CC BY
39
№ R/Z Выход % Спектр 1Н ЯМР (5, м.д., de-DMSO.)
4-NO2/ CH 1.19 м (3Н -ОСН2СН3), 165 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.33 т (2Н СН2),3.54 с
5б 70 (3Н ЖЩ 4.02 м (2Н ОСН2СН3), 4.30 т (2Н СН2О), 7.11 с (1Н, CH:m), 7.40 с (1Н,
CHm), 7.76 д (2Н, J=8.0, 2CHa), 8.28 д (2Н, J=7.9, 2CHa) 1.17 м (3Н -ОСН2С.Н3). 1.63 м (2Н СН2), 1.67 м (2Н СН2), 2.31 т (2Н СН2), 3.85 с
6а H/CH 80 (3Н ЖЩ 4.03 м (2Н ОСН2СНэ), 4.31 т (2Н СН2О), 7.27 м (3Н, 3CHa), 7.45 м (2Н, 2CHAr), 8.03 с (1Н, CHxrz) 1.19 м.(3Н -ОСНгСНэ), 160 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.32 т (2Н СН2), 3.84 с
6б 4-NO2/ N 76 (3Н ЖЩ 4.03 м (2Н ОСН2СН3), 4.31 т (2Н СН2О), 7.40 с (1Н, CH^), 7.75 д (2Н, J=8.0, 2CHA), 8.02 с (1Н, CHtiz), 8.25 д (2Н, J=7.9, 2CHa)
1.18 м (3Н -ОСНСЩ, 162 м (2Н СН2), 1.73 м (2Н СН2), 2.33 т (2Н СН2), 3.82 с
6в* 2-F/N 72 (3Н ЖН3), 4.02 м (2Н ОСН2СНэ), 4.37 т (2Н СН2О), 7.26 м (2Н, 2CHA), 7.55 м (2Н, 2CHA), 8.02 с (1Н, CHrE)
4-NO2/ CH 1.65 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.40 т (2Н СН2), 3.54 с. (3Н ЖН3), 4.30 т (2Н
76** 90 СН2О), 7.13 с (1Н, CHim), 7.42 с (1Н, fflta), 7.76 д (2Н, J=8.0, 2CHA), 8.28 д (2Н,
J=7.9, 2CHat)
8в** 2-F/N 95 1,63 м. (2Н СН2), 1.71 м (2Н СН2), 2.32 т (2Н СН2), 4.31 с (3Н ЖН3), 4.36 т (2Н
СН2О), 7.26 м (2Н, 2CHA), 7.55 м (2Н, 2CHA), 8.02 с (1Н, СИгЕ)
"ИК-спектр (v, см'1): для соединения 6в - 1732(C=O), 1598(C=N), 1308,1270, 1204,1176(0-0); 8в -1676(C=O), 1584(C=N), 1312, 1270 (C-О).
"" Температура плавления: 7б - 178-180°С, 8в - 165-166°С.
Результаты 1Н ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о том, что получены только производные Е-оксимов. При щелочном гидролизе эфиров 5,6 удалось с количественным выходом синтезировать кислоты 7,8.
Список литературы
1. Soyka R. Guanidin derivatives as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors. / R. Soyka, B. Guth, H. Weisenberger, P. Lugere // J. Med. Chem. - 1999. -Vol.42, № 7 - P. 1235-1249.
2. Cozzi P. Agent combining thromboxane receptor antagonists with thromboxane synthase inhibition: [[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]amino]oxy]alkanoic acids. / P. Cozzi, A. Giordani, M. Menichincheri, A. Pillan // J. Med. Chem. - 1994, - Vol.37, № 21 -Р. 3588-3604.
3. Бурдейный М.Л Синтез замещенных дифенил(1-метилазол-2-ил)метанолов. / М.Л. Бурдейный, С.В. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. -2004. - Т. XX, №7(65). - С. 99-101.
4. Colombo A. Synthesis and NMR (1H and 13C) studies of azole analogs of diclofurime. / A. Colombo, J. Frigola, B. Andaluz // J. Het. Chem. - 1990 - Vol 27 - P. 615-622.
УДК 547.772'592.12'496: 632.952
М.М. Гар, О.Н. Архипова, С.В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕШЕННЫХ 2-ТИОКАРБАМОИЛ -Э-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛОВ
A number of 2-thiocarbamoyl-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazoles has been synthesized by condensation of 2-benzylidenecyclohexanones with thiosemicarbazides. Fungicidal activity in vitro has been investigated. Compounds possessing higher fungicidal activity than standard have been found.
Конденсацией 2-бензилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидами синтезирован ряд замещенных 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов. При испытаниях на фунгицидную активность in vitro обнаружены соединения, превосходящие по активности эталон.
Производство товарной сельскохозяйственной продукции на сегодняшний день невозможно без применения химических средств защиты растений, поэтому поиск новых эффективных фунгицидов является важной и актуальной задачей.
Значительная часть применяемых в настоящее время системных фунгицидов и антимикотиков является производными азолов. Синтезированные нами ранее из 6-бензилиден-2-метилциклогексанонов различные замещённые 6-бензилиден-1-(азол-
1-ил-метил)-2-метилциклогексан- 1-олы продемонстрировали высокую фунгицидную активность в испытаниях как in vitro, так и in vivo. Из соединений этого ряда самую высокую фунгицидную активность проявил 2,2-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил-метил)- 6-(4-хлорбензилиден)циклогексан-1-ол (I) [1].
Для установления влияния взаиморасположения азольного и циклогексанового кольца на фунгицидную активность были синтезированы гексагидроиндазолы (II). При этом мы перешли от структур, где азольный цикл присоединён к циклогексановому через метиленовую группу (I), к структурам, где он аннелирован с циклогексановым кольцом.
II
R
4
I
Целью настоящей работы является создание новых фунгицидных препаратов в ряду 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов (II) на основе тех же исходных замещённых 2-бензилиденциклогексанонов, которые использовались нами ранее для синтеза соединений типа (I).
Получение 7-бензилидензамещённых соединений (II) из соответствующих 2,6-бисбензилиденциклогексанонов достаточно широко описано в литературе. В то же время всего в нескольких статьях упомянуто о совместной циклизации 2-жонобензилиденциклогексанонов с тиосемикарбазидом [2,3].
Авторами работы [2] при исследовании продуктов конденсации 2-бензилиденциклогексанона и 2,6-бисбензилиденциклогексанона с тиосемикарбазидами методами 1Н ЯМР-спектроскопии и рентгено-структурного анализа доказано, что циклизация протекает стереоселективно с образованием соответствующих цис-3,3а-гексагидроиндазолов.
В случае цис-продуктов сигналы 3аН-протонов наблюдали в виде мультиплетов в области 3.4-3.6 м.д., а сигналы 3Н-протонов - в виде дублетов в области 5.8-6.0 м.д. с КССВ 11.2-11.5 Гц.
Для транс-изомера, полученного с выходом 88% при конденсации 2-бензил-иденциклооктанона с тиосемикарбазидом, сигнал 3аН-протона смещается в более сильное поле по сравнению с цис-изомером и проявляется в виде мультиплета в области 2.82.9 м.д. Дублет Н-протона также смещается в более сильное поле до 5.4 м.д., причём для него характерно существенно меньшее значение КССВ 4.1 Гц [2].
Монобензилидензамещённые кетоны были получены нами с помощью конденсации Кляйзена-Шмидта замещённых бензальдегидов с циклогексаноном или 2-метилциклогексаноном при катализе гидроксидом калия. 2,2-Диметилзамещённые
кетоны синтезировали метилированием 6-бензилиден-2-метилциклогексанонов мети-лиодидом в дареда-бутаноле в присутствии трет-бутилата калия [4].
Синтез целевых соединений был осуществлён нами из соответствующих
2-бензилиденциклогексанонов по следующей схеме:
4 IN I
vNH^(
HCl
С2Н5ОН, t
Таблица 1. Выхода и температуры плавления синтезированных 2-тиокарбамоил-3-фенил-
3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов
2
R
4
№ Ri R2 R3 R4 R5 Выход,% Т пл.,°С
1а Н Н Н C1 Н 35 масло
2а Н СН3 Н C1 Н 66 87-89
За* СН3 СН3 Н C1 Н 54 169-170
Зб СН3 СН3 Н ОСН3 Н 50 168-170
Зв СН3 СН3 C1 C1 Н 27 195-197
4а =СН-(4-С1С6Н4) Н C1 Н 73 189-191
5а Н СН3 Н C1 С6Н5 68 191-193
6а СН3 СН3 Н C1 С6Н5 67 170-172
* 'Н ЯМР-спектр (5, м.д.; J, Гц) (в CDCl3): соединение 3а - 0.52-0.73 м (1H, C'H2. e), 1.20 с (3Н, СН3), 1.30 с (3Н, СН3). 1.46-1.70 м ((CH2)3), 3.43-3.59 м (1Н, С3аН), 5.87 д (1Н, C3HN; 3J=11.8), 6.96 д (2H.; 2CH Ar; 3J =7.35), 7.30 д (2H. 2CH Ar; 3J=8.8).
* ИК спектр (v, см -1; в ваз.масле): соединение 3а - 3260. 3450 (N-Н), 1602 (C=S), 1556 (C=N).
Таблица 2. Сигналы 3- и За-протонов в 1Н ЯМР-спектрах некоторых 2-тиокарбамоил-3-фенил-
3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов
№ соед. Химические сдвиги, (5, м.д.; J, Гц) (в CDCl3) Соотношение
Сигналы 3аН Сигналы 3Н цис- и транс-
Цис-изомер Транс-изомер Цис-изомер Транс-изомер изомеров
1а 3.24-3.42 м - 5.89 д (3J=11.0) - 100:0
2а 3.45-3.61 м 3.25-3.44 м 5.89 д (3J=11.2) 5.86 д (3J=10.7) 60:40
За 3.43-3.59 м 3.99-4.08 м 5.87 д (3J=11.8) 5.28 д (3J=4.4) 98:2
Зв 3.45-3.59 м - 5.84 д (3J=11.8) - 100:0
4а 3.41-3.57 м - 6.03 д (3J=11.0) 5.28 д (3J=8.5) 96:4
5а 3.43-3.64 м 3.25-3.43 м 6.00 д (3J=11.2) 6.03 д (3J=11.5) 76:24
6а 3.44-3.65 м - 6.01 д (3J=11.2) - 100:0
Таким образом, при конденсации тиосемикарбазида с 2-бензилиден-6,6-диме-тилциклогексанонами или 2,6-бисбензилиденциклогексаноном аналогично с авторами работы [2] получены цис-3,3а-гексагидроиндазолы. При введении же во взаимодействие 6-жонометилзамещённого 2-бензилиденциклогексанона стереоселективность резко снижается (2).
Синтезированные соединения были испытаны на фунгицидную активность в лаборатории биологических испытаний кафедры ХТОС по аттестованной методике ВНИИХСЗР [5]. Испытания производились in vitro на шести грибах-патогенах различных таксономических классов: Sclerotinia sclerotiorum (S.s.), Fusarium oxysporum (F.o.).
Fusarium moniliforme (F.m.). Bipolaris sorokiniana (B.s.), Rhizoctonia solani (R.s.) и Ven-turia inaequalis (V.i.), с использованием в качестве эталона триадимефона.
Таблица З. Результаты испытаний на фунгицидную активность некоторых 2-тиокарбамоил-3-фе-
нил-З,За,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов
ЛГп Ингибирование роста мицелия, %.
№ V.i. R.s. F.o. F.m. B.s. S.s.
1а - 28 25 60 43 12
2а 45 61 38 55 74 27
За 40 50 46 58 77 26
Зб 28 46 23 41 58 14
Зв 28 41 27 47 73 19
4а 1 31 12 20 8 13
5а - 18 12 58 19 10
6а 15 0 26 48 54 13
триадимефон* 41 43 77 87 44 61
* Триадимефон - 3,3-диметил-1-(1,2,4-триазол-1-ил)-1-(4-хлорфенокси)-бутанон-2
Можно сделать предварительные выводы о связи структура - активность в ряду замещённых 2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолов.
Испытанные соединения оказывают заметное влияние на все исследуемые грибы за исключением Sclerotinia sclerotiorum, при этом наиболее сильно ингибируя рост мицелия Bipolaris sorokiniana и Rhizoctonia solani.
Наибольшую активность проявляют 7-метил- и 7,7-диметил-2-тиокарбамоил-3-фенил-3,3а,4,5,6,7-гексагидро-2Н-индазолы (2, За, Зб, Зв). Введение объёмного заместителя в 7-е положение приводит к резкому падению активности, а отсутствие в 7-м положении заместителя - к её снижению до умеренной.
При переходе от 2-тиокарбамоилпроизводных к 2-(фенилтиокарбамоил)-произ-водным фунгицидная активность существенно снижается.
Список литературы
1. Popkov S.V. The synthesis and fungicidai activity of 2-substituted 1-azo1-1-y1methy1-6-ary1idenecyc1ohexano1s. /S.V. Popkov, L.V. Kova1enko, M.M. Boby1ev, O.Yu. Mo1chanov, M.Z. Krimer, V.P. Tashchi, Yu. G.Putsykin // Pestic. Sci. - 1997 - Vol. 49, №2. - P.125-129.
2. Lorand T. Synthesis and stereochemistry of substituted bi- and tri-cyc1ic 4,5-dihydro-pyra-zo1es. /T. Lorand, D. Szabo // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1. -1985. - №3. - P.481-486.
3. Yesi1ada A. Structuru1 and stereochemica1 ana1ysis of some 9-pheny1-8-N-substituted thio-carbamoy1-7,8-diazabicyc1o[4.3.0]non-6-enes by NMR and mass spectrometric techniques. /A. Yesi1ada, N. Gokhan, A. Bi1gin, M. Akaji, T. Shingu, T. Fujita // Spectrosc. Lett. - 1996 -Vo1.29, №8. - P.1481-96.
4. Попков С.В. Синтез винилзамещенных оксиранов и их превращение в дигидрофу-раны. /С.В. Попков, Л.В. Коваленко, В.П. Тащи, Л.Я. Богельфер // Изв. АН. Сер. хим., 1994, № 8. С.1439-1444.
5. Методические рекомендации по определению фунгицидной активности новых соединений. // Черкассы: НИИТЭХИМ, 1984. - 34 с.
