Синтез 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил 3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.857.4.

Р. М. Шарафутдинов (асп.), Ю. В. Шабалина (ст. преп., к.фарм.н.), Ф. А. Халиуллин (зав. каф., проф., д.фарм.н.)

Синтез 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов,

содержащих тиетановый цикл

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2744256, e-mail: [email protected]

R. M. Sharafutdinov, Yu. V. Shabalina, F. A. Khaliullin

Synthesis of 8-hydrazino-substituted 1-w-butyl-3-methylxanthines containing thietane ring

Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia; ph. (347) 2744256, e-mail: [email protected]

Окислением 8-бром-1-и-бутил-3-метил-(7-тиета-нил-3)ксантина синтезированы 7-(1-оксотиета-нил-3)- и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бром-1-и-бутил-3-метилксантины. Реакцией нуклеофильного замещения 8-бром-1-и-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл, с гидразин-гидратом получены 8-гидразинозамещенные 7-(тие-танил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)- и 7-(1,1-диок-сотиетанил-3)-1-и-бутил-3-метилксантины с выходом 81—94 %. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК и ЯМР 1 Н-спектроскопии.

Ключевые слова: ксантины; нуклеофильное замещение; тиетаны.

8-Замещенные 7-(тиетанил-3)ксантины представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения. Описаны 8-аминозамещенные 7-(тиетанил-3)теофилли-ны, обладающие бронхолитическим, иммуно-тропным и спазмолитическим действием 1. Известны также 8-аминозамещенные 1-этил-, 1-пропил- и 1-гексил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл, проявляющие высо-

2 3

кую гемореологическую активность .

Нами предложен синтез новых 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов,

7-(1-Oxothietanyl-3)- and 7-(1,1-dioxothietanyl-3)-8-bromo-1-n-butyl-3-methylxanthines were synthesized by oxidation of 8-bromo-1-n-butyl-3-methyl-7-(thietanyl-3)xanthine. 8-Hydrazino-substituted 7-(thietanyl-3)-, 7-(1-oxothietanyl-3)- and 7-(1,1-dioxothietanyl-3)-1-n-butyl-3-methylxanthines were obtained with 81-94% yield by reaction of nucleopfilic replacements of 8-bromo-1-n-butyl-3-methylxanthines containing thietane ring with hydrasine hydrate. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, 'H NMR spectroscopy.

Key words: nucleopfilic replacement; thietanes, xanthines.

содержащих тиетановый цикл, взаимодействием 7-(тиетанил-3)-, 7-(1-оксотиетанил-3)-и 7-(1,1-диоксотиетанил-3)-8-бромксантинов с гидразин-гидратом. В качестве исходного соединения использовали 8-бром-1-н-бутил-3-ме-тил-7-(тиетанил-3)ксантин (1), синтезированный алкилированием 8-бром-3-метил-7-(тиета-нил-3)ксантина иодистым бутилом 4. Соединение 1 окисляли до образования 8-бром-1-н-бу-тил-3-метил-7-(1-оксотиетанил-3)ксантина (2а) 2-кратным избытком H2O2 или до образования 8-бром-1-н-бутил-3-метил-7-(1,1-диоксо-

O O

n = 0 (3а), 1 (2а, 3б), 2 (2б, 3в).

Дата поступления 25.01.11

тиетанил-3)-ксантина (2в) 10-кратным избытком Н202. Реакцию соединений 1, 2а,б с 3-кратным мольным избытком гидразин-гидрата проводили в среде этанола при кипячении в течение 3 ч. 8-Гидразинозамещенные 1-н-бутил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл (3а-в), образуются с выходом 81—94 %.

Окисление атома серы тиетанового цикла до тиетаноксидного доказывается ЯМР 1Н-спектром соединения 2а, где наблюдаются характерные для тиетанового цикла сигналы. По сравнению со спектром исходного тиетанилк-сантина 1 происходит смещение сигналов Б(СН)2 группы, расположенной в сильнополь-ной области, на 0.15 м.д., сигналов ЫСН протонов на 0.5 м.д. в сторону слабых полей, что объясняется электроноакцепторным влиянием сульфоксидной группы. Спектр содержит также сигналы протонов 1-н-бутильного заместителя и синглет метильной группы ксантина.

Нуклеофильное замещение атома брома исходных соединений на остаток гидразина доказывается наличием в ИК спектрах полос поглощения валентных колебаний Ы-Н связей в интервале 3100—3540 см-1.

Присутствие в спектрах соединений 2а, 3б полос валентных колебаний Б=О связи при 1067 и 1022 см-1 соответственно свидетельствует о наличии тиетаноксидного цикла. Сохранение тиетандиоксидного цикла в соединении 3в подтверждается наличием полос поглощения симметричных и асимметричных валентных колебаний связей БО2 группы при 1119 и 1302 см-1.

Экспериментальная часть

ИК спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02». Спектр ЯМР снят на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц, в качестве растворителя использован дейтери-рованный хлороформ, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителя. Данные элементного анализа синтезированных веществ соответствуют вычисленным значениям. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом ТСХ на пластинках «811и£о1» в системе хлороформ—этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бута-нол-уксусная кислота-вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами йода во влажной камере. Синтез соединения 2б описан в работе 4.

8-Бром-1-н-бутил-3-метил-7-(1-оксотие-танил-3)ксантин (2а). В 30 мл уксусной кислоты при нагревании растворяли 1.87 г (5 ммоль)

соединения 1, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1.13 г (10 ммоль) 30%-го раствора Н202, выдерживали при комнатной температуре в течение 1.5 ч, затем нейтрализовали концентрированным раствором аммиака при температуре не выше 15 оС до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 1.62 г (83%) соединения 2а. Т.пл .=205—206 оС (этанол). с13н17вгм4038. ИК спектр, vmax, см-1: 1067 (Б=О), 1608, 1658, 1695 (С=С, С=Ы, С=О). Спектр ЯМР (СDC13), 5, м.д.: 0.93 (3Н, т, ] 7.14 Гц, СН3), 1.29-1.43 (2Н, м, СН2), 1.53-1.66 (2Н, м, СН2), 3.38-3.49 (2Н, м, Б(СН)2), 3.53 (3Н, с, 3-СН3), 3.93-4.02 (2Н, м, 1-СН2), 4.26-4.37 (2Н, м, Б(СН)2), 6.416.55 (1Н, м, ЫСН).

1-н-Бутил-8-гидразино-3-метил-7-(тиета-нил-3)ксантин (3а). Раствор 1.12 г (3 ммоль) соединения 1 и 0.76 г (9 ммоль) 59%-го раствора гидразин-гидрата в 30 мл этанола кипятили 3 ч. Охлаждали, упаривали в вакууме, к остатку прибавляли воду, осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получали 0.91 г (94%) соединения 3а. Т.пл.=114-116 оС (этанол-вода, 1:2). С13Н20М6028. ИК спектр, vmax, см-1: 1608, 1652, 1693 (С=С, С=Ы, С=О), 3100-3540 (Ы-Н).

1-н-Бутил-8-гидразино-3-метил-7-(1-ок-сотиетанил-3)ксантин (3б). Получали аналогично соединению 3а. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 81%. Т.пл.= =243-245 оС (этанол). С13Н20Ы6038. ИК спектр, vmax, см-1: 1022 (Б=О), 1607, 1648, 1702 (С=С, С=Ы, С=О), 3180-3360 (Ы-Н).

1-н-Бутил-8-гидразино-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин (3в). Получали аналогично соединению 3а. Реакционную смесь охлаждали, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Выход 83%. Т.пл.=249-251 оС (н-бутанол). С13Н20Ы6048.

ИК спектр, vmax, см-1: 1119, 1302 (БО2), 1611, 1652, 1701 (С=С, С=Ы, С=О), 3280-3380 (Ы-Н).

Литература

1. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Алехин Е. К., Волкова С.С., Насыров Х. М., Строкин Ю. В. // Баш. хим. ж.- 1997.- Т. 4, №4.- С. 59.

2. Пат. 2316551 (2006), Россия. / Халиуллин Ф. А., Филипенко Ю. В., Саитгалина А. З., Спасов А. А., Науменко Л. В. // Б.И.- 2008.- №4.

3. Шабалина Ю. В., Халиуллин Ф. А., Спасов А. А., Науменко Л. В., Сысоева В. А. // Хим.-фарм. журн.- 2009.- Т. 43, №12.- С. 7.

4. Халиуллин Ф. А., Шабалина Ю. В., Шарафут-динов Р. М. // ЖОрХ.- 2010.- Т. 46, №5.-С. 698.