CC BY
30
УДК 547.857.4
Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., заф. каф.), Р. А. Губаева (асс.), Ю. В. Шабалина (стар. преп., д. фарм. н.)
Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот
Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com
F. А. Khaliullin, R. А. Gubaeva, Yu. V. Shabalina
Synthesis of (3-methyl-1-w-propylxanthinyl-8-thio) acetic acids containing thietane ring
Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia, ph. (347) 2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com
Исходя из 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиета-нил-3)ксантина синтезированы (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусные кислоты, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тие-тандиоксидный циклы.
Ключевые слова: ксантины; тиетаны; тиогли-колевая кислота.
(3-Methyl-1-«-propylxanthinyl-8-thio)acetic acids containing thietane ring were synthesized from 8-bromo-3-methyl-1-«-propyl-7-(thietanyl-3)xanthine.
Key words: thietanes; thioglycolic acid; xan-thines.
Производные тиетансодержащих (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения. Известны незамещенные по N—1 положению ксантина гидразиды и соли тиетансодержащих (3-метилксантинил-8-тио)ук-сусных кислот, проявляющие высокую геморе-ологическую активность 1,2. Введение заместителя в N-1 положение ксантина часто приводит к усилению биологической активности 3.
Целью данной работы является синтез нового ряда тиетансодержащих (3-метилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, имеющих в N-1 положении ксантина н-пропильный заместитель.
О
Исходный 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантин (1) получали алкилирова-нием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина иодистым или бромистым н-пропилом 4. Окислением соединения 1 пероксидом водорода в различных условиях синтезировали 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксан-тин (2а) 2 и 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин(2б) 4. Реакцией соединения 1, сульфоксида 2а и сульфона 2б с тиогликолевой кислотой в присутствии гидро-ксида калия с последующим подкислением получали тиетансодержащие (3-метил-1-н-про-пилксантинил-8-тио)уксусные кислоты (3а-в).
O
"N С S
O N N Br
CH3 0
O N N Br I
CH3
h7c3-n
-А
O
icx«S
1
O
HSCH2COOH
S=(O)n H7C3-N' —N—^ ;s=(O)n
OT ^N' ^N Br HSCH2COOH O^N^N^NCH2COOH
2
CH3 CH3
2а, б
3
3а-в
n = 0 (3а), 1 (2а, 3б), 2 (2б, 3в)
Дата поступления 11.11.09
Кислоты 3а-в являются исходными соединениями в синтезе ряда водорастворимых солей для проведения фармакологических исследований. ИК спектры кислот 3а-в содержат широкую полосу поглощения колебаний ассоциированных О-Н связей в интервале 3060— 3350 см -1.Кроме того, в ИК спектре кислоты 3б наблюдается полоса поглощения Б=0 группы при 1015 см -1, в спектре кислоты 3в — полосы поглощения БО2 группы при 1125 и 1309 см-1.
В ЯМР !Н-спектрах кислот 3а-в наблюдаются сигналы протонов тиетанового, тиетанок-сидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях 5, а также синглет 3-СН3 группы. Сигналы протонов 1-н-пропильного фрагмента регистрируются около 0.9 м.д. (т, СН3) и в интервалах 1.5—1.7 м.д. (м, СН2) и 3.8—4.0 м.д. (м, 1-СН2). Синглеты около 4.1 м.д. подтверждают наличие фрагмента ти-огликолевой кислоты.
Экспериментальная часть
ИК спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02». Спектры ЯМР сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц. В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ, ДМСО, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «8Ии£о1» в системе хлороформ — этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бутанол — уксусная кислота — вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами иода во влажной камере. Данные элементного анализа синтезированных веществ сответствуют вычисленным значениям.
2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3) ксантинил-8-тио]уксусная кислота (3а). К раствору 1.68 г (30 ммоль) КОН в 5 мл воды добавляли 1.84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты и 3.6 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина. Смесь кипятили 1 ч. Этанол отгоняли, осадок растворяли в воде, фильтровали, фильтрат подкисляли разбавленной хлороводородной кислотой до рН=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 1.84 г (50%) соединения 3а, которое очищали кристаллизацией из этилацетата. Т.пл. = 181—183 оС. С14Н18М40482. ИК спектр, vmax, см -1: 1654, 1701, 1744 (С=О, С=Ю, 3020-3160 (О-Н). Спектр ЯМР *Н (СОС13), д, м.д.: 0.96 (3Н, т, J 7.31 Гц, СН3), 1.62-1.75 (2Н, м, СН2), 3.24-3.37 (2Н, м, Б(СН)2), 3.51 (3Н, с,
3-СН3), 3.95-4.03 (2Н, м, 1-СН2), 4.06 (2Н, с, SCH2), 4.29-4.38 (2Н, м, S(CH)2), 5.84-5.96 (1Н, м, NCH).
2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота
(зб). К раствору 0.55 г (6 ммоль) тиогликоле-вой кислоты в 20 мл этанола добавляли 0.5 г (9 ммоль) КОН в 3 мл воды и 1.13 г (3 ммоль) 3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксанти-на. Смесь кипятили в течение 0.5 ч. Этанол отгоняли, осадок растворяли в воде, добавляют разбавленную HCl до pH=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 0.85 г (73%) соединения 3б, которые очищали кристаллизацией из ацетона. Т.пл. = 197-199 оС. C14H18N4O5S2. ИК спектр, vmax, см -1: 1015 (S=O),1653, 1697, (С=О, C=N). Спектр ЯМР (ДМСО-а6), д, м.д.: 0.86 (3Н, т, J 7.34 Гц, СН3), 1.50-1.63 (2Н, м, СН2), 3.39 (3Н, с, 3-СН3), 3.42-3.50(2Н, м, S(CH)2), 3.79-3.84 (2Н, м, 1-СН2), 4.07 (2Н, с, SCH2), 4.09-4.17 (2Н, м, S(CH)2), 6.25-6.36 (1Н, м, NCH).
2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксоти-етанил -3) ксантинил-8-тио]уксусная кислота
(зв). Раствор 0.84 г (15 ммоль) гидроксида калия в 5 мл воды и 0.92 г (10 ммоль) тиогли-колевой кислоты добавляли к взвеси 1.96 г (5 ммоль) 3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотие-танил-3)ксантина в 50 мл воды. Смесь кипятили 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную HCl до pH=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 1.63 г (81%) соединения 3в, которое очищали кристаллизацией из воды. Т.пл. = 239-241 оС. Ci4H18N4O6S2. ИК спектр, vmax, см -1: 1125, 1309 (SO2), 1655, 1702, 1746 (С=О, C=N), 3060-3350 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.88 (3Н, т, J 7.32 Гц, СН3), 1.501.63 (2Н, м, СН2), 3.40 (3Н, с, 3-СН3), 3.813.89 (2Н, м, 1-СН2), 4.09 (2Н, с, SCH2), 4.504.58 (2Н, м, S(CH)2), 4.99-5.07 (2Н, м, S(CH)2), 5.42-5.52 (1Н, м, NCH).
Литература
1. Саитгалина А. З., Тимирханова Г. А., Самородов А. В., Камилов Ф. Х., Халиуллин Ф. А. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, № 3.- С. 63.
2. Пат. 2316551 РФ / Халиуллин Ф. А., Филипенко Ю. В., Саитгалина А. З., Спасов А. А., Науменко Л. В. // Б. И.- 2008.- № 4.
3. Сергеева Н. В., Евстигнеева Р. П., Шорш-нев С. В. // Хим.-фарм. журн.- 1990.- Т. 24, № 8.- С. 27.
4. Халиуллин Ф. А., Клен Е. Э. // ЖОрХ.-2009.- Т. 45, вып. 1.- С. 138.
5. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Строкин Ю. В. // ХГС.- 1991.- № 4.- С. 516.
