CC BY
42
ISSN 1998-4812
Вестник Башкирского университета. 2011. Т. 1б. №2
349
УДК 547.857.4
НОВЫЕ ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ СИНТЕЗА 1,2-ДИЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ 6,8-ДИМЕТИЛИМИДАЗО[2,1-/]КСАНТИНА
© В. М. Дианов*, М. Х. Зелеев
Башкирский государственный медицинский университет Россия, Республика Башкортостан, 450000 г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Тел.: +7 (347) 274 95 52.
E-mail: [email protected]
Синтезированы новые исходные для получения 1, 2-дизамещенных-6,8-диметилимидазо[2,1-f]-ксантина алкилированием 8-бром-1,3-диметилксантина и его калиевой соли галогенкетонами и эпоксипропаном.
Ключевые слова: 1,2-дизамещенные 6,8-диметилимидазо[2,1-Дксантина, 8-бром-1,3-диметил-ксантин, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 3-фенокси-1,2-эпоксипропан.
Введение
Методам синтеза конденсированных гетероциклических производных пурина, содержащих внешнее имидазольное кольцо по ребру f посвящено большое количество исследований отечественных и зарубежных авторов [1]. В качестве исходных соединений для синтеза 6,8-диметилимидазо[2,1-/]ксантина в одном из способов используются 7-ацилалкил-8-бром-1,3-диметилксантины, полученных алкилированием
8-бром-1,3-диметилксантина а-галогенкетонами [2]. Последующая циклизация 7-ацилалкил-8-бром-1,3-диметилксантинов первичными аминами приводит к
1.2-дизамещенным 6,8-диметилимидазо [2,1-/]ксантина.
В настоящей работе синтезированы новые исходные для получения 1,2-дизамещенных-6,8-диметилимидазо [2,1 -/]ксантина.
Результаты и их обсуждение В реакциях с аммиаком и первичными аминами
7-ацилалкил-8-галогенксантины служат исходными для получения 1,2-дизамещенных имидазо[2,1-/] ксантинов [2], которые проявляют анксиолитиче-ское/антидепрессантное действие [3]. Нами найдены пути синтеза новых 7-ацилалкил-8-галогенксантинов с целью их дальнейшего использования в синтезе
1.2-дизамещенных имидазо[2,1 -/]ксантина.
Для синтеза 7-ацилалкил-8-бромксантинов в качестве исходных соединений были использованы
8-бром-1,3-диметилксантин (1а) и его калиевая соль (1Ь). В качестве алкилирующих реагентов применяли 1,3-дихлорацетон, 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпропан-2-он, 3-фенокси-1,2-эпоксипропан.
При взаимодействии калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина (1Ь) с 1,3-дихлорацетоном в ацетоне в присутствии калия карбоната образуется 1-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлорпропан-2-он (2). Действием на него фталимида калия получен с выходом 55% 3-(8-бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-1-(фталимидо-2-ил)-пропан-2-она (4а). Альтернативный вариант синтеза соединения 4а реализуется из калиевой соли 8-бром-1,3-диметилксантина (1Ь) и 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпро-пан-2-она в водно-спиртовой (1:1) среде с выходом 93%.
3 -(8-Бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-1 -фено-ксипропан-2-он (4Ь) получен реакцией соединения 1а с 3-фенокси-1,2-эпоксипропан-2-оном в этиловом спирте в присутствии каталитических количеств пиридина с последующим окислением хромовой смесью промежуточного спирта 3 в кетон 4Ь. Идентичный продукт был получен реакцией замещения атома хлора в соединении 2 при действии фенолята калия с выходом 76%.
В ИК спектре соединения 2 в области 1702-1631 см-1 наблюдаются три максимума поглощения высокой интенсивности, характерные для валентных колебаний карбонильных групп. Отметим, что в ИК спектре соединения 4Ь отсутствует интенсивная полоса в области 3600-3200 см-1, характерная для валентных колебаний группы ОН исходного соединения 3. Вместо этого регистрируется еще одна полоса поглощения атомов связи С-0 в области 1703-1652 см-1.
* автор, ответственный за переписку
350
ХИМИЯ
Спектры ЯМР 7-ацилалкил-8-бром-1,3-диметилксантинов (2 и 4а,Ь) содержат общие сигналы протонов 6- и 8№метильных групп в области 3.15-3.45 м. д. В спектре 2 присутствуют два синг-лета метиленовых групп хлорацетонильного остатка при 4.77 и 5.48 м.д. В спектре соединения 4Ь, кроме синглетных сигналов №метильных групп ксантина и метиленовых групп алкильной цепи, присутствуют характерные резонансные линии ароматических протонов фенила в виде мультипле-та в области 6.95-7.35 м.д. Спектр соединения 4а также свидетельствует в пользу его строения, в котором зарегистрированы сигналы протонов фталимида.
Экспериментальная часть
Спектры 1Н ЯМР (300 МГ ц) записаны на спектрометре «Вгикег АМ-300». Химические сдвиги ядер 1Н измеряли относительно 2,2-диметил-2-силапентан-5-сульфоната натрия (ДСС). Протекание реакций и чистоту полученных соединений контролировали методом ТСХ на пластинах 8іШЬ1 ИУ-254 в системе «бутанол-уксусная кислота-вода» в соотношении
4 : 1 : 2 с проявлением пятен парами йода.
1-(8-Бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-3-хлор-пропан-2-он (2). Смесь 21.5 г (72.0 ммоль) калиевой соли 8-бром-3-метилксантина (1Ь), 1.0 г карбоната калия, 22.0 г (174.0 ммоль)
1,3-дихлорацетона в 300 мл ацетона кипятили 2 ч, не охлаждая, отфильтровывали образовавшийся осадок. Далее смесь охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали эфиром, очищали кристаллизацией из этанола. Выход 10.0 г (39%). Т. пл. 166-167 оС. С10Ы10ВгСМ4О3. ИК спектр (V, см-1): 1702, 1659, 1631 (С-О). Спектр 'Н ЯМР (ДМСОЧ, 5 м.д.): 3.38 и 3.15 с (6Н, 2 КСН3), 4,77 с (2Н, 7-ЫСН2), 5,48 с (2Н, СН2С1).
1-(8-Бром-1,3-диметилксантин-7 -ил)-3-фено-ксипропан-2-ол (3).
Смесь 16.0 г (54.0 ммоль) 8-бромтеофиллина (1а), 8.0 г (53.0 ммоль) 3-фенокси-1,2-
эпоксипропана и 0.9 мл пиридина в 60 мл бутанола кипятили 1 ч, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, осадок промывали эфиром. Очищали кристаллизацией из изопропанола. Выход
14.5 (61%). Т. пл. 150-152 оС. С16Ы17ВгК4О4. ИК спектр (V, см-1): 1024, 1240 (ОС6Н5), 1702, 1672 (С-О), 3600-3200 (ОЫ).
3-(8-Бром-1,3-диметилксантин-7-ил)-1-(фта-лимидо-2-ил)пропан-2-ол (4а).
а) К раствору 3.9 г (10.0 ммоль) хлоркетона 2 в 50 мл этанола прибавляли 1.85 (10.0 ммоль) фтали-мида калия. Смесь нагревали 30 мин, фильтровали, охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали. Очищали кристаллизацией из смеси этанол-ДМФА (1:1). Выход 2,7 г (55%).
б) К раствору 1.66 г (41.0 ммоль) натрия гидроксида в 50 мл 50 % этанола прибавляли 6,5 г (21,0 ммоль) 8-бромтеофиллина (1а) и нагревали на водяной бане в течение 30 мин. Затем прибавляли
7,5 г (35,0 ммоль) 1-(фталимидо-2-ил)-3-хлорпро-пан-2-она. Реакционную смесь кипятили 6 ч, охлаждали, далее поступали как в методе «а». Выход 2.4 г (93%). Т. пл. 310-312 оС. C18H14BrN5O5. Спектр ЯМР 'Н (ДМСО-dfo 5 м.д.): 3.40 и 3.20 с (6Н, 2 NCH3), 4.82 (2Н, с, 7-NCH2), 5.57 (2Н, с, NCH2), 7.90 (4Н, м, СН).
3-(8-Бром-1,3-диметилксантин-7 -ил)- 1-фено-ксипропан-2-он (4b).
а) К раствору 4.0 г (9.1 ммоль) соединения 3 при перемешивании и нагревании на водяной бане прибавляли смесь 15 мл воды, 15 мл уксусной кислоты и 1.3 г (14.4 ммоль) окиси хрома(У1). Реакционную смесь перемешивали 30 мин, охлаждали, переносили в 180 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали эфиром. Очищали кристаллизацией из смеси «изопропанол-ДМФА» (3:1). Выход 3.0 г (81%).
б) К раствору 0.68 г (12.2 ммоль) калия гидроксида в 40 мл абсолютного этанола прибавляют 1.15 г (12.2 ммоль) фенола до полного растворения. Затем к смеси прибавляют 4.0 г (11.1 ммоль) хлор-кетона 2, нагревают на водяной бане 20 мин. Выпавший осадок отфильтровывают, далее поступают как в методе «а». Выход 3.2 г (76%). Т. пл. 180-182 оС. C16H15BrN4O4. ИК спектр (v, см-1): 1240, 1027 (ОС6Н5), 1703, 1690, 1652 (С-О), 3600-3200 (OH). Спектр 1Н ЯМР (ДМСО^6, 5 м.д.): 3.45 и 3.20 с (6Н, 2 NOH3), 5.48 (2Н, с, OCH2), 5.15 (2Н, с, 7NOH2), 6.95-7.35 (5Н, м, СН).
ЛИТЕРАТУРА
1. Халиуллин Ф. А, Кочергин П. М., Строкин Ю. В., Катаев В. А // Химико-фармацевтический журнал. 1992. №»3. С. 75-84.
2. Кочергин П. М., Линенко В. И., Ткаченко А. А. // Химикофармацевтический журнал. 1971. №»2. С. 22-26.
3. Zagórskaa A., Jurczyka S., Pawlowskia M., Dybalab M., Nowakb G., Tatarczyúskac E., Nikiforukc A., Chojnacka-Wójcikc E. // European Journal of Medicinal Chemistry. 2009. V. 44. P. 4288-4296.
Поступила в редакцию 17.02.2011 г.
