Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

УДК 547.857.4

Ф. А. Халиуллин (д. фарм. н., проф., заф. каф.), Р. А. Губаева (асс.), Ю. В. Шабалина (стар. преп., д. фарм. н.)

Синтез тиетансодержащих (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусных кислот

Башкирский государственный медицинский университет, кафедра фармацевтической химии с курсами аналитической и токсикологической химии 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3; тел. (347) 2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com

F. А. Khaliullin, R. А. Gubaeva, Yu. V. Shabalina

Synthesis of (3-methyl-1-w-propylxanthinyl-8-thio) acetic acids containing thietane ring

Bashkir State Medical University 3, Lenina Str, 450000, Ufa, Russia, ph. (347) 2749552, e-mail: khaliullin_ufa@yahoo.com

Исходя из 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиета-нил-3)ксантина синтезированы (3-метил-1-н-пропилксантинил-8-тио)уксусные кислоты, содержащие тиетановый, тиетаноксидный и тие-тандиоксидный циклы.

Ключевые слова: ксантины; тиетаны; тиогли-колевая кислота.

(3-Methyl-1-«-propylxanthinyl-8-thio)acetic acids containing thietane ring were synthesized from 8-bromo-3-methyl-1-«-propyl-7-(thietanyl-3)xanthine.

Key words: thietanes; thioglycolic acid; xan-thines.

Производные тиетансодержащих (ксанти-нил-8-тио)уксусных кислот представляют интерес как потенциальные биологически активные соединения. Известны незамещенные по N—1 положению ксантина гидразиды и соли тиетансодержащих (3-метилксантинил-8-тио)ук-сусных кислот, проявляющие высокую геморе-ологическую активность 1,2. Введение заместителя в N-1 положение ксантина часто приводит к усилению биологической активности 3.

Целью данной работы является синтез нового ряда тиетансодержащих (3-метилксанти-нил-8-тио)уксусных кислот, имеющих в N-1 положении ксантина н-пропильный заместитель.

О

Исходный 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантин (1) получали алкилирова-нием 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина иодистым или бромистым н-пропилом 4. Окислением соединения 1 пероксидом водорода в различных условиях синтезировали 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксан-тин (2а) 2 и 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин(2б) 4. Реакцией соединения 1, сульфоксида 2а и сульфона 2б с тиогликолевой кислотой в присутствии гидро-ксида калия с последующим подкислением получали тиетансодержащие (3-метил-1-н-про-пилксантинил-8-тио)уксусные кислоты (3а-в).

O

"N С S

O N N Br

CH3 0

O N N Br I

CH3

h7c3-n

-А

O

icx«S

1

O

HSCH2COOH

S=(O)n H7C3-N' —N—^ ;s=(O)n

OT ^N' ^N Br HSCH2COOH O^N^N^NCH2COOH

2

CH3 CH3

2а, б

3

3а-в

n = 0 (3а), 1 (2а, 3б), 2 (2б, 3в)

Дата поступления 11.11.09

Кислоты 3а-в являются исходными соединениями в синтезе ряда водорастворимых солей для проведения фармакологических исследований. ИК спектры кислот 3а-в содержат широкую полосу поглощения колебаний ассоциированных О-Н связей в интервале 3060— 3350 см -1.Кроме того, в ИК спектре кислоты 3б наблюдается полоса поглощения Б=0 группы при 1015 см -1, в спектре кислоты 3в — полосы поглощения БО2 группы при 1125 и 1309 см-1.

В ЯМР !Н-спектрах кислот 3а-в наблюдаются сигналы протонов тиетанового, тиетанок-сидного и тиетандиоксидного циклов в характерных областях 5, а также синглет 3-СН3 группы. Сигналы протонов 1-н-пропильного фрагмента регистрируются около 0.9 м.д. (т, СН3) и в интервалах 1.5—1.7 м.д. (м, СН2) и 3.8—4.0 м.д. (м, 1-СН2). Синглеты около 4.1 м.д. подтверждают наличие фрагмента ти-огликолевой кислоты.

Экспериментальная часть

ИК спектры соединений в таблетках с бромидом калия сняты на приборе «Инфра-люм ФТ-02». Спектры ЯМР сняты на приборе «Вгикег АМ-300» с рабочей частотой 300 МГц. В качестве растворителей использованы дейтерированные хлороформ, ДМСО, в качестве внутренних стандартов — сигналы растворителей. Индивидуальность синтезированных соединений определяли методом тонкослойной хроматографии на пластинках «8Ии£о1» в системе хлороформ — этанол (объемное соотношение 1:3) или в системе н-бутанол — уксусная кислота — вода (объемное соотношение 4:1:2). Пятна проявляли парами иода во влажной камере. Данные элементного анализа синтезированных веществ сответствуют вычисленным значениям.

2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3) ксантинил-8-тио]уксусная кислота (3а). К раствору 1.68 г (30 ммоль) КОН в 5 мл воды добавляли 1.84 г (20 ммоль) тиогликолевой кислоты и 3.6 г (10 ммоль) 8-бром-3-метил-1-н-пропил-7-(тиетанил-3)ксантина. Смесь кипятили 1 ч. Этанол отгоняли, осадок растворяли в воде, фильтровали, фильтрат подкисляли разбавленной хлороводородной кислотой до рН=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 1.84 г (50%) соединения 3а, которое очищали кристаллизацией из этилацетата. Т.пл. = 181—183 оС. С14Н18М40482. ИК спектр, vmax, см -1: 1654, 1701, 1744 (С=О, С=Ю, 3020-3160 (О-Н). Спектр ЯМР *Н (СОС13), д, м.д.: 0.96 (3Н, т, J 7.31 Гц, СН3), 1.62-1.75 (2Н, м, СН2), 3.24-3.37 (2Н, м, Б(СН)2), 3.51 (3Н, с,

3-СН3), 3.95-4.03 (2Н, м, 1-СН2), 4.06 (2Н, с, SCH2), 4.29-4.38 (2Н, м, S(CH)2), 5.84-5.96 (1Н, м, NCH).

2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиета-нил-3)ксантинил-8-тио]уксусная кислота

(зб). К раствору 0.55 г (6 ммоль) тиогликоле-вой кислоты в 20 мл этанола добавляли 0.5 г (9 ммоль) КОН в 3 мл воды и 1.13 г (3 ммоль) 3-метил-1-н-пропил-7-(1-оксотиетанил-3)ксанти-на. Смесь кипятили в течение 0.5 ч. Этанол отгоняли, осадок растворяли в воде, добавляют разбавленную HCl до pH=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 0.85 г (73%) соединения 3б, которые очищали кристаллизацией из ацетона. Т.пл. = 197-199 оС. C14H18N4O5S2. ИК спектр, vmax, см -1: 1015 (S=O),1653, 1697, (С=О, C=N). Спектр ЯМР (ДМСО-а6), д, м.д.: 0.86 (3Н, т, J 7.34 Гц, СН3), 1.50-1.63 (2Н, м, СН2), 3.39 (3Н, с, 3-СН3), 3.42-3.50(2Н, м, S(CH)2), 3.79-3.84 (2Н, м, 1-СН2), 4.07 (2Н, с, SCH2), 4.09-4.17 (2Н, м, S(CH)2), 6.25-6.36 (1Н, м, NCH).

2-[3-Метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксоти-етанил -3) ксантинил-8-тио]уксусная кислота

(зв). Раствор 0.84 г (15 ммоль) гидроксида калия в 5 мл воды и 0.92 г (10 ммоль) тиогли-колевой кислоты добавляли к взвеси 1.96 г (5 ммоль) 3-метил-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотие-танил-3)ксантина в 50 мл воды. Смесь кипятили 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и добавляли концентрированную HCl до pH=2. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой, сушили. Получили 1.63 г (81%) соединения 3в, которое очищали кристаллизацией из воды. Т.пл. = 239-241 оС. Ci4H18N4O6S2. ИК спектр, vmax, см -1: 1125, 1309 (SO2), 1655, 1702, 1746 (С=О, C=N), 3060-3350 (О-Н). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.88 (3Н, т, J 7.32 Гц, СН3), 1.501.63 (2Н, м, СН2), 3.40 (3Н, с, 3-СН3), 3.813.89 (2Н, м, 1-СН2), 4.09 (2Н, с, SCH2), 4.504.58 (2Н, м, S(CH)2), 4.99-5.07 (2Н, м, S(CH)2), 5.42-5.52 (1Н, м, NCH).

Литература

1. Саитгалина А. З., Тимирханова Г. А., Самородов А. В., Камилов Ф. Х., Халиуллин Ф. А. // Баш. хим. ж.- 2008.- Т. 15, № 3.- С. 63.

2. Пат. 2316551 РФ / Халиуллин Ф. А., Филипенко Ю. В., Саитгалина А. З., Спасов А. А., Науменко Л. В. // Б. И.- 2008.- № 4.

3. Сергеева Н. В., Евстигнеева Р. П., Шорш-нев С. В. // Хим.-фарм. журн.- 1990.- Т. 24, № 8.- С. 27.

4. Халиуллин Ф. А., Клен Е. Э. // ЖОрХ.-2009.- Т. 45, вып. 1.- С. 138.

5. Халиуллин Ф. А., Катаев В. А., Строкин Ю. В. // ХГС.- 1991.- № 4.- С. 516.