CC BY
50
Ю.Н. Черненко, И.С. Чурилов, С.В. Попков
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
СИНТЕЗ [2-(АЗОЛИЛАЛКИЛ)БЕНЗИМИДАЗОЛ-1-ИЛ]АЛКАНОВЫХ КИСЛОТ НА ОСНОВЕ 2-АЗОЛИЛАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ И ИММУНОМОДУЛЯТОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ.
ffl-[2-(Azolilalkyl)benzimidazol-1-yl]alkanoic acids have been synthesized by alkylation of 2-azolilalkylbenzimidazoles with esters of ю-halogenalkanoic acid and following hydrolyses. These acids are analogues of immunomodulator - bendazol and antiagregator dazmagrel, and can possess both antiagregative and immunomodulating activity.
Алкилированием 2-азолилалкилбензимидазолов эфирами ю-галогеналкановых кислот с последующим гидролизом получены ю-[2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановые кислоты. Такие кислоты, являясь аналогами иммуномодулятора бендазола и антиагреганта дазмагрела, могут обладать как антиагрегационной, так и иммуномодуляторной активностью.
Среди 2-замещенных бензимидазолов обнаружены вещества, обладающие различной биологической активностью. Одним из широко применяемых лекарственных средств, обладающих иммуностимулирующей активностью, является бендазол, оказывающий также миотропное спазмолитическое, сосудорасширяющее, адаптогенное и гипотензивное действие[1]. Способность повышать неспецифическую резистентность организма обнаружена и у активного иммуностимулятора - эстимулоцела[2]. С другой стороны, [2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановые кислоты являются структурными аналогами высокоселективного ингибитора тромбоксансинтетазы дазмагрела[3].
V А
*HCl
\ //
бендазол
эстимулоцел
OH
дазмагрел
N
O
Ингибирование тромбоксансинтетазы нарушает процесс образования тромбок-сана, что, в свою очередь, препятствует агрегации тромбоцитов. Установлено, что наиболее активными ингибиторами этой группы являются соединения, в которых расстояние между атомом N имидазола и карбонильным атомом кислорода карбоксильной группы составляет 10.5-11.0 А.
Основным способом получения 2-замещенных бензимидазолов является конденсация о-фенилендиамина с карбоновыми кислотами или их производными в присутствии полифосфорной кислоты как растворителя, так и водоотнимающего агента[4]. Использование микроволнового излучения приводит к уменьшению взаимодействия до нескольких минут[5]. 2-Алкилбензимидазолы могут быть получены с помощью фотохимической конденсации о-фенилендиамина с алкановыми кислотами[6], а также нагреванием первичных спиртов и о-фенилендиамина при катализе комплексом рутения[7].
В продолжение исследований нашей группы по синтезу различных производных 2-азолилалкилбензимидазолов[8] был синтезирован гомологический ряд ш-[2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановых кислот.
Исходные 2-(азолилалкил)бензимидазолы были получены по предложенной ранее схеме[8] с более высокими выходами. Нагреванием суспензии исходных реагентов в течение 5 часов при 170-180°С с последующей нейтрализацией водным раствором
аммиака получены 2-(азолилалкил)бензимидазолы. Следует отметить, что 2-(триазол-1-илметил)-бензимидазол и 2-(бензимидазол-1-илпропил)бензимидазол образуют устойчивые дигидраты, разрушающиеся при нагревании над фосфорным ангидридом. Данные по выходам 2-азолилалкилзамещённых бензимидазолов приведены в таблице 1.
Таблица 1. Физико-химические свойства и выход 2-азолилалкилзамещённых бензимидазолов
Соединение п Выход, % Т. пл., °С (из 75%-ного ЕЮН)
4а 1 51 218-220
4б 1 61 235-237
4в 1 56 185-187
5а 2 68 160-162
5б 2 67 202-204
5в 2 56 202-204
6а 3 79 146-148
6б 3 52 202-204
6в 3 52 170-172
Данные 1Н ЯМР-спектроскопии (8, м.д.; J, Гц) для соединений 4а: 5.45 с (2Н, СН^), 6.93 с (1Н, С4Н1Ш), 7.13-7.22 м (2Н, С5Н, СНв^), 7.24 с (1Н, С5Нш), 7.54 с (2Н, С4Н, С7Нваш), 7.78 с (1Н, С2^), 12.45 уш с (1Н, NH); 4б: 5.79 с (2Н, CH2N'вz1m), 7.13-7.19 м (4Н, С5Н, C6Hвz1m, С5'Н, С6^™), 7.48-7.60 м (2Н, С4Н (C7H)вz1m, C4'H(C7'H)вz1m), 7.65-7.72 м (2Н, С7Н (C4H)вz1m, С^Н^'Н^ш), 8.38 с (1Н, C2'Hвz1m), 12.40 уш с (1Н, N№1; 4в: 5.68 с (2Н, CH2Nтrz), 7.13-7.25 м (2Н, С5Н, C6Hвzim), 7.54 с (2Н, С^СНвлш), 8.01 с (1Н, С3Н(С5Н)тк), 8.19 с (1Н, С5Н(С3Н) тк), 12.48 уш с (1Н, ЯН).
Данные ИК-спектроскопии (V, см'1) для соединений 4а: 3415 (№Н), 1516 (С=К); 4б: 3410 (N-H), 1492 (С=Я); 4в: 3398 (N-H), 1514 (С=Я).
Эфиры ш-[2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановых кислот получают взаимодействием 2-(азолиметил)бензимидазолов с соответствующими алкилирующими агентами: этилхлорацетатом и этилбромбутиратом в случае уксусных и масляных кислот, этилакрилатом - в случае пропионовых кислот. Кипячением смеси этилхлораце-тата или этилбромбутирата (30% мольный избыток) с 2-(азолиметил)бензимидазолами в ацетонитриле в течение 3 часов, в присутствии карбоната калия с выходом 35-67% получают эфиры 7а-в, 9а. Следует отметить, что этиловые эфиры [2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]уксусных кислот (7а-в, 9а) выпадают из реакционной массы в виде кристаллов. В случае эфира 3-[2-(бензимидазолилметил)бензимидазол-1-ил]пропионовой кислоты (8б) в результате взаимодействия в абсолютированном этаноле в присутствии этилата натрия в течении 20 часов, при 20% мольном избытоке эти-лакрилата продукт получен с выходом 35%. Гидролиз полученных эфиров проводят в 15% растворе соляной кислоты с последующей обработкой ацетатом натрия. Данные по выходам этиловых эфиров и свободных [2-(азолилалкил)-бензимидазол-1-
ил]алкановых кислот представлены в таблице 2.
Таблица 2. Физико-химические свойства и выход этиловых эфиров и свободных [2-(азолилалкил)бензимидазол-1-ил]алкановых кислот .
Соединение Выход, % Т. пл., °С Соединение Выход, % Т. пл., °С
7а 42 176-177 10а 49 288-289
7б 72 213-214 10б 41 323-324
7в 62 161-162 10в 60 264-265
8б 35 144-146
9а 67 176-177
Данные Н ЯМР-спектроскопии (8, м.д.; J, Гц) для соединений 7а: 1.17 т (3Н, СН3СН9О, 31=7.4), 4.10 кв (2Н, СН3СН9О, 31=7.4), 5.30 с (2Н, СН^ ), 5.52 с (2Н,
NBzimCH2C(O)), 6.88 c (1H, C4Him), 7.16 c (1Н, C5Him), 7.20-7.33 м (2Н, C5H, C6HBz,m), 7.59 дд (2Н, C4H,C7HBz,m, 3J=7.4, 4J=2.2), 7.75 с (1Н, C2Him); 76: 1.11 т (3Н, CH3CH2O, 3J=7.4), 3.98 кв (2Н, CH3CH2O, 3J=7.4), 5.40 с (2Н, CHN'Bzim ), 5.84 с (2Н, NBzimCH2C(O)), 7.15-7.30 м (4Н, C5H C6HBz,m, C5'H, C6'HBz,m), 7.49-7.72 м (4Н, C4H, C7HBz,m, C4'H, C7'HBz,m), 8.35 с (1Н, C2'HBz,m); 7в: 1.21 т (3Н, CH3CH2O, 3J=7.4), 4.12 кв (2Н, CH3CH2O, 3J=7.4), 5.38 с (2Н, CH2NTrz), 5.80 с (2Н, NBzimCH2C(0)), 7.19-7.31 м (2Н, C5H, C6HBz,m), 7.57 дд (2Н, C4H, C7HBz,m, 3J=7.4, 4J=2.2), 7.96 с (1Н, C3HTrz), 8.66 с (1Н, C5HTrz); 10а: 5.13 с (2Н, CHNim ), 5.54 с (2Н, NBzimCH^QO)) 6.95 c (1H, C4Him), 7.147.32 м (3Н, C5Him, C5H, C6HBz,m), 7.55 дд (2Н, C4H,C7HBzim, 3J=7.4, 4J=2.2), 7.86 с (1Н, C2Him); 10в: 5.26 с (2Н, CH2NTrz), 5.79 с (2Н, Nb^C^QO)), 7.15-7.31 м (2Н, C5H, C6HBz,m), 7.58 дд (2Н, C4H,C7HBzim, 3J=7.4, 4J=2.2), 7.99 с (1Н, C3Hrz), 8.70 с (1Н, C5HTrz).
Данные ИК-спектроскопии (v, см'1) для соединений 7а: 1734 (С=О),1556 (C=N), 1236 (C-О); 76: 1720 (С=О), 1532 (C=N), 1236 (C-О); 7в: 1732 (С=О), 1536 (C=N), 1226 (C-О); 10а: 3776 (О-Н), 1744 (С=О), 1540 (C=N); 106: 3632 (О-Н), 1652 (С=о), 1520 (C=N); 10в: 3636 (О-Н), 1730 (С=О), 1540 (C=N).
Список литературы
1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей /М.Д. Машковский.-14е изд.,-М.:Новая волна, 2004.-т.1,2-540с., 608с.
2. Сибиряк С.В. Иммунотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор) /С.В. Сибиряк, Ю.В. Сорокин, Р.Ф. Садыков, В.М. Дианов //Хим. фарм. журн.-1990.-№11.-С.19-24.
3. Dogne J.-M. New developments on thromboxane and prostacyclin modulators. Part I: Tromboxane modulators /J.-M. Dogne, X. Leval, J. Hanson, M. Frederich, B. Lambermont, A. Ghuysen, A. Casini, B. Masereel, K.-X. Ruan, B. Pirotte, P. Kolh //Curr. Med. Chem.-2004.-Vol.11, №11.-Р.1223-1241.
4. Hein D.W. The use of polyphosphoric acid in the synthesis of 2-aryl- and 2-alkyl-substituted benzimidazoles, benzoxazoles and benzothiazoles /D.W. Hein, R.J. Alheim, J.J. Leavitt //J. Am. Chem. Soc.-1957.-Vol.79.-P.427-429.
5. Yu H. Mikrowave-assisted synthesis of aryl and heteroaryl derivatives of benzimidazole / H.Yu, H. Kawanishi, H. Koshima //Heterocycles.-2003.-Vol.60.-№6.-P.1457-1460.
6. Crank G. Photochemical conversion of o-phenylenediamine and o-aminophenol into het-erocyclics /G. Crank, M.I.H. Makin //J. Heterocycl. Chem.-1989.-№ 26.-Р.1163-1165.
7. Kondo T. Ruthenium complex - catalyzed facile synthesis of 2-substituted benzo-azoles / T. Kondo, S. Yang, K.-T. Huh, M. Kobayashi, S. Kotachi, Y. Watanabe /^hem. Lett.-1991.-P.1275-1278.
8. Чурилов И.С. Синтез потенциальных иммуномодуляторов - 2-азолилалкилбенз-ими-дазолов на основе азолилалкановых кислот /И.С.Чурилов, С.В. Попков //Успехи в химии и химической технологии: сб. научн. тр.- 2006. - Т. XX, №7(65). -С. 80-83.
УДК 547.831.1; 547.74; 547.75; 547.756 М.С. Слезкин, С.Н. Мантров
Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛО[4,3,2-ае]ХИНОЛИН-4-(5Н)-ОНОВ С ПОТЕНЦИАЛЬНОЙ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Scheme of synthesis of pyrrolo[4,3,2-de]quinoline-4-(5H)-ones derivatives, which can possess anticancer activity, is proposed and sampled. The key 4-nitroisatine has been synthesized through mercaptoindolinone,
