CC BY
39УДК 547.327
А.В. Колобов, А.А. Шетнев, В.В. Плахтинский, Г.Г. Красовская
СИНТЕЗ ЛЦАРИЛАМИНОМЕТИЛ)ИМИДОВ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РЕАКЦИИ МАННИХА
(Ярославский государственный технический университет) E-mail: [email protected]
Изучена реакция аминометилирования имидов дикарбоновых кислот, синтезирован ряд N-(ариламинометил)имидов.
Соединения, содержащие в своей структуре ^-алкилимидный фрагмент, входят в состав препаратов, использующихся в лечении панкреатита [1], обладают антидепрессантными, антипсихотическими, анксиолитическими свойствами [25]. Продукты аминометилирования сукцинимида и фталимида формальдегидом в сочетании с окса-золидинами показали свою активность, как ингибиторы аппетита, диуретики, противовоспалительные, антибактериальные и противогрибковые средства [6].
Одним из способов получения подобных соединений является реакция аминометилирова-ния имидов дикарбоновых кислот, представляющая собой вариант конденсации по Манниху.
В работах [7,8] приведены данные о взаимодействии фталимида с формальдегидом в сочетании с различными аминами. В зависимости от соотношения исходных веществ, основными продуктами были либо ^-(^-алкиламинометил)фта-лимиды, либо продукты дизамещения: ^-[(^-фта-лимидометил)-^"-алкиламинометил]фталимиды.
Кроме фталимида и сукцинимида, в реакции аминометилирования может принимать участие широкий круг имидов дикарбоновых кислот. Общая схема превращений, осуществленных в данной работе, представлена ниже:
R1
7 R2
2a-c
RCOCl / EtN
O
R^NH
O 1a-c
R
O"p.„ R
R3^R O R2
H2NW
CH2O / l?JrR1 R2
O <N>i
R2
O
2a: 2b: 2c: 3a: 3b: 4a: 4a:
R^ = 0C' R1' R = H 4-OCH,Ph; R^ = £ , R1, R = 3,4-Clj
r^ =0C; Ri' R = H' 4-F; R^ = 0C' Ri' R = H2;
R^ = QC' R1' R = 2,5-Me2; R^ = ' R' R = H' 3-Me, R = Me;
R^ =0C' Ri' R = H2' R = C^OPh
Реакция аминометилирования фталимида с участием ароматических аминов протекала уже при комнатной температуре. Для достижения хорошего выхода продуктов на основе имидов алифатических и циклоалифатических дикарбоновых кислот требовалось кипячение в спиртовом растворе в течение 1,5-2 ч. Различие в реакционной способности имидов в данном случае определялось величинами соответствующих ^Н кислот.
Характерной особенностью данной реакции является то, что в ходе аминометилирования имидов образуются значительные количества продуктов дизамещения, представляющих собой соединения 3.
Следует отметить, что ранее публиковались данные о получении продуктов дизамещения только в случае алифатических аминов. Наши данные свидетельствуют о том, что и менее нук-леофильные ароматические амины в аналогичных условиях могут давать продукты дизамещения. Были подобраны условия реакции, позволяющие синтезировать соединения 4 в качестве основных продуктов реакции. Повышение температуры реакционной смеси до 100-120 °С, применение в качестве растворителя ДМФА, увеличение продолжительности процесса до 8-10 ч оказалось достаточным для получения ^-[(^-фталимидометил)-^"-алкиламинометил]фталимидов 4 с удовлетворительными выходами (23-32%).
Одним из путей функционализации соединений 2 является реакция ^-ацилирования. Ввиду возможной лабильности субстрата был осуществлен анализ поведения 3 в ряде растворителей (ДМСО, ДМФА, АсОН, СНС13, Ca4 и др.). Установлено, что субстрат 2 разрушался в ДМСО и уксусной кислоте (при нагревании).
Лучшие результаты были получены при использовании в качестве реакционной среды ДМФА с использованием триэтиламина как де-протонирующего агента. Проведение реакции в мягких условиях (0-20 °С, 2 ч) позволило избежать протекания побочных процессов, обеспечив хороший (60-83%) выход целевых продуктов.
HN
CH O /
R
R
R
R
3a-b
4a-c
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 'И 5 % -ных растворов соединений в смеси ДМСО^6/СС14=2:1 (об.) c внутренним стандартом ТМС записаны на приборе "Bruker-DRX- 400". Общим для спектров всех синтезированных соединений являлось присутствие сигнала протонов метиленового фрагмента (5.0-5.6 м.д.), а также ожидаемый набор сигналов для остальных протонов.
Контроль за ходом реакций осуществляли с помощью ТСХ на пластинках "Silufol 201S", элюэнт: петролейный эфир-бензол-ацетонитрил-уксусная кислота 52:20:3,9:0,1 (об.).
Чистоту синтезированных соединений определяли методом жидкостной хроматографии на приборе Perkin Elmer "Series LS-200", с колонкой С-18 (/ 15 см, d 3,3 мм), УФ детектором (Xmax210 нм), элюэнт: 80 %-ный водный ацетонитрил.
^-(Ариламинометил)имиды (2). К суспензии 0,02 моль имида 1 в 35 мл кипящего этанола при перемешивании прибавляли 2 мл 37 %-ного раствора формальдегида. После растворения осадка реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при кипении реакционной массы и прибавляли 0,022 моль амина RiR2C6H3NH2. Реакционную массу нагревали в течение 2 ч, выпавший осадок продукта 2 отделяли и кристаллизовали.
^-[^-(4-Бензилокси)фениламино)ме-тил]-4-бромфтали-мид (2а) - выход 58 %. ЯМР :Н: 5 4.90 (s, 2Н), 4.96 (t, J=9.6 Hz, 2Н), 5.71 (t, J=11Hz, 2H), 6.8 (s, 4H), 7.30 (m, 5H), 7.76 (d, J=7 Hz, 1H), 7.91 (m, 2H).
/V-|/V'-(3,4-Дихл орфенилам ино) метил ]-фталимид (2b) - выход 71 %. ЯМР 1Н: 5 2.50 (s, 2Н), 2.63 (s, 2Н), 4.73 (d, J=9.3Hz, 2Н), 6.77 (d, J=12 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.28 (d, J=9.3 Hz, 1H).
^-[^-(4-Фторфениламино)метил]-циклогександикар-боксимида (2c) - выход 46 %.
ЯМР спектр: 5 1.23 (s, 2Н), 1.37 (s, 2Н), 1.57 (s, 2Н), 1.72 (s, 2Н), 4.76 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 5.98 (t, J= 10.8 Hz, 1H), 6.74 (m, 4H).
^-[(^-Фталимидометил)-(^"-арилами-нометил)]фталимиды (3). К раствору 0,021 моль имида 1 в 20 мл ДМФА при перемешивании прибавляли 2 мл 37 %-ного раствора формальдегида. Реакционную массу медленно нагревали до 90 °С и прибавляли 0,01 моль ароматического амина,
выдерживали в течение 10 ч при 100-120 °С, затем охлаждали. Продукт 3 высаживали водой и кристаллизовали.
Лг-[(Л^-фталимидометил)-(Л'"-фенилами-нометил)]фталимид (3a) - выход 32%. ЯМР :Н: § 5.53 (s, 4Н), 7.18 (d, J=7.0 Hz, 4Н), 7,83 (m, 9Н).
^-[(^-фталимидометил)-(^"-(2,5-диме-тилфенил)аминометил)]-фталимид (ЗЬ) - выход 25%. ЯМР :Н: 5 2.08 (s, 6Н), 5.16 (s, 4Н), 6.95(s, ЗН), 7.84(s, 8Н).
^-Ацил-^-(ариламинометил)имиды (4). К раствору 0.02 моль ^-(ариламинометил)имида 2 в 20 мл ДМФА прибавляли 0,026 моль триэтила-мина. Полученную смесь помещали в ледяную баню и при интенсивном перемешивании осторожно прикапывали 0,021 моль хлорангидрида R4COC1 и перемешивали еще 30 мин. Реакционную массу нагревали до 40-45 °С и выдерживали при перемешивании 1-1,5 ч, после чего выливали в 100 мл воды. Осадок продукта 4 отделяли, промывали на фильтре 50 мл воды и кристаллизовали.
ЛЦ-[(ЛР-фталимидометил)-]\Г"-(.и-толил)-ацетамид (4а) - выход 83%. ЯМР 1Н: 5 1.78 (s, ЗН), 2.29 (s, ЗН), 5.51 (s, 2Н), 6.94 (d, J=8 Hz, 1Н), 7.01 (s, 1H), 7.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H).
Выход ^-(-[(^-фталимидометил)-№'-(2-фенокси)-1\]ацетамид (4b) -выход 67 %. ЯМР :H; 5 4.30 (s, 2H), 5.55 (s, 2H), 6.70 (s, 2H), 6.88 (t, J=9,2 Hz, 1H), 7.19 (t, J=10,8 Hz, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.80 (s, 4H).
ЛИТЕРАТУРА
1. Prous J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1988. Vol. 13. N 7. P. 613.
2. Ishizumi K., Kojima A., Antoku F. // Chem Pharm Bull. 1991. Vol. 39. N 9. P. 2288.
3. Silvestre J., Graul J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1998. Vol. 23. N 2. P. 161.
4. Abou-Gharbia M., Moyer J.A., Haskins J.T. // Drugs of the Future. 1989. Vol. 14. N 5. P. 442.
5. Prous, J., Castacer J. // Drugs of the Future. 1991. Vol. 16. N. 2. P. 122.
6. Kalm M.J. // J. Org. Chem. 1960. Vol. 25. P. 1929.
7. Winstead M.B., Heine HW. // J. Am. Chem. Soc. 1955. Vol. 77. P. 1913-1914.
8. Winstead M.B., Heine H W. // J. Am. Chem. Soc. 1956. Vol. 78. P. 672-674.
