CC BY
11УДК 547.057-7/.8
М.Ю. СОЛОВЬЕВ, С.И. ФИЛИМОНОВ, К.В. БАЛАКИН, М.В. ДОРОГОВ
СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ И СВОЙСТВА РЯДА ИМИДНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ВИЦИНАЛЬНЫХ
ПИРИДИНДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
(Ярославский государственный педагогический университет им. К. Д. Ушинского, Исследовательский институт химического разнообразия, г.Долгопрудный Московской обл.)
На основе ангидридов вицинальных пиридиндикарбоновых кислот синтезированы Ы-замещенные имиды, имидоалкановые кислоты и их амиды, обладающие значительным и малоисследованным потенциалом для создания новых лекарственных препаратов. Описаны и интерпретированы спектры ЯМР1Н всех синтезированных соединений, приведены их температуры плавления и выход реакций.
его/)
В последнее время в медицинско-химической литературе всё чаще используется понятие биоизостерной трансформации, смысл которого заключается в замене определенного фрагмента структуры другим фрагментом, как правило, стери-чески подобным. Целью такой трансформации является получение новой структуры, обладающей профилем биологического действия, подобным тому, который характерен для исходного соединения-прототипа. Описаны правила биоизостер-ных трансформаций, а также десятки успешных примеров, ведущих к появлению новых типов соединений, являющихся улучшенными аналогами известных агентов [1].
Объектом настоящего исследования являются синтетические производные имидов вици-нальных пиридиндикарбоновых кислот А1 и А2 (схема 1), рассматривающиеся как биоизостерные аналоги 2- и 3-пиридинкарбоксамидов (Б1, Б2) и фталимидов (С), среди которых известно большое число лекарственных препаратов и соединений,
60
Г1
|
проходящих различные стадии испытаний.
/ / О "
\
Схема 1.
Ряд физиологически активных амидных производных 2- и 3-пиридинкарбоновых кислот, описанных в литературе, представлен на рисунке 1.
Рис. 1. Физиологические активные соединения, содержащие пиридинкар-боксамидный фрагмент.
2-Пиридинкарбоксамиды, представленные на рис.1 соединениями 1-3, обладают многосторонним фармакологическим профилем. Так, соединение 1, вошедшее в стадию клинических испытаний, описано в качестве перспективного антидепрессанта [2]. Соединение 2 обладает гипог-ликемическим и противовоспалительным действием [3], а препарат 3 проявляет антитромботиче-ские свойства [4].
Еще более примечательными свойствами отличаются 3-пиридинкарбоксамиды (никотина-миды) 4-13. Известно, что 3-пиридинкарбокса-мидный фрагмент является компонентом ряда высокоактивных природных эндогенных медиаторов межклеточных сигналов, наиболее известным из которых является никотин. Описано значительное число синтетических аналогов этих соединений. Так, два соединения этой группы обладают нейро-тропной активностью, причем препарат пикамилон 4 обладает выраженным анксиолитическим эффектом за счет действия на обмен нейромедиато-ров серотонина и норадреналина [5]. Соединение 5 является селективным агонистом дельта-опио-
О N
|
к
О
О
О
О
А1
А2
О
Р
О
О
О
С
В1
В2
17
20
идных рецепторов, расположенных преимущественно в спинном мозге, и обладает анестетическим и анальгети-ческим эффектом [6]. К-оксид 6, представляющий собой селективный блокатор Н2-рецепторов гистамина, обладает периферическим ингиби-рующим действием на клетки слизистой оболочки желудка, проявляя противоязвенный эффект [7].
Целый ряд соединений данной группы обладает регулирующим действием на ионные каналы. Так, препарат никорандил 7 является активатором АТФ-зависимых калиевых каналов, полезным для лечения атеросклероза, инфаркта миокарда и стенокардии [8]. Соединение 8 проявляет сосудорасширяющий и антиангинальный эффекты [9]. В основе механизма действия соединения 9 лежит активация калиевых каналов, расположенных в лиомиоцитах бронхов, что может быть использовано для терапии бронхиальной астмы [10]. Блокада кальциевых каналов под действием соединения 10 вызывает снижение тонуса миоцитов стенок сосудов, что приводит к их расширению и сопутствующим антиангинальному и гипотензивному эффектам [11]. Соединение 11 обладает антиаритмическим действием [12]. Препарат никаравен 12 является антиоксидантом, ингибитором перекисного окисления липидов, полезным для лечения ишемического инсульта в периоды обострения [13]. Соединение 13 проявляет свойства ингибитора фосфодиэстеразы IV и обладает антиаллергическим (противоастматическим) действием [14].
Как было указано выше, имиды вициналь-ных пиридиндикарбоновых кислот (структуры А1 и А2) можно рассматривать в качестве биоизо-стерных аналогов имидных производных орто-фталевой кислоты (хемотип С). Следовательно, исследование вопроса терапевтической актуальности было бы неполным без указания на физиологическую активность последних. Известно большое количество биологически активных синтетических фталимидов, свойства которых могут быть модифицированы путем биоизостерной замены одного из атомов углерода бензольного кольца на атом азота. Структуры некоторых фталимидных препаратов приведены на рисунке 2.
Анализ литературных данных показывает, что многие фталимиды проявляют свойства медиа-
18
19
о-ы
N
21
Рис. 2. Физиологически активные фталимиды.
торов внутри- и межклеточных сигналов, действуя аналогично биологически активным пептидам и производным аминокислот. Так, соединения 14 и 15 обладают противоопухолевым и противовоспалительным действием, связанным с активацией неспецифических систем иммунитета (КК-клетки) и уменьшением активности специфических. При этом препарат талидомид 14 вызывает снижение выработки и выделения фактора некроза опухолей альфа (ТКР-а), индуцирующего апоптоз клеток и обладающего активирующим действием на макрофаги и Т-лимфоциты [15]. Соединение 15 снижает выработку противовоспалительных цитокинов (1Ь-1Р, 1Ь-10) и ТОТ-а [16]. Это приводит к уничтожению опухолевых клеток, не несущих компоненты главного комплекса гистосовместимости. Соединение 16 обладает онколитическим эффектом за счет обратного процесса - индукции апоптоза клеток опухоли, несущих антигены главного комплекса гистосовместимости [17]. Соединение 17, имеющее олигопептидную природу, обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием [18]. Соединение 18 проходит испытания в качестве противоаллергического средства [19].
Для ряда фталимидных соединений характерен нейротропный характер физиологического воздействия. Так, соединение 19 является ингибитором ацетилхолинэстеразы [20], препарат 20 описан как антиконвульсант [21], а оксадиазольное соединение 21 обладает анестезирующим и обезболивающим эффектами [22]. Соединение 22 является блокатором натриевых и кальциевых ионных каналов, вызывая таким образом антиаритмический эффект, а также обладает антиоксидантной активностью (снижение активности перекисного окисления липидов мембран) [23].
Из проведенного анализа литературных данных можно сделать вывод, что имидные произ-
о
о
N
водные вицинальных пиридиндикарбоновых кислот, обладая очевидным биоизостерным подобием к физиологически активным пиридинкарбокса-мидным и фталимидным агентам, несут в себе значительный и малоисследованный потенциал для создания новых лекарственных препаратов. Следовательно, изучение особенностей синтеза, строения и свойств соединений данного типа является интересной задачей в химии гетероциклических соединений - потенциальных физиологически активных веществ.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ В настоящей работе на основе ангидридов вицинальных пиридиндикарбоновых кислот 23а,б нами синтезирован ряд замещенных имидов 24а-25а, а также имидоалкановых кислот 26в-д. Полученные кислоты использовались для синтеза соответствующих замещенных амидов 27в, 28г-29г, 30д-31д (схема 2).
Л с
'-Ы.
1) КДИ
2)И2КЯ2
О О 27в, 28г-29г, 30д-31д
О
а - А=С, В=Х б - А=Х, В=С в - А=С, В=Х, п=1 г - А=С, В=Х, п=3 д - А=Х, В=С, п=2
И1 = циклогептил (24а), 4-метилбензил (25а).
И2 = 2-(3,4-диметоксифенил)-этил (27в), 2,3-диметилфенил (28г),
5-метил-изоксазол-3-ил (29г), 4-метилфенил (30д), 4-хлорбензил (31д)
Схема 2.
В литературе описан метод получения ангидрида 3-нитрофталевой кислоты путем ее кипячения в уксусном ангидриде [24]. Выход целевого продукта достигал при этом 87%. Применение данного метода может быть О
использовано и для синтеза ангидридов вицинальных пи-ридиндикарбоновых кислот.
Ангидриды 23а,б можно считать гетероциклическими аналогами фталевого ангидрида и прогнозировать для них аналогичные химические свойства. В химической литературе есть указания на то, что
взаимодействие фталевого ангидрида с первичными аминами и аминокислотами происходит с непосредственным образованием имидов и имидоал-кановых кислот при кипячении реакционной смеси в ледяной уксусной кислоте [25]. Применение данного метода привело к образованию имидов 3-и 4-пиридиндикарбоновых кислот 24а и 25а, а также имидоалкановых кислот 26в-д с хорошими выходами. Для реакции использовались различные первичные амины алициклического, алифатического, ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения, а также аминокислоты - глицин, Р-аланин и у-аминомасляная кислота.
Полученные имидоалкановые кислоты 26в-д использовались для синтеза ряда замещенных амидов 27в-31д. Активирование карбоксильной группы осуществлялось с помощью 1,1-карбонилдиимидазола (КДИ), образующего с кислотами активный интермедиат, способный эффективно взаимодействовать с различными первичными и вторичными аминами с образованием замещенных амидов. Метод синтеза амидов с участием КДИ был предложен Полом и Андерсоном в 50-е годы прошлого века [26] и до сих пор является распространенным лабораторным способом синтеза замещенных амидов карбоно-вых кислот (схема 3). Для синтеза амидов использовались первичные амины преимущественно ароматического, жирноароматического и гетероциклического строения.
Идентификация полученных соединений осуществлялась методом спектроскопии ЯМР 'И. Для синтезированных соединений в таблице приведены сигналы ЯМР спектров, а также температура плавления и выход.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ Ангидрид 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты, глицин, Р-аланин, у-аминомасляная кисло-
+
и/
^О + и
О О
+ н2мк2
ОО
Схема 3.
н +
и
О
О
О
ж
О
О
О
К2
О
та, амины Н2КЯ1(2), КДИ, - реактивы фирмы "Лиге". Ангидрид 3,4-пиридиндикарбоновой кислоты - реактив фирмы "Maybridge", уксусная кислота, ацетон, диоксан, пропанол-2 - реактивы отечественного производства марки "ч".
Спектры ЯМР 5%-ных растворов соединений в ДМСО^6+СС14 с внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Вгискег-0КХ-500" в ИОХ РАН (Москва).
Общая методика синтеза имидов 2,3-пири-диндикарбоновой кислоты: Смесь 0,15 г (0,001 моль) фуро[3,4-й]пиридин -5,7-диона 23а, амина Н^Ях (0,001 моль) и 3 мл ледяной уксусной кислоты кипятили в течение 2-4 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры. При этом выпадал осадок, представляющий собой целевой продукт, который отфильтровывали и высушивали. Выходы и температуры плавления соединений 24а-25а приведены в таблице.
Общая методика синтеза имидоалкановых кислот 26в-д: К раствору 50 г (0,3 моль) ангидрида 23а(б) в 150 мл уксусной кислоты прибавляли 0,3 моль ю-аминокислоты (глицина, Р-аланина или у-аминомасляной кислоты). Смесь кипятили в тече-
ние 3-4 ч. Затем раствор концентрировали до объема 50 мл. К полученному раствору добавляли 50 мл ацетона, в результате чего выпадал осадок 2-(5,7-диоксо-5,7-дигидро-6Д-пирроло[3,4-А]пиридин-6-ил) уксусной кислоты 26в, 4-(5,7-диоксо-5,7-дигид-ро-6Д-пирроло[3,4-А]пиридин-6-ил) бутановой кислоты 26г, 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Д-пирроло-[3,4-с]пиридин-2-) пропановой кислоты 26д. Выходы и температуры плавления синтезированных соединений 26в-д приведены в таблице.
Общая методика синтеза замещенных амидов 27в-31д: Смесь 0.0011 моль имидоалкановой кислоты 26в-д, 0,16 г (0,001 моль) КДИ и 5 мл обезвоженного диоксана перемешивали при температуре 60 °С в течение двух часов. В результате реакции выделялся газ. К образовавшейся смеси добавляли 0,0011 моль амина Н2КЯ2, после чего смесь кипятили при перемешивании в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и смешивали с водой. Образовывался осадок соответствующего амида 27в-31д, который очищали перекристаллизацией из пропанола-2. Выходы и температуры плавления синтезированных соединений приведены в таблице.
Таблица.
Производные 2,3-пиридиндикарбоновой кислоты
Соединения 24а 25а 26в 27в 26г 28г 29г
Общие сигналы ЯМР 1Н 5, м.д. 7,75 (т, 1Н, 5СН), 8,25 (д, 1Н, 4СН), 8,95 (д, 1Н, 6СН)
4,2...4,6(с,2Н,КСН2) 2,05 (квин, 2Н, ССН2С), 2,4 (т, 2Н, С(О)СН2), 3,75 (т, 2Н, КТСН2)
Отличительные сигналы ЯМР 1Н 5, м.д. 1,7 (м, ЮН), 2,2 (м,2Н), 4,2 (м, 1Н), 13Сус1оа1кН 2,3 (с, 3Н, СН3), 4,75 (с, 2Н, СН2), 7,05 (д, 2Н, 2АгН), 7,2 (д, 2Н, 2АгН) 12,0 (с, 1Н, СООН) 2,65 (т, 2Н, АгСН2), 3,26(к,2Н,КСН2), 3.7 (с, 3Н, ОСН3), 3.8 (с, 3Н, ОСН3), 6,7 (м, 3Н, 3АгН), 8,1 (т, 1Н,КН) 12,1 (с, 1Н, СООН) 2,1 (с, 3Н, СН3), 2,3 (с, 3Н, СН3), 6,9(д,1,АгН), 6,95 (т, 1Н, АгН), 7,1 (д, 1Н,АгН), 9,05 (с, 1Н,КН) 2,35 (с, 3Н, СН3), 6,5 (с, 1Н, 1НеШ) 10,6 (с, 1Н, КН)
Т °С А пл ^ 150...2 161...3 195...8 184...7 145...7 205...8 184...7
Выход, % 65 76 80 69 75 72 54
Производные 3,4-пиридиндикарбоновой кислоты
Соединения 26д 30д 31д
Общие сигналы ЯМР 1Н 5, м.д. 7,80 (д, 1Н, 5СН), 9,0 (д, 1Н, 6СН), 9,05 (с, 1Н, 2СН)
2,7 (т, 2Н, С(О)СН2), 3,95 (т, 2Н, КСН2)
Отличительные сигналы ЯМР 1Н 5, м.д. 12,1 (с, 1Н,СООН) 2,25 (с, 3Н, СН3), 7,0 (д, 2Н, 2АгН), 7,35 (д, 2Н, 2АгН), 9,7 (с, 3Н, КН), 4,2 (д, 2Н, АгСН2), 7,2 (с, 4Н, 4 АгН), 7,8 (т, 1Н, КН)
Т °С 195...7 204...7 190...3
Выход, % 70 75 68
Идентификация синтезированных м соединении.
Работа выполнена при финансовой и интеллектуальной поддержке химической компании Chemical Diversity Labs Inc., Сан-Диего, США.
ЛИТЕРАТУРА
1. Patani G.A., LaVoie E.J. Chem. Rev. 1996. Vol. 96. P. 3147-3176.
2. Budai Z., Mezei T., Lay A. Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 1980. P. 105, 241-246.
3. Rao K.N. et al. J. Heterocycl. Chem. 1995. Vol. 32. № 1. P. 307.
4. Liu C.M. et al. Acta Pharm. Sin. 1999. Vol. 34. № 1. P. 23.
5. Kopelevich V.M. et al. Drugs Fut. 1990. Vol. 15. № 2. P. 133.
6. Barn D.R. et al. Bioorg. Med. Chem. 2001. Vol. 9. № 10. P. 2609.
7. Nisato D., Boveri S. DD 213921; EP 0101380; US 4514408.
8. Masayoshi S. Yakugaku Zasshi. 1960. Vol. 80. P. 1706-1712.
9. Klessing K., Chatterjee S.S. EP 0044927.
10. Manley P.W. US 5574049.
11. Ogawa T. et al. Chem. Pharm. Bull. 1994. Vol. 42. № 8. P. 1579-1589.
12. Castaсer. J., Serradell M.N., Hillier K. Drugs Fut. 1984. Vol. 9. № 10. P. 749.
Кафедра органической химии
13. Mori T et al. EP 0029602; JP 56075474.
14. Pascal Y. et al. EP 0828742; US 5972927; WO 9736905.
15. Muller G.W. et al. Org. Process Res. Dev. 1999. Vol. 3. № 2. P. 139.
16. Muller G.W. et al. J. Med. Chem. 1996. Vol. 39. № 17. P. 3238.
17. Iqbal M. et al. J. Med. Chem. 1995. Vol. 38. № 13. P.
2276.
18. Urleb U. et al. Arch. Pharm 1995. Vol. 328. № 2. P. 113.
19. Legora A.M. et al. Inflamm. Res. 2001. Vol. 50. Suppl. 3.
20. Mary A. et al. Bioorg. Med. Chem. 1998. Vol. 6. № 10. P. 1835.
21. Herrenknecht C. et al. J. Med. Chem. 2000. Vol. 43. № 7. P. 1311.
22. Antunes R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. Vol. 8. № 21. P. 3071.
23. Bodi I. US 4703056.
24. Vogel. A.I. A Text Book of Practical Organic Chemistry. Third edition. 1961. P. 967.
25. Вейганд К., Хильгетаг Г. Методы эксперимента в органической химии. М.: Химия. 1968. С. 452.
26. Pau1 R., Andегsоn G.W. J. Am. Chem. Soc. 1960. Vol. 82. P. 4596.
УДК 541.54.05:66.0 В.Н. ГУСАКОВ, В.В. ЛИСИЦКИЙ*, М.М. МУРАТОВ**, И.Е. АЛЕХИНА *
ПРОИЗВОДСТВО ДВУХОСНОВНОЙ СОЛИ ГИПОХЛОРИТА КАЛЬЦИЯ С ПОТЕНЦИОМЕТ-РИЧЕСКИМ КОНТРОЛЕМ ПРОЦЕССА ХЛОРИРОВАНИЯ
(* Башкирский государственный университет, Институт биологии УНЦ РАН, **Стерлитамакское ЗАО «Каустик»)
Изучены электрохимические характеристики окислительно-восстановительных электродов из различных инертных материалов при потенциометрическом определении активного хлора. Определены потенциалопределяющие электрохимические реакции на платиновом электроде для различных форм активного хлора в диапазоне рН= 1+12. Исследованы процессы накопления и распределения активных форм хлора при хлорировании суспензии гидроксида кальция. Разработаны критерии оптимального проведения процесса получения двухосновной соли гипохлорита кальция. Предложена система непрерывного контроля хлорирования в режиме реального времени на основе измерения окислительно-восстановительного потенциала платинового электрода.
В настоящее время в химической промышленности существует ряд крупнотоннажных производств с участием растворов, содержащих активные формы хлора. К наиболее важным из них можно отнести производство эпихлоргидрина,
хлорированных пластмасс, глицерина, различных дезинфицирующих и отбеливающих средств на основе гипохлоритов кальция и натрия, а также химическое обеззараживание питьевой воды. Поэтому разработка методов непрерывного и автома-
