CC BY
34
С ît & I V в химии и химической технологии. Том XXV. 2011. № 4 (120)
УДК 547.857.4.
Ю.В. Шабалина, Р.М. Шарафутдинов, Р.А. Губаева, Д.З. Муратаев, Ф.А. Халиуллин
Башкирский государственный медицинский университет, Уфа, Россия
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ 1-АЛКИЛ-8-БРОМ-3-МЕТИЛ-7-(1,1-
ДИОКСОТИЕТАНИЛ-3)КСАНТИНОВ С НУКЛЕОФИЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ
8-Substituted l-alkyl-8-bromo-3-methyl-7-(l,l-dioxothietanyl-3)xantliines were obtained by reactions of nucleophilic replacements of l-alkyl-8-bromo-3-methyl-7-(l,l-dioxothietanyl-3)xanthines with aminés, hydrazine hydrate, thioglycolic acid. The structure of the synthesized compounds was confirmed by IR, 1H NMR spectroscopy. The synthesized compounds are potentially biologically active substances.
Реакциями нуклеофильного замещения 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3 )ксантинов с аминами, гидразингидратом, тиогликолевой кислотой получены 8-замещенные 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантины. Структура синтезированных соединений подтверждена данными ИК и ЯМР спектроскопии. Синтезированные соединения представляют интерес в качестве биологически активных веществ.
8-Бромзамещенные 1 -алкил-3 -метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3 )ксанти-ны являются удобным синтонами для синтеза новых потенциально биологически активных 8-замещенных 1-алкил-3-метил-7-( 1,1-диоксотиетанил-3)-ксантинов, поскольку при взаимодействии с различными нуклеофильными реагентами атом брома способен легко замещаться на остаток нуклеофила.
Нами изучены реакции 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)ксантинов с аминами, алкоголятами натрия, гидразингидратом, тиогликолевой кислотой. В качестве исходных соединений использовали 8-бромзамещенные l-этил-, 1-н-пропил-, l-н-бутил-, 1-н-пентил- и 1-н-гексил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантины (1), синтезированные по методикам, описанным в работе [1].
При исследовании 1 -алкил-8-бром-З -метил-7-( 1,1 - диоксотиетанил-3 )-ксантинов в реакциях нуклеофильного замещения использовали циклические амины - пиперидин, гексаметиленимин, морфолин, из ациклических -моноэтаноламин, бензиламин, циклогексиламин, трисамин.
Выбор растворителя для проведения реакций осуществляли на основании реакционной способности амина и растворимости исходного соединения 1. Ход реакций контролировали методом тонкослойной хроматографии (ТСХ). Исследования показали, что реакции соединений 1 с 3-5-кратным мольным избытком амина проходят при кипячении в среде этанола, изо-бутанола в течение 5 часов, в среде диметилформамида в течение 1 часа.
Использование большого избытка аминов и проведение реакций в вы-сококипящем растворителе диметилформамиде не приводят к раскрытию тиетдиоксидного цикла, что подтверждает его высокую устойчивость к действию аминов.
8-Аминозамещенные 1 -алкил-3 -метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3 )ксанти-ны (2) образуются с выходом 14-91%.
X VI в химии и химической технологии. Том XXV. 2011. N0 4 (120)
В ИК спектре 3-метил-8-пиперазино-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этилксантина наблюдается полоса валентных колебаний N-11 связи с максимумом при 3358 см"1, подтверждающая наличие остатка пиперазина. Наличие в спектре 8-(2-гидроксиэтил)-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)-1-этил-ксантина интенсивных полос поглощения валентных колебаний О-Н и N-11 связей при 3214 и 3322 см"1 подтверждает присутствие остатка моноэтано-ламина. Наличие в ИК спектрах соединений 2 полос поглощения валентных симметричных и асимметричных колебаний БСЬ группы в областях 11301140 и 1310-1320 см"1 свидетельствуют о сохранении тиетандиоксидного цикла.
Спектры ЯМР 'Н 8-аминозамещенных 1-алкил-3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3 )ксантинов содержат характерные сигналы протонов 1-алкильных заместителей, метальной группы ксантина, тиетандиоксидного цикла и сигналы протонов остатков аминов, что подтверждает нуклеофильное замещение, а также сохранение тиетандиоксидного цикла. Например, в спектре 1 -н-бутил-3-метил-8-морфолино-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)ксантина наблюдаются сигналы 1М(СН2)2 и 0(СНг)2 протонов в виде мультиплетов с интенсивностью по 4Н при 3,15-3,24 и 3,83-3,91 м.д. соответственно.
О
,0
А1к -Ы "^п-Ы—Н Ыи
л л Л. ^ ю — л л А
О М N Вг О N N №
СН3 СН3
О **
х
А1к -Ы -ИН /ч „О
О N N Вг^МГ) СН3 3,4
При взаимодействии 8-бром-7-(1,1-диоксотиетанил-3)теофиллина с ал-коголятами натрия установлено, что атом брома не замещается, происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием 8-бромтеофил-лина [2]. Реакции 1-алкил-8-бром-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксанти-нов с этилатом, г/зо-пропилатом натрия проводятся при нагревании эквимо-лярных количеств реагентов в среде соответствующего спирта в течение 0,5 часа. В результате элиминирования тиетандиоксидного цикла образуются 8-бромзамещенные 1-алкил-З-метилксантины (3) с выходом 80-87%. Взаимодействие 8-аминозамещенных диоксотиетанилксантинов 2 с алкоголятами натрия протекает в аналогичных условиях и приводит к образованию 8-аминозамещенных 1-алкил-З-метилксантинов (4) с выходом 56-98%. Наряду с 8-замещенными 1-алкил-З-метилксантинами образуются 1,1-диоксо-З-алкокситиетаны (5) с выходом 84-94%, их константы и спектральные характеристики соответствуют литературным данным [2].
0 it & I U в химии и химической технологии. Том XXV. 2011. № 4 (120)
В ИК спектрах 8-замещенных 1-алкил-З-метилксантинов характерные полосы поглощения симметричных и асимметричных валентных колебаний связей SO2 группы отсутствуют, в области около 3000 см"1 имеются широкие полосы валентных колебаний N-H связи, что подтверждает предполагаемые структуры 7-NH производных.
Элиминирование тиетандиоксидного цикла подтверждается ЯМР хн-спектрами, где отсутствуют характерные сигналы протонов 7-СН и двух S(CH)2 групп, наблюдаются сигналы протонов 1-алкильных заместителей, метильной группы ксантина. В спектрах соединений 4 имеется слабополь-ный синглет 7-NH группы ксантина около 11,39-11,70 м.д. и характерные сигналы протонов остатков аминов.
При исследовании реакции 8-бром-1-н-бутил-3-метил-7-(1,1-диоксо-тиетанил-3)ксантина с гидразингидратом установлено, что реакции проходят с 3-кратным мольным избытком реагента при кипячении в среде этанола в течение 3 часов. 8-Гидразинозамещенный 1-н-бутил-3-метил-7-(1,1-ди-оксотиетанил-3)ксантин (6) образуется с выходом 84%.
Нуклеофильное замещение атома брома на остаток гидразина подтверждается наличием в ИК спектре полос валентных колебаний N-H связей в интервале 3100-3540 см"1. Сохранение тиетандиоксидного цикла подтверждается наличием в спектре полос поглощения симметричных и асимметричных валентных колебаний связей SO2 группы при 1119 и 1302 см"1.
Взаимодействие 1 -алкил-8-бром-З -метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3 )-ксантинов с тиогликолевой кислотой происходит в присутствии гидроксида калия при кипячении в водной среде в течение 1 часа. 2-[1-Алкил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусные кислоты (7) выделяются с выходом 81-85%.
В ИК спектрах наличие остатка тиогликолевой кислоты в структуре 2-[ 1 -алкил-3 -метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот подтверждается полосами поглощения валентных колебаний ассоциированных и свободных О-Н связей в области 3050-3650 см"1. Наличие в спектрах полос валентных симметричных и асимметричных колебаний SO2 группы в интервалах 1120-1140 и 1290-1310 см"1 свидетельствует о сохранении тиетандиоксидного цикла.
Образование 2-[ 1 -алкил-3-метил-7-( 1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио]уксусных кислот подтверждается ЯМР ^-спектрами, где наблюдаются сигналы протонов тиетанового цикла в характерных областях, 1-алкильных заместителей, метильной группы ксантина, а также синглет SCH2 группы остатка тиогликолевой кислоты при 4,06 м.д.
Библиографические ссылки
1. Халиуллин Ф.А., Шабалина Ю.В., Шарафутдинов P.M. Тиетанильная защита в синтезе 1-алкил-8-бром-3-метил-3,7-дигидро-1Н-пурин-2,6-дионов //ЖОрХ. 2010. Т. 46. Вып. 5. С. 698-701.
2. Халиуллин Ф.А., Клен Е.Э. Тиетановый цикл - новая защитная группа // ЖОрХ. 2009. Т. 45. Вып. 1. С. 138-141.
