CC BY
39
21. Kieczykowski G.R., Jobson R.B., Melillo D.G., Reinhold D.F.: J.Org. Chem. 1995,60,8310-8312.
22. Kieczykowski G.R.: US 5,019,651, C07F9/38, 28.05.1991.
23. Кабачник, М.И. и др.: Изв. АН СССР, сер. хим., 2, 433, 1978.
УДК 547.79'29'288.4 + 547.78'29'288.4
И.С. Новиков, М.Л. Бурдейный, С.В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д. И. Менделеева, Москва, Россия
ПОЛУЧЕНИЕ ЗАМЕЩЕННЫХ ю-(а-АЗОЛИЛБЕНЗИЛИДЕНАМИНО-ОКСИ) АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ АКТИВНОСТЬЮ
A method of synthesis of oxime of 2-benzoyl-1-methylazoles was worked out A number of substituted œ-[[(1-methylimidazoles -2-yl) and œ -[[(1-methyl -1,2,4-triazoles -5-yl)(phenil)methyliden]amino]oxy] alka-noic acids and they esters was obtained. These compounds may possess antiaggregative activity.
Разработана методика получения оксимов арил(1-метилазол-2-ил)кетонов. Синтезирован ряд замещенных œ-([(1метилимидазол-2-ил) и œ -([(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)(фенил)метилиден]-амино] ок-си) алкановых кислот и их эфиров, обладающих потенциальной антиагрегационной активностью.
При проведении литературного поиска, были найдены немногочисленные сведения об оксимах фенил гетероциклил(алкил)кетонов и обнаружено, что продукты их алкилиро-вания производные иминооксиалкановые кислоты проявляют антиагрегационную активность. Ингибиторами тромбоксансинтетазы являются ридогрел I [1] и [([2-(имидазол-1ил) этилиден]амино)окси]алкановые кислоты II [2].Нашей целью было получение оксимов арил(1-метилазол-2-ил)кетонов 5,6 и производных ш-[[(1метилимидазол-2-ил) и œ-([(1-метил-1,2,4-триазол-5-ил)(бензилиден]амино) оксиалкановых кислот Ш. Для проведения испытаний с учетом биодоступности и возможного связывания кислот с альбумином, важно было так же получить эфиры упомянутых кислот.
В ряду имидазольных производных высокую антиагрегационную активность проявляют соединения, содержащие азольный фрагмент и карбоксильную группу на противоположных концах молекулы, например, дазоксибен. Мы остановили свой выбор на соединениях III содержащих в фенильном кольце заместители изостерные карбоксильной группе. Проведенный расчет с помощью программы "HyperChem 6.03" (полуэмпирическим методом АМ1) как структур уже известных и проявивших высокую активность соединений, так и целевых, намеченных для синтеза, показал, что расстояние между третьим атомом азота в гетероцикле и атомом кислорода карбоксильной группе, составляет 10.5-11.0 Â. Поэтому замещенные производные оксимов III могут проявить ингибирующую активность по отношению к тромбоксансинтетазе.
F
I
n=3,4,5 Z= CH, N, R'=Hal, NO2,CF3, R''=H,Et
II
I_"
III
Для синтеза целевых соединений нами была выбрана следующая схема: УСП^ЕХИ В химии и химической технологии. Том XXI. 2007. №5 (73) 80
к
о
1а,б,в 2а,б,в
Г>
N
СИ,
NN204*40!
к
C2И50Na, С2И50И
'I >
NaИ,
Бг^
(СИ2)4
о
А.
N.
N \
СИ
РМР
3а,б,в 4а,б,в
-0И
3
2 5
о
0В1 Na0И ^
СИ
0
-0'
Ч0И
К ^ оа,б,в К
1,3,5,7, Z=CИ, 2,4,6,8, Z=N, К=И(а), 4-Ы02(б), 2-Р(в)
7а,б,в 8а,б,в
Исходные кетоны 1,2 были получены с высоким выход ацилированием К-метил-азолов соовегсгвующими замещенными бензоилхлоридами [3]. Их взаимодействием с гид-рооксиламином были получены новые замещенные оксимы 3,4 с выходом от 37 до 60% (таблица 1). Конденсацию проводят в этаноле при большом разбавление, в условиях кислотного катализа, при соотношении кетон:КН3+(РН)С1-:ЕЮКа 1:2,5:1 В концентрированных растворах возрастает доля побочных продуктов, поэтому выделить целевые оксимы при этом не удалось. По данным ТСХ наблюдалось образование Е^ изомерных оксимов. Ранее оксим 2-(2,3-дихлор-4-метоксибензоил)-1-метилимидазола, был получен в пиридине, так же в виде смеси Е и Z изомеров в соотнощение 1:1.6. Индивидуальные изомеры были выделены из смеси кристаллизацией из метанола [4]. При этом с помощью NOESY было доказано что синглет метильных протонов, связанных с гетероциклом, Z изомера сдвинут в область более слабого поля и наблюдается при 3.27 м.д. Из реакционной массы нами была выделена смесь Е и Z изомеров в соотношение 1:3 (на примере 3б). Основываясь на данных [4], мы полагаем, что при перекристаллизации из метанола происходит конверсия изомерных оксимов и нам удается выделить чистый Е-изомер.
Таблица 1. Физико-химические свойства и выход оксимов замещенных 2-бензоил-1-метилазолов
Выход % Т.пл.,°С Спектр 1Н ЯМР (<1,-РМ80: 5, м.д.):
3а Н СН 37 180-181 3.52 с (3Н N№3), 7.01 с (1Н, СН:т), 7.31 с (1Н, СН:т), 7.32-7.50 м (5Н, 5СНдг), 12.02 с (1Н, ОН)
3б * 3.55 с (3Н 1ЧСН3), 7.03 с (1Н, СН1т), 7.35 с (1Н,
4-Ш2 СН 25 250-253 СН:т), 7.75 д (2Н, 1=7.9, 2СНдг), 8.28 д (2Н, 1=7.9,
2СНдг), 12.61 с (1Н, ОН).
3.53 с (3Н ЖН3), 7.02 с (1Н, СНт), 7.33 с (1Н,
в 2-Б СН 50 165-167 СН1т), 7.35 м (2Н, 2СНдг), 7.69-7.91 м (2Н, 2СНдг), 12.75 с (1Н, ОН).
4а Н N 40 187-190 3.85 с (3Н ЖН3), 7.33-7.52 м (5Н, 5СНа), 8.03 с (1Н, СШхк), 12.32 с (1Н, ОН).
4б* 4-Ш2 N 30 264-265 3.86 с (3Н ЖН3), 7.73 д (2Н, 1=7.8, СНАг), 8.25 д (2Н, 1=7.8, СНаг) 8.00 с (1Н, СНтги), 12.35 с (1Н, ОН)
4в 2-Б N 60 176-178 3.89 с (3Н 1ЧСН3), 7.25 м (2Н, 2СНАг), 7.57 м (2Н, 2СНаг), 8.02 с (1Н, СНтги), 12.72 с (1Н, ОН).
* ИК-спектр (V, см-1): 3б - 2680 (ОН), 1652(С=Ы): 4б - 2670 (ОН), 1648 (С=№).
Алкилирование оксимов 3,4 этиловым эфиром 5-бромвалерьяновой кислоты в диметилформамиде при комнатной температуре, с использованием в качестве основания гидрида натрия, приводит с высоким выходом 70-80%. к соответствующим эфирам иминооксипентановой кислоты 5,6.
УСП^ЕХИ В химии и химической технологии. Том XXI. 2007. №5 (73) 81
Таблица 2. Физико-химические свойства и выход производных иминооксиментановой кислоты
№ R/Z Выход % Спектр 1Н ЯМР (5, м.д., de-DMSO.)
4-NO2/ CH 1.19 м (3Н -ОСН2СН3), 1.65 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.33 т (2Н СЩ,3.54 с
5б 70 (3Н ЖЩ 4.02 м (2Н ОСН2СН3), 4.30 т (2Н СН2О), 7.11 с (1Н, fflta), 7.40 с (1Н,
CHim), 7.76 д (2Н, J=8.0, 2CHat), 8.28 д (2Н, J=7.9, 2CHat) 1.17 м (3Н -ОСН2СН3), 1.63 м (2Н СН2), 1.67 м (2Н СН2), 2.31 т (2Н СН2), 3.85 с
6а H/CH 80 (3Н Nffl3), 4.03 м (2Н ОСН2СН3), 4.31 т (2Н СН2О), 7.27 м (3Н, 3CHa,), 7.45 м (2Н, 2CHAr), 8.03 с (1Н, CHxrz) 1.19 м.(3Н -ОСН2СН3), 1.60 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.32 т (2Н СН2), 3.84 с
6б 4-NO2/ N 76 (3Н NСHз), 4.03 м (2Н ОСН2СН3), 4.31 т (2Н СН2О), 7.40 с (1Н, CHta), 7.75 д (2Н, J=8.0, 2CHa), 8.02 с (1Н, CHte), 8.25 д (2Н, J=7.9, 2CHat)
1.18 м (3Н -ОСН2СН3), 1.62 м (2Н СН2), 1.73 м (2Н СН2), 2.33 т (2Н СН2), 3.82 с
6в* 2-F/N 72 (3Н NСHз), 4.02 м (2Н ОСН2СН3), 4.37 т (2Н СН2О), 7.26 м (2Н, 2CHat), 7.55 м (2Н, 2CHat), 8.02 с (1Н, CHTrz)
4-NO2/ CH 1.65 м (2Н СН2), 1.70 м (2Н СН2), 2.40 т (2Н СН2), 3.54 с. (3Н ЖЩ 4.30 т (2Н
7б** 90 СН2О), 7.13 с (1Н, CHim), 7.42 с (1Н, fflta), 7.76 д (2Н, J=8.0, 2CHa), 8.28 д (2Н,
J=7.9, 2CHa)
8в** 2-F/N 95 1,63 м. (2Н СН2), 1.71 м (2Н СН2), 2.32 т (2Н СН2), 4.31 с (3Н NСHз), 4.36 т (2Н
СН2О), 7.26 м (2Н, 2CHa), 7.55 м (2Н, 2CHat), 8.02 с (1Н, CHTrz)
ИК-спектр (v, см"1): для соединения 6в - 1732(C=O), 1598(C=N), 1308,1270, 1204,1176(0-0); 8в -1676(C=O), 1584(C=N), 1312, 1270 (C-О). ** Температура плавления: 7б - 178-180°С, 8в - 165-166°С.
Результаты 1Н ЯМР-спектроскопии свидетельствуют о том, что получены только производные Е-оксимов. При щелочном гидролизе эфиров 5,6 удалось с количественным выходом синтезировать кислоты 7,8.
Список литературы
1. Soyka R. Guanidin derivatives as combined thromboxane A2 receptor antagonists and synthase inhibitors. / R. Soyka, B. Guth, H. Weisenberger, P. Lugere // J. Med. Chem. - 1999. -Vol.42, № 7 - P. 1235-1249.
2. Cozzi P. Agent combining thromboxane receptor antagonists with thromboxane synthase inhibition: [[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyliden]amino]oxy]alkanoic acids. / P. Cozzi, A. Giordani, M. Menichincheri, A. Pillan // J. Med. Chem. - 1994, - Vol.37, № 21 -Р. 3588-3604.
3. Бурдейный М.Л Синтез замещенных дифенил(1-метилазол-2-ил)метанолов. / М.Л. Бурдейный, С.В. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. науч. тр. -2004. - Т. XX, №7(65). - С. 99-101.
4. Colombo A. Synthesis and NMR (1H and 13C) studies of azole analogs of diclofurime. / A. Colombo, J. Frigola, B. Andaluz // J. Het. Chem. - 1990 - Vol 27 - P. 615-622.
УДК 547.772'592.12'496: 632.952
М.М. Гар, О.Н. Архипова, С.В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия.
СИНТЕЗ И ФУНГИЦИДНАЯ АКТИВНОСТЬ ЗАМЕЩЕННЫХ 2-ТИОКАРБАМОИЛ -3-ФЕНИЛ-3,3а,4,5,6,7-ГЕКСАГИДРО-2Н-ИНДАЗОЛОВ
A number of 2-thiocarbamoyl-3-phenyl-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-indazoles has been synthesized by condensation of 2-benzylidenecyclohexanones with thiosemicarbazides. Fungicidal activity in vitro has been investigated. Compounds possessing higher fungicidal activity than standard have been found.
УСП1ЕХИ В химии и химической т^хномогии. Том XXI. 2007. №5 (73) 82
