ряду замещённых 4-арил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-2(1Н)-хиназолинтионов: - испытанные соединения (5-8) оказывают заметное влияние на все исследуемые грибы, в наибольшей степени ингибируя рост мицелия В. $отокіпіапа; - 8-метил-замещенные гексагидрохина-золинтионы по отношению к большинству патогенов превосходят по фунгитоксично-сти 8,8-диметильные аналоги; - варьирование заместителя в ароматическом кольце не оказывает существенного влияния на фунгицидные свойства целевых соединений (5-8); - переход от производных арилиденциклогексанонов к производным арилидентетрало-нов приводит к значительному снижению фунгицидной активности.
Список литературы
1. Гар, М.М. Синтез и фунгицидная активность замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов. / М.М. Гар, О.Н. Архипова, С.В. Попков// Успехи
в химии и хим. технологии: сборник научных трудов. Т.21 №12(80). -М.: РХТУ им. Д.И. Менделеева, 2007. с.80-83
2. Lorand T. Reactions of mono- and diarylidenecycloalkanones with thiourea and ammonium thiocyanate. / T. Lorand, D. Szabo, A. Neszmelyi // Acta Chim. Ac. Sc. Hung. (Budapest)-1977.-Vol. 93, N 1.-p.51-65.
3. Lorand T. Reactions of mono- and diarylidenecycloalkanones with thiourea and ammonium thiocyanate, III. Acylation and alkilation of 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2(1H)-quinazolinethiones. / T. Lorand, D. Szabo, A. Foldesi // Acta Chim. Ac. Sc. Hung. (Budapest)-1980.-Vol. 104, N2.-p.146-160.
4. Johnson W. Introduction of the Angular Methyl Group. The Preparation of cis- and trans-9-Methyldecalone-1. / W. Johnson // J. Am. Chem. Soc. -1943. -Vol. 65, N 7. - p.1317-24.
5. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. - Черкассы, 1984. - 34 с.
УДК: 547.792.1'421.5:632.9
В.С. Талисманов, С.В. Попков, А.А. Панасюк
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия;
1-(2-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-1,3-ДИОКСОЛАН-4-ИЛ)МЕТИЛ)-Ш-ИМИДАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИМИКОТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
A number of 1-(2-(4-chlorophenyl)-1,3-dioxolan-4-yl)methyl)-1№imidazole has been synthesized. In vitro tests antimicotic activity has been investigated. Compounds possessing high antimicotic activity has been founded.
Синтезирован ряд 1-(2-(4-хлорфенил)-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-Ш-имидазолов. В испытаниях in vitro обнаружены соединения, обладающие высокой антимикотической активностью.
Грибковые заболевания (микозы) составляют значительную часть инфекционной патологии кожи. Возбудителями микозов являются антропофильные грибы, паразитирующие на человеке, зоофильные, переносимые животными, а также условно-патогенные организмы, в основном дрожжеподобные грибы рода Candida.
На сегодня известно около 400 болезнетворных грибов - возбудителей зарегистрированных случаев микозов. В последнее время список болезнетворных грибов пополняется, в среднем, на 10 видов в год. В частности, рост заболеваемости кандидозом связан с широким применением современных средств химиотерапии, загрязнением окружающей среды, повышением радиационного фона и другими факторами, ослабляющими защитные силы организма. Зачастую, грибковые заболевания протекают без видимых симптомов и болевых ощущений, поэтому должным образом не подвергаются лечению [1]. Широкому распространению микозов способствует и тот факт, что до настоящего времени не найдено препаратов, способных в умеренных дозах уничтожать патогенные грибы в организме человека. Следует отметить, что более чем в 30% случаев причиной смертности больных ВИЧ является гибель от системных микозов [2]. Поэтому все более важное значение приобретают, антимикотики, без которых невозможно выживание имуноскомпрометированных больных. К сожалению, многие существующие антимикотические препараты способны лишь замедлять развитие патогенных грибов. В связи с этим, поиск новых эффективных антимикотических препаратов является важной задачей для химиков-органиков и биологов.
